非临床用抗生素课件.docx

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非临床用抗生素课件

非临床用抗生素-课件

第二十三章非临床用微生物药物

第一节聚醚类抗生素

第二节非典型大环内酯类抗生素

第三节其他类别的非临床用微生物药物第一节聚醚类抗生素所谓聚醚类抗生素,即是指分子中含有众多环

状醚键的化合物。

这类抗生素在结构上的共同

特征是:

在分子的一端带有一个游离的羧基、

C-甲基、C-乙基一系列的含氧官能团包括醚

基、羧基、羟基和羰基,以及存在有半缩醛和

螺缩酮。

这类抗生素的最大特点是具有抑制球

虫的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性,且

很少为宿主的消化道所吸收。

这类抗生素的作

用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。

第一节聚醚类抗生素细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质膜

将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。

对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在于膜上

的载体作媒介进行转运。

已知其中包括Na+-K+-

ATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。

聚

醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结

构的撷氨霉素等的作用机制为充当K+类离子的载

体。

如撷氨霉素和K+等一价阳离子生成脂溶性的

复合物,它与K+形成的复合物的稳定性要比与Na+

的复合物的大一万倍。

撷氨霉素如同膜上的载体,

与K+离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。

盐霉素

HC

HO

3

CH

CH3

3H

H

HC

莫能菌素3

OOO

HCOOH

3

H

CHO

3

H

CH

3

HCCH

33

HO

COOH

OH

OCH

3

OCH

3

OCH

3

HOO

CH

CH

CH3

33

H

OCH

HCO3

3

OOO

HCOH

H

3

H

O

HC

H

3

CH

3

OHCHCH

3

HO3

马杜拉霉素

OH

COONH

4

CH

3

CH

3

COOH

H

HCHHCH

33

CH

3

HO

O

HOHH

O

H

HC

3

OOH

CH

3

沙里拉霉素

CH

3饲料（碳水化合物）单糖丙酮酸盐ab丙酸乙酸丁酸

瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性

抗生素名称离子选择性

对一价离子的选择性对二价离子的选择性

+++++

KRbNaCaLi

盐霉素

+++++

NaKRbLiCs

莫能菌素

+++++

尼日利亚霉素KRbNaCsLi

+++++2+2+2+

LasalocidACsRb,KNaLiBaCaMg

++++2+2+2+

LysocellinRbKNaNHBaMgCa

4

+++2+2+2+

A-23817LiNaKCaMgBa

+++++2+2+2+

抗生素6016NH,KRb,NaLiMgCaBa

4南昌霉素A的化学结构第二节

非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲

水化合物,具有广谱抗线虫类及节肢动物

活性。

就结构而言,与传统的大环内酯类

抗生素相似,但由于没有抗微生物的特性,

因此将其称之为非典型的大环内酯类

（atypicalmacrocycliclactones,AMLs）

抗虫抗生素。

主要的杀虫试剂的类别

杀虫剂分类示例

抗生素类杀虫剂Allosamidin;Thuringiensin

Sprinsad

大环内酯类杀虫剂Avemectin类Abamectin;DoramectinMilbemycin类Milbemectin;Moxidectin

无机物类杀虫剂copperoleate等6种

含砷类杀虫剂Calciumarsenale等5类

氨基甲酸盐类杀虫剂苯并呋喃氨甲基甲酸盐等4类

氟类杀虫剂氟化钠等5种

有机物类杀虫试剂几丁质合成抑制剂等8大类

昆虫生长抑制剂nitroguanidineinsecticides等3类

nicotinoid类杀虫剂bomo-DDT等11种

organophosphateinsecticides等7大类

有机氯类杀虫剂

dinex等4种

有机磷杀虫剂

丙烯腈;二溴化物等12种

二硝基酚类杀虫剂

甲脒类杀虫剂非典型大环内酯类抗生素目前,在美国有六种大环内酯类抗虫生物

药物在市场上出售:

