安徽省药品注册现场核查工作细则1.doc

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　　　　　　安徽省药品注册现场核查工作细则（试行）

（征求意见稿）

第一章总则

　　第一条为进一步落实《药品注册管理办法》和国家食品药品监督管理局《药品注册现场核查管理规定》，加强安徽省药品注册现场核查工作，规范药品研制与注册申报秩序，确保药品注册现场核查工作质量，结合我省药品注册工作实际，特制定本细则。

　　第二条本细则适用于由安徽省食品药品监督管理局（以下简称省局）受理的下列药品注册申请的现场核查：

（一）所受理药品注册申请的研制现场核查；

（二）所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查；

　　（三）所受理仿制药注册申请的生产现场检查；

　　（四）所受理药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查。

（五）所受理中药品种保护现场核查。

（六）其它有因核查。

　　　　第二章药品注册研制现场核查

　　第三条药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。

包括：

药学研究、药理毒理研究、临床试验、申报生产研制的现场核查。

必要时，可对临床试验用药物制备的情况以及条件进行现场核查和抽样检验。

　　申报生产研制现场核查主要是对申报生产注册申请的样品试制情况进行现场核查。

若申报生产时药学、药理毒理等研究与申报临床相比发生变化，应对变化内容进行现场核查。

　　第四条药品注册申请人（以下简称申请人）在提出药品注册申请时，应同时提交《药品研制情况申报表》（附件1），说明所完成的试验项目、涉及的主要设备仪器、原料药（药材）来源、试制场地、委托研究或者检测的项目及承担机构等情况。

　　第五条省局受理药品注册申请后，应根据资料审查情况，5日内组织药品研制现场核查。

按照《药品注册现场核查要点及判定原则》（附件2）及申请人申报情况制定《药品注册研制现场核查工作方案》（附件3），核查工作方案应包括核查时间、地点、内容、抽样量及核查人员。

同时发出《药品注册现场核查通知书》（附件4），提前2天告知申请人，并按时进行现场核查。

　　申请人如果对现场核查的时间及人员提出变更、人员回避要求的，理由正当的，应当采纳。

　　第六条需要进行药品注册检验抽样的，在制定检查方案的同时向药品检验所发出《药品注册检验通知书》（附件5）。

生物制品申报临床试验注册申请的，现场核查时应抽取3批检验用样品；其他新药、按照新药程序申报生产申请的，现场核查时应抽取3批样品。

　　第七条药品研制工作涉及在外省（自治区、直辖市）完成且应进行现场核查的，省局应在自受理申请之日起5日内向有关省（自治区、直辖市）药品监督管理部门发出现场核查委托函。

也可由我局组织核查员跨省核查。

　　第八条　省局完成现场核查后，在规定的时间内将《药品注册研制现场核查报告》连同《药品注册管理办法》规定的其他资料一并报国家食品药品监督管理局（以下简称：

国家局审评中心）。

　　第三章药品注册生产现场检查

　　第九条药品注册生产现场检查包括：

按照新药程序申报的药品（已上市药品改变剂型、改变给药途径）、仿制药、已上市药品补充申请（技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等）、中药品种保护生产现场检查。

　　第十条按照新药程序申报的药品、已上市药品变更生产工艺可能影响产品质量的补充申请的生产现场检查，按下列程序进行：

（一）省局在收到国家局审评中心发出的《药品生产现场检查告知书》（附件６）后，及时登记并通知申请人准备生产现场检查；

（二）申请人应当自收到国家局审评中心生产现场检查通知之日起6个月内向省局注册处提出生产现场检查的申请，报送《药品注册生产现场检查申请表》（附件７）及核定的处方、生产工艺、原辅料来源、直接接触药品的包装材料等资料。

逾期申请的，省局不予受理；

　　（三）省局在收到《药品注册生产现场检查申请表》后，应当根据国家局审评中心核定的生产工艺，在5日内组织生产现场检查。

　　第十一条仿制药、生产工艺未发生变更的补充申请的生产现场检查，按下列程序进行：

（一）申请人应当提交《药品注册生产现场检查申请表》及有关申报资料；

（二）省局在受理仿制药注册申请或生产工艺未发生变更的补充申请后，应当根据申请人提交的《药品注册生产现场检查申请表》及有关申报资料，在5日内组织生产现场检查。

　　第十二条省局完成药品注册生产现场检查后，在规定的时间内将《药品注册生产现场检查报告》及《药品注册管理办法》规定的其他资料一并送交国家局审评中心。

第四章　组织实施　

药品注册现场核查由省局负责组织实施，必要时省局可调度省药品技术审评部门和市药品监管部门实施核查，实施核查部门在收到省局《药品注册核查调度通知单》后，应按本办法要求制定现场核查方案，报省局核定后实施。

