免疫学抗体应用于免疫治疗中之进展分析.docx

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南开大学现代远程教育学院考试卷

《医学免疫学》主讲教师：

王悦

—、请同学们在下列（10）题目中任选一题，写成期末论文。

1、免疫系统的防御、致病双重功能及临床意义分析

2、HLA与临床医学之关系回顾

3、B细胞表面的重要分子及其作用

4、T细胞、B细胞和NK细胞在免疫耐受中的角色分析

5、巨噬细胞在免疫应答阶段的生物学作用

6、树突状细胞在肿瘤治疗上的应用进展

7、抑制性T细胞的类型、功能及临床意义分析

8、免疫耐受在临床医学中的应用前景

9、抗体应用于免疫治疗中之进展分析

10、对Th1、Th2、Th17细胞的效应及功能分工的认识进展

抗体应用于免疫治疗中之进展分析

随着人们对抗体的结构与功能的了解不断深入,抗体不仅在抵抗外来生物物质方面有着重要作用,而且利用它本身的特点来防治疾病更是人们的研究热点。

一、抗体概述

抗体是机体受抗原刺激后产生的，并且能与该抗原发生特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。

抗体主要分布于血清中，也分布于组织液及外分泌液（如乳汁）中。

抗体与抗原结合时，如果抗原分子是可溶性蛋白质，这种结合就会使抗原分子失去溶解性而沉淀:

如果抗原分子是位于细胞上的，这种结合就会使这些细胞凝集成团而失去活动能力，接着吞噬细胞就会将抗原抗体反应形成的沉淀或细胞

集团吞噬消化。

抗体是免疫球蛋白，但不一定所有免疫球蛋白都是抗体。

只要具有抗体结构的糖蛋白便为免疫球蛋白。

免疫球蛋白以Ig表示，现已发现人类具有五类免疫球蛋白，分别叫做IgG、IgM、IgA、IgD及IgE。

与血型有关的免疫球蛋白只有三类，即IgG、IgM及IgA三类。

二、免疫治疗概述

免疫治疗包括激活免疫疗法和抑制免疫疗法，分别通过诱导、增强或抑制免疫应答来治疗疾病。

广义来说，基于人体免疫系统，例如通过免疫分子，如抗体、细胞因子治疗等；免疫细胞，如体外提取和/或扩增的淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、天然杀伤细胞、血小板等；而开发的治疗方案都属于免疫治疗的范畴。

三、抗体在免疫治疗中的进展

（一）单克隆抗体

自然界中有机体通过多克隆免疫应答对抗抗原。

抗原由多个抗原决定簇组成，这些抗原决定簇刺激机体产生多样混合的单克隆抗体即为多克隆抗体。

此外，同一种抗原决定簇也可刺激机体产生IgG、IgM、IgA、IgE和IgD等5类抗体。

1975年，Kohler和Milstein首先建立了杂交瘤技术。

这种技术通过体外持续培养骨髓瘤细胞，融合可分泌抗体的B淋巴细胞，再经次黄嘌呤氨基蝶呤胸苷筛选及克隆化得到大量单克隆细胞株。

这一技术为治疗性单克隆抗体的发展奠定基础。

根据单克隆抗体来源可分为鼠源化单克隆抗体、人鼠嵌合体单克隆抗体、人源化单克隆抗体）和全人源化单克隆抗体。

80年代末期，鼠源单克隆抗体开始进入临床。

然而，在应用的过程中发现鼠源抗体存在明显不足，包括过敏反应、诱导形成抗抗体、半衰期短及与人Fc受体弱结合。

更为重要的是，鼠源抗体的

直接作用、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）相对较弱，限制临床尤其是肿瘤治疗的应用[7]。

为克服固有的免疫原性，同时增强单克隆抗体效用，基因工程技术发展出新的嵌合鼠-人单克隆抗体。

通过基因工程手段可将鼠单克隆抗体的抗原特异性可变区移植到人单克隆抗体的恒定区，此手段可使鼠单克隆抗体分子达到约65%的人源化。

嵌合单克隆抗体不仅免疫原性较低，同时在人体内具有更长的半衰期。

为了更大限度地提高单克隆抗体效用，通过移植鼠源抗体的高变区到人源抗体框架构建的人源化单克隆抗体同源性可达95%，可以克服鼠源抗体和嵌合抗体的免疫原性。

人源化单克隆抗体主要局限是其改造过程复杂耗时。

体外噬菌体展示技术和携带人可变区的转基因动物出现使得全人源单克隆抗体成为可能。

人源化抗体和全人源抗体不仅免疫原性明显降低，同时表现出与人源IgGs类似性质。

噬菌体展示技术在先导化合物优化过程中能够分离控制单克隆抗体的特异性和亲和力，结合计算模拟等抗体亲和力成熟技术，噬菌体展示技术在单克隆抗体的研发过程中发挥越来越重要的作用。

（二）多克隆抗体

多克隆抗体的概念：

由多个B淋巴细胞克隆所产生的，受到多种抗原决定簇刺激并可与多种抗原表位结合的抗体。

多克隆抗体与单克隆抗体的区别：

单抗制备的区别经过特定抗原处理过的B淋巴细胞与骨髓瘤细胞通过细胞融合的方法得到杂交瘤细胞，经HAT培养基筛选、ELISA检测效价后就得到阳性克隆株，最后进行细胞培养或将细胞注入到动物（一般为balb/c小鼠）腹腔中用腹水培养，收集上清/腹水纯化后就能得到单克隆抗体。

而制备多克隆抗体就没有单克隆抗体繁琐，只需将抗原（纯度越高越好）直接注入到动物体内进行免疫，经过3至4次免疫，ELISA测其效价合格后，收集血液离心得到上清，纯化后即能得到多

克隆抗体。

因此多抗制备的周期就比单抗制备的短，首次制备价格也比单抗要低。

多克隆抗血清含有抗某种抗原不同表位的多种抗体。

由于多克隆抗血清通常

包含抗某一抗原的不同表位的抗体，包括变性—抗性的表位，所以，在深固定的样本中也会很好地发挥效应，在石蜡包埋组织切片的染色中，多克隆抗体最常选用。

在临床应用中，多克隆抗体主要用于病原物的检测、疾病的诊断及治疗，如作为蛋白类免疫抑制剂用于移植反应和自身免疫病的治疗。

（三）基因工程抗体

基因工程抗体又称重组抗体,是指利用重组DNA及蛋白质工程技术对编码抗体的基因按不同需要进行加工改造和重新装配,经转染适当的受体细胞所表达的抗体分子。

每一种疾病在发生、发展过程中的每一个环节都有其相应的分子机制,随着分子生物学的发展和基因工程抗体制备技术的进步,不仅使研制针对疾病发病机制中关键分子的抗体成为可能,而且可按不同需要对抗体分子进行加工改造,使其协同机体免疫系统更有效地发挥中和、阻断、抑制及杀伤等作用,从而达到预防及治疗疾病的目的。

目前,许多疾病的基因工程抗体疗法都已进入了、期临床试用阶段。

在感染性疾病、肿瘤、器官移植、自身免疫性疾病、血栓性疾病、中毒性疾病、变态反应性疾病等的治疗方面展示了光辉的前景。

目前，免疫治疗的研究重点是单克隆抗体，但实际上，多克隆抗体在免疫治

疗方面仍有着广泛的应用。

另外，随着基因工程的发展，基因工程抗体在免疫治疗方面也有了大量的进展。

相信随着免疫学的不断发展，抗体在免疫治疗的前景会愈加广阔。