Ivermectin、

Eprinnomectin、Moxidectin、

Selamectin、Doramectin和Milbemycin。

这些药物都是Avermectin家族成员,其或

是直接来源于微生物代谢产物,或是经过

化学修饰的结构类似物,市场前景被非常

看好,以至有些生产商已经终止了部分化

学合成驱虫药物的生产。

二、非典型大环内酯类抗虫抗生素

的来源和结构特征这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为

阿维菌素类（avermectins）和

milbemycins类抗虫抗生素,就结构而言,

milbemycins其实就是在C13处不存在糖结

构,因此,也称之为无糖型阿维菌素类。

名称来源（生产商）结构特征

（商品名）

Avermectins由Streptomycesavermitilis产生。

日本野生型产生菌产生8个结构类似物,

北里大学和北里研究所以及Merck公其中4个含量较高的为

A1a、A2a、B1a、B2a,4个含量较

司为主的研究小组分别对它进行了深

低的为A1b、A2b、

入的研究。

B1b、B2b。

另外在发酵过程中还产

生微量的寡霉素。

化学结构见图23-4。

Abamectin为从Avermectin发酵液中分离B1a化学结构见图23-4。

（Agri-（不低于80%）和B1b（不高于20%）

Mek;Avid

的混合物。

;Zephyr）NovartisIvermectin为Abamectin的半合成衍

（Cardomec;生物:

其中22,23-

OCH

3

Cardotek-30;dihydroavermectinB1a

HO

OCH

3

Eqvalan;大于80%;22,23-

O

HCOCHCH

333

HeartgarddihydroavermectinB1b

H

H

OO

30;Ivomec;小于20%。

HCOCH

33

H

O

H

Mectizan;（MerckandCo.）

R

HCH

3

Stromectol;

OO

Zimecterin

OHH

ComponentBRCHCH

1a23

）

ComponentBRCH

1b3

O

CH

3

H

OHEmanectin为Avermectins的半合成（Affirm;衍生物:

其中含有9:

1

Proclaim的4primeprime-epi-

OCH

3

H

methylamino-

N

HCOCH

33

4primeprime-

O

HCOCHCH

3

33

deoxyavermectinB1a和

H

H

OO

HCO

CH

3

4primeprime-epi-3

HO

H

methylamino-

HCR

3

OO

4primeprime-

OHH

deoxyavermectinB1b。

ComponentBRCHCH

1a23

NovartisComponentBRCH

1b3

O

CH

3

H

OHEprinomectin为Avermectins的半合成（Eprinex

衍生物:

其中

）4primeprimeR-OCH

3

H

HCN

3

4primeprime-epi-

OCH

3

Acetylamino-

OO

HCOCHCH

333

4primeprime-

H

H

O

O

HCOCH

deoxyavermectinB1a不

33

H

O

HH

低于90%,4primeprime

HCR

3

R-4primeprime-epi-

OO

Acetylamino-

OHH

4primeprime-

O

deoxyavermectinB1b不

CH

3

H

高于10%。

OH

componentB,RCHcomponentB,RCH

MerckandCo.

1a251b3Doramectin利用Avermectins产生菌的（R2环己烷

阻断突变株,在其发酵培养

Decto）

过程中添加环己酸,进行定HCO

3

OH

CH

O

3

向生物合成得到。

为25-

HCOCHYCH

333

23

cyclohexylavermectinB1。

X

O

22

O

O

OHC

3

Pfizer

OR

2

HC

3

OO

25

1

OH

7

4

O

5

CH

3

R

1

OCH

3

Selamectin为半合成产品:

5-

HO

CHCH

（Revolutionoxoimino-25-cyclohexyl33

H

O

O

）avermectinB1

HCO

3

H

O

monosaccharide

HC

Pfizer

3

OO

OHH

O

CH

3

H

N

HO

Mibemycins由Streptomyces野生型菌株可产生a1~a10和b1~b3等多个同

hygroscopicussubsp.系物。

如图23-5所示

aureolacrimosus直接产生。

突变株可产生D、E、F、G、H、J、K等

StreptomycesspE225在不同条件下可产生另外

或者由其突变株及

StreptomycesspE225产生。

14种新

的结构类似物。

Milbemectin由Streptomyces

CHCH

33（KoromitehygroscopicussubspH

O

、aureolacrimosusSANK

OR

Milbeknock60576直接发酵产生,

H

为milbemycinA3和A

HC

3

4的3:

7组分的混合物。

OO

Sankyo

OHH

MilbemycinARCH

33

MilbemycinARCHCH

423

O

CH

3

H

OHMilbemycin为milbemycins的肟半合

23

Oxime

成衍生物,其中

24

22

CH

3（milbemycinA45-肟不低

O

Interceptor于80%,milbemycinA317

13

R

、Milbe5-肟不高于20%。

O

12

H

（Ciba-Geigy

19

HC

3

O

O

ComponentARCHCH

423

1

ComponentARCH

33

H

OH

2

8

5

O

6

CH

3

NOHNemadectin由Streptomyces

cyaneogriseusssp.OH

noncyanogenus和

CHCH

33

H

Streptomyces

O

CH

3

thermoachaensis产生,作

O

为用于制备Moxidectin的前H

HCCHCH

333

体。

OO

OHH

O

CH

3

H

OHHCO

3

Moxidectin为发酵产物Nemadectin的23-

N（

甲基肟半合成衍生物。

CHCH

33

Cydectin;Am.CyanamidH

O

Moxidec;CH

3

O

Vetdectin）

H

HCCHCH

333

OO

OHH

O

CH

3

H

OHR1R2R3R4R5

Milbemycins

OHCHCHHH

?

1

33

OCHCHCHHH

?

2333

OHCHCHHH

?

3

325

OCHCHCHHH

?

43325

CH

3

OCOCHCHCH

233

OHCHCHOH

?

533

CH

3

OCOCHCHCH

233

OCHCHCHOH

?

6

333

CH

3

OCOCHCHCH

233

OHCHCHOH

?

7325

CH

3

OCOCHCHCH

OCHCHCH23OH3

?

8

3325

CHOCO

3

OHCHHH

?

93

N

H

CHOCO

3

OHCHHH

?

10

25

N

H

*

OCHCHCHHH

?

1

333

*

OCHCHHH

?

233

*

OHCHCHHH

?