第一节　研制现场核查的实施

　　第十三条　在实施研制现场核查前，应制定《药品注册研制现场核查方案》，组织核查组，通知被核查单位，并告知申请人。

检查方案应确定检查时间、地点、内容、抽样量及检查人员。

第十四条　药品注册现场核查由核查组具体实施。

核查组一般由2人以上组成，实行组长负责制。

根据被核查药品注册申请的情况，从安徽省药品注册现场核查员库中选取相关人员组成核查组。

也可组织相关专家参与核查。

　　省局组织的药品注册现场核查，被核查单位所在地市局应选派一名经过培训的药品注册核查员作为观察员参加核查工作。

第十五条　核查组应严格按照现场核查方案对药品研制情况进行现场核查。

核查开始时,核查组应召开会议，由核查组组长主持，介绍核查组成员，说明核查内容及注意事项、确认核查范围，宣读核查纪律（附件８）等。

被核查单位应在首次会议上做简要汇报，并形成书面材料。

汇报内容至少包括立题目的与依据,接受注册现场核查准备工作情况，对照《药品注册研制现场检查要点》自查情况等。

被核查单位配合核查组工作，保证所提供的资料真实，并选派相关人员协助核查组工作。

第十六条　核查组应按照《药品注册现场核查要点及判定原则》实施核查，并按要求抽取样品。

第十七条　核查员对核查中发现的问题应如实记录，并填写《药品注册研制现场核查记录表》（附件９），必要时应予取证。

第十八条　现场核查完成后，由组长组织对核查情况进行讨论汇总，形成核查结果，撰写《药品注册研制现场核查报告》（附件10）。

汇总期间，被核查单位人员应回避。

第十九条核查结束前应召开会议，由组长向被核查单位宣读核查结果并作必要说明。

若被核查单位对核查结果无异议，核查组全体成员及被核查单位负责人应在《药品注册研制现场核查报告》中签名，并加盖被核查单位公章。

观察员参加的核查，观察员也应签名。

第二十条　若被核查单位对核查结果有异议，可提出不同意见、作出解释和说明，对被核查单位提出的问题，核查组应进一步核实相关情况，并应做好记录。

记录经核查组全体成员和被核查单位负责人签名，并加盖被核查单位公章。

观察员参加的核查，观察员也应签名。

第二十一条　核查组在完成现场核查后，应在5日内将《药品注册研制现场核查报告》、《药品注册现场核查记录表》及相关资料报送省局药品注册处。

第二十二条　省局调度进行现场核查的部门，按本章要求实施现场核查后，应在规定时间内将《药品注册研制现场核查报告》、《药品注册现场核查记录表》及相关资料报送省局药品注册处。

第二十三条　省局收到研制现场核查资料后，提出审核意见，在规定的时间内将《药品注册研制现场核查报告》及《药品注册管理办法》规定的其他资料一并报送国家局审评中心。

第二节　生产现场检查的实施　　

第二十四条省局在实施药品注册生产现场检查前，应按照《药品注册现场核查要点及判定原则》及申请人提交的《药品注册生产现场检查申请表》中的生产计划，制定《药品注册生产现场检查工作方案》（附件11），组织核查组，通知被核查单位。

检查方案应确定检查时间、地点、内容、抽样量及检查人员。

第二十五条　药品注册生产现场检查由核查组具体实施，实行组长负责制。

核查组成员一般由2人以上组成。

核查员应从安徽省药品注册现场核查员库中随机选用。

被核查单位所在地市局应选派一名核查员或GMP核查员作为观察员参加核查工作。

　　第二十六条核查组应严格按照现场检查方案对药品生产情况进行现场核查。

核查开始时,核查组应召开会议，由核查组组长主持，介绍核查组成员，说明核查内容及注意事项、确认核查范围，宣读核查纪律（附件８）等。

被核查单位应在首次会议上做简要汇报，并形成书面材料。

汇报内容至少应包括申请产品的研发、注册申报情况简介，药审中心发补及完善情况；接受注册现场核查准备工作情况，对照《药品注册生产现场检查要点》自查情况等。

被核查单位应配合核查组工作，保证所提供的资料真实，并选派相关人员协助核查组工作。

第二十七条核查组应按照《药品注册现场检查要点及判定原则》实施核查，还应对样品批量生产过程进行动态现场检查。

核查组在现场检查时应抽取3批批量生产的样品（按照新药程序申报的药品抽取1批样品）。

第二十八条　核查员对核查中发现的问题应如实记录，并填写《药品注册生产现场检查记录表》（附件12），必要时应予取证。

第二十九条　现场核查完成后，由组长组织对核查情况进行讨论汇总，做出结果判定，填写《药品注册生产现场检查报告》（附件13）。

汇总期间，被核查单位人员应回避。

第三十条　核查结束前应召开会议，由组长向被核查单位宣读核查结果并作必要说明。

若被核查单位对核查结果无异议，核查组全体成员及被核查单位负责人应在《药品注册生产现场检查报告》中签名，并加盖被核查单位公章。

观察员参加的核查，观察员也应签名。

第三十一条　若被核查单位对核查结果有异议，可提出不同意见、作出解释和说明，对被核查单位提出的问题，核查组应进一步核实相关情况，并应做好记录。

记录经核查组全体成员和被核查单位负责人签名，并加盖被核查单位公章。

观察员参加的核查，观察员也应签名。

第三十二条　核查组在完成现场核查后，应在5日内将《药品注册生产现场检查报告》、《药品注册现场检查记录表》及相关资料报送省局药品注册处。

第三十三条　省局调度进行药品注册生产现场检查的部门，应按本章要求实施现场核查，并在规定时间内将《药品注册生产现场检查报告》、《药品注册生产现场检查记录表》及相关资料报送省局药品注册处。

第三十四条　省局收到生产现场检查资料后，提出审核意见，在规定的时间内将《药品注册生产现场检查报告》及《药品注册管理办法》规定的其他资料一并报送国家局审评中心。

第五章　药品注册检验抽样要求

　　第三十五条药品注册检验抽样是指药品监督管理部门在药品注册现场核查过程中进行的取样、封样和通知检验。

　　第三十六条　药品注册检验现场抽样应参照药品抽样相关规定进行，应保证抽样的代表性，抽样过程不应影响所抽样品的质量。

　　第三十七条　抽样人员应确定抽样批号，核实该批样品的总量，检查包装是否完整、标签上是否注明药品名称、规格、批号、有效期、样品生产单位名称等信息，并核对相关信息是否与申报资料及原始资料对应一致。

　　第三十八条　抽样人员应按照随机抽样原则和方法抽取完整包装的样品，抽取样品的数量应为样品全检用量的3倍量。

　　第三十九条　抽样人员应对所抽样品按每1倍检验量，用加盖国家食品药品监督管理局药品注册受理审查专用章的《药品注册检验样品封签》（附件14）进行单独签封。

《药品注册检验样品封签》由抽样人员和被抽样单位有关人员签名。

第四十条　抽样人员完成抽样和签封后，应按要求填写加盖国家食品药品监督管理局药品注册受理审查专用章的《药品注册抽样记录单》（附件15），如果样品贮存有特殊要求的应在记录中注明。

《药品注册抽样记录单》由抽样人员和被抽样单位有关人员签名，并加盖被抽样单位公章。

第六章　核查人员管理

第四十一条省局负责全省药品注册现场核查员和药品审评专家的选用、培训和管理。

受省局调度实施现场核查的部门应负责对所抽调核查员的管理和核查过程的管理。

第四十二条核查人员应为熟悉药品管理法律法规，具备医药相关专业知识，并接受过相关培训的药品监督管理工作人员和专家。

　　第四十三条核查人员应按要求参加省局组织的相关培训，不断提高政策水平、专业知识和核查能力。

　　第四十四条核查人员应严格遵守国家法律法规、工作纪律和保密规定，认真旅行职责，公正、廉洁地从事药品注册现场核查工作。

核查人员与申报品种有利益关系的，必须回避。

第七章附则

　　第四十五条研制工作跨省进行的药品注册申请，如外省（自治区、直辖市）食品药品监督管理部门委托我省进行现场核查的，适用本细则。

　　第四十六条药用辅料、医用氧和医疗机构制剂的核查可参照本细则。

附件：

1.药品研制情况申报表

2.药品注册现场核查要点及判定原则

3.药品注册研制现场核查工作方案

4.药品注册现场核查通知书

5.药品注册检验通知书

6.药品生产现场检查告知书

7.药品注册生产现场检查申请表

8.核查员核查纪律

9.药品注册研制现场核查记录表

10.药品注册研制现场核查报告

11.药品注册生产现场核查工作方案

12.药品注册生产现场检查记录表

13.药品注册生产现场检查报告

14.药品注册检验样品封签

15.药品注册抽样记录单

附件1:

药品研制情况申报表

（非临床试验用）

药品名称

受理号

申请分类

□新药申请□按新药程序申报的申请□仿制药申请□补充申请第项

注册分类

□中药类□化药类□治疗用生物制品类

□预防用生物制品类□血源筛查试剂

剂型

规格

申请人

联系人

联系电话

药学研究

研究项目

研究机构名称称

研究地点

体系认证

起止日期

研究负责人

处方/工艺研究

（具体楼座、实验室）

（如GLP、GMP等）

质量标准研究

结构确证研究

样品试制

稳定性研究

研究主要仪器设备

型号

研究主要仪器设备

型号

（样品试制设备

填下页）

对照品/标准品

来源

批号

数量

剩余量

药学研究

原料药/药材

来源

批号

数量

注册情况

样品试制

批号

试制日期

用途

主药投料量

试制量

使用量

剩余量

主要设备

试制地点

主要设备

试制地点

（具体楼座、实验室）

试制原始记录共页

负责人（签名）

主要检验仪器

检验地点

主要检验仪器

检验地点

（具体楼座、实验室）

检验原始记录共页

负责人（签名）

药理毒理研究

研究项目

研究机构名称

研究地点

体系认证

起止

日期

样品量

研究负责人

药效

一般药理

急性毒性

长期毒性

过敏性

溶血性

局部刺激性

致突变

生殖毒性

致癌性

依赖性

药代动力学

实验动物

来源

清洁级别

数量

合格证号

声明

本报告表中填写内容和所附资料均属实。

如查有不实之处，本单位负法律责任，并承担由此造成的一切后果。

申报单位负责人签名：

（申请人公章）

年月日

注：

其他需要说明的情况可另附页。

本表一式四份，其中三份原件，受理省局存一份原件，其余报送国家食品药品监督管理局。

药品研制情况申报表

（临床试验后用）

药品名称

受理号

申请分类

□新药申请□按新药程序申报的申请□仿制药申请□补充申请第项

注册分类

□中药类□化药类□治疗用生物制品类

□预防用生物制品类□血源筛查试剂

剂型

规格

申请人

联系人

联系电话

药学药理毒理研究

研究项目

研究机构名称

研究地点

体系认证

起止日期

研究负责人

处方/工艺

补充研究

（具体楼座、实验室）

（如GLP、GMP等）

质量标准

补充研究

药学研究用样品试制

临床试验用

样品试制

稳定性

补充研究

药理毒理

补充研究

研究主要仪器设备

型号

研究主要仪器设备

型号

（样品试制设备填下页）

样品试制

批号

试制日期日期

用途

主药投料量

试制量

使用量

剩余量

样品试制

主要设备

试制地点

主要设备

试制地点

（具体楼座、实验室）

试制原始记录共页

负责人（签名）

主要检验仪器

检验地点

主要检验仪器

检验地点

（具体楼座、实验室）

检验原始记录共页

负责人（签名）

临床试验

项目

试验机构名称

地址

体系认证

起止

日期

样品量

主要研究者

（如生物利用度试验、II期临床等）

声明

本报告表中填写内容和所附资料均属实。

如查有不实之处，本机构负法律责任，并承担由此造成的一切后果。

申报单位负责人签名：

（申请人公章）

年月日

注：

其他需要说明的情况可另附页。

本表一式四份，其中三份原件，受理省局存一份原件，其余报送国家食品药品监督管理局。

附件2：

　　　　　　　　药品注册现场核查要点及判定原则

　　为保证药品注册现场核查质量，根据《药品注册管理办法》制定本要点。

要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程等四个方面列举了相应的核查项目，旨在提示现场核查的重点环节和关键要素。

请结合核查结果并依据判定原则，对药品注册申请的研制和批量生产情况进行综合评定。

　　　　　　　药品注册研制现场核查要点及判定原则

　　一、药品注册研制现场核查要点

（一）药学方面

　　1.工艺及处方研究

　　1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。

　　1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。

　　1.3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。

　　2.样品试制

　　2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》的要求。

申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。

　　2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。

　　2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。

　　2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。

　　2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。

　　2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。

　　2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。

　　2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。

　　3.质量、稳定性研究及样品检验

　　3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。

　　3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。

　　3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。

　　3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。

　　3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。

　　3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。

　　3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。

　　3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。

　　3.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。

　　3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。

　　4.委托研究

　　其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。

委托证