3

33

OHCHCHCHHH

D332

OHCHCHHH

F

32

CHOCO

3

N

H

OCHCHCHCHHH

G3332

OCHCHHH

J33

OCHCHHH

K

325梅蛉霉素的化学结构第三节其他类别的非临床用抗生素

赤霉素A3的化学结构

O

H

O

HOOH

H

CHCOOHCH

32

赤霉素（gibberellin）,也称赤霉酸（gibberellinacid,GA）,是一种高效

能的植物生长刺激素,对多种农作物有很强的刺激作用。

赤霉素首先由日本东

京大学于1938年发现,已经分离到的天然赤霉素类化合物达130多种。

目前工

业化的微生物菌种为赤霉菌（Gibberellafujikuroi）。

有效霉素A的化学结构

OH

HO

HO

HN

HO

OH

OH

OH

OH

HO

HO

O

O

ValidamycinA

OH

井冈霉素（jinggangmycin）是防治水稻纹枯病（Rhizoctoniasolani）的高效、

低毒的农用抗生素,它与日本的有效霉素（validamycin）同属吸水链霉菌不同变

种产生的同一种物质,其主要有效组分为有效霉素A除莠霉素A的化学结构

O

O

MeO

N

H

OMe

Me

OMe

OCNH

22

MeO

MeO

MeMeI

除莠霉素（herbinycin）是1978年首先有日本学者SatoshiOmura等在定向

筛选除草剂时,从吸水链霉菌（Streptomyceshygrocopicus）发酵液中发现,

因为它具有除草活性,所以称之为除莠霉素,为安莎类抗生素。

除莠霉素A除莠霉素A的除草特点是它能选择性地抑制杂草

而对水稻没有影响。

这是因为水稻和卑草分别属

于C3和C4植物,即C3植物光合作用的关键酶是

1,5-二磷酸核酮糖羧化酶（RubisCO）,而C4植

物光合作用的关键酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶

（PEPC）。

除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式

丙酮酸羧化酶,对1,5-二磷酸核酮糖羧化酶没有

影响。

除莠霉素除了正在作为除草剂开发外,目前对

它的抗病毒和抗肿瘤作用的研究比较多。

已经发

现,除莠霉素对酪氨酸激酶和肿瘤血管生成都具

有较强的抑制作用。

多杀菌素多杀菌素（spinosyns）是1985年由美国礼来公

司的Mertz和Yao等从刺糖多胞菌

（Saccharopolysporaspinosa）发酵液中分离

到的一类大环内酯化合物。

在天然多杀菌素分离

提取物中,两个最高活性组分多杀菌素A和D的混

合物被称之为spinosad,中文通用名为多杀菌素,

它是目前商业化产品的主要成分。

1999年已经在

24个国家,100多种作物上进行了注册登记,并

在全世界范围内为广大种植者所接受。

存在于发酵液中的多杀菌素类的化学结构脱落酸脱落酸（abscisicacid）与生长素、乙烯、

赤霉素和细胞分裂素并列为植物五大类激

素。

1963年,脱落酸首次由Addcott

Ohkuma等从棉花幼果中提取得到。

大量

的研究证明,脱落酸在调控植物生长发育、

帮助植物抵抗不良生长环境等许多方面有

着重要的生理活性和应用价值。

存在于植

物生物体内的天然活性脱落酸光学构型为

S-+-脱落酸,而非天然型的R---脱落酸

仅为前者的20~30%左右。

脱落酸的化学结构

CH

3

HCCH

33

OH

COOH

OCH

3脱落酸的功能

（1）促进种子和果实的贮藏物质,特别是蛋白和

糖类物质的积累。

（2）能够诱导植物抗寒抗冻能力的产生,被认为

是抗冷基因表达的启动子。

（3）可以提高植物的抗旱力和耐盐力。

除此之外,脱落酸还能控制化芽分化、调节花期

和促进生根等,在花卉园艺上有很大的应用价值。

另外,它能抑制种子在保藏期内萌发的活性,这

对种子的长期保藏非常重要。

双丙磷

O

PCOOH

HC

3

HO

NH

2玉米赤霉醇玉米赤霉醇（zeranol）是一种近年来用于牛和羊等动物

快速育肥的增肉剂,其通过对玉米赤霉烯酮

（zearalenone）的羰基还原获得。

赤霉烯酮首先从发霉

的玉米中发现,目前通过GibberellazeaeFusarium

graminearum）的发酵获得,其化学结构如图23-14所示,

为非甾体激素类化合物。

在美国,对这种增肉剂的使用,

就如对家畜实行防疫一样普遍,其大约有70%的牛在屠宰

前100天,用专用埋植枪将药物埋于牛耳背中线距耳根5~

8cm处的皮脂囊或皮下,经过50~90天缓解释放,刺激脑

下垂体,增加生长激素生成与分泌,促进牛体蛋白质和机

体壮大育肥,从而达到增加产肉量的目的。

玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化学结构玉米赤霉醇但是,由于玉米赤霉醇具有雌激素效应,含有玉

米赤霉醇残留的动物性产品经食用后会引起人体

性激素机能紊乱及影响第二性征的正常发育,在

外部条件诱导下,还可能致癌。

此外,玉米赤霉

醇排出动物体外后,还可对饮水和食物造成二次

污染及环境污染。

欧盟于1998年明确禁止将玉米

赤霉醇等激素类药物应用于畜禽养殖。

2002年,

我国农业部也明确禁止将玉米赤霉醇等激素类药

物用于促畜禽生长。

不过,最近国内仍有厂商专

门引进国外技术,制造玉米赤霉醇后出口国外,

值得关注。

纳他霉素纳他霉素（natamycin）,也称游链霉素或

匹马霉素（pimaricin）是由纳塔尔链霉菌

（Streptomycesnatalensis）产生的一组

多烯大环内酯类抗生素,其化学结构如图

23-15。

恰塔努加链霉菌（Streptomyces

chattanovgensis）和褐黄孢链霉菌

（Streptomycesgilvosporeus）也能够

产生该类混合物。

纳他霉素的化学结构

OH

COOH

HOH

O

H

O

OHH

HONH