硬膏药生产过程质量风险管理规程1.doc

硬膏药生产过程质量风险管理规程1.doc

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陕西君碧莎制药有限公司文件

文件类别

质量风险管理规程

页次

第1页共8页

文件名称

硬膏药制剂生产过程质量风险管理规程

文件编号

SMP-02-114-00

编订依据

GMP（2010年版）

修订原因

补充

起草人

审核人

批准人

起草日期

审核日期

批准日期

颁布部门

质量部

打印份数

实施日期

分发部门

总经理、总工、生产副总、质量部、

生产部、物料部、设备部、档

原文编码

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目的：

建立硬膏药制剂生产过程质量风险管理规程，规范硬膏药制剂生产过程质量风险的评估、控制与审核操作行为，确保公司质量风险管理工作规范有效进行，指导公司规避质量事故或药害事件的发生，降低产品的质量风险，保护患者的切身利益。

范围：

适用于公司硬膏药制剂生产过程质量风险的评估、控制与审核的管理。

责任者：

风险管理委员会、风险管理小组、质量部。

内容：

硬膏药制剂生产过程包含原料采购、药材前处理、提取（煎炸）、炼油、下丹成膏、去火毒、摊涂、质检、包装等工序，由于其品种工艺基本雷同，且依次在同一工序完成，故一并进行工序生产过程质量风险管理。

1.原料采购过程风险管理：

　原料的优劣真假直接影响硬膏药的质量。

硬膏药生产原料有中药材、植物油、红丹等，中药材影响因素众多，如品种、产地、环境、采收、加工、炮制、贮存等，直接影响硬膏药的疗效。

植物油有很多种，菜籽油、胡麻油、花生油等，因油的种类不同，直接影响膏药的老嫩程度。

如果红丹质量欠佳，熬制膏药过程中费时间，不易熬成且又浪费原料。

因此，

1.1中药材：

固定药材基源、选择经过GAP认证的中药材生产基地采购，确定药用部位、采收期、加工方法、储存条件、贮存期限、包装材料、运输要求等。

药材进厂由中药老药工或经验丰富的药材鉴定人员进行初验，确定品种正确，再经过程质量部抽样，质量控制部依据《中国药典》等国家标准进行全检，全检合格，再办理入库手续，否则，仓库打拒绝收料，直接退回供应商。

同时，与供应签定质量保证协仪，确保药材不出现人为的掺假、造假情况。

定期对供应商进行评估，确保中药材质量稳定。

1.2植物油：

选用质地纯净、沸点低、熬炼时泡沫少，制成品软化点及粘着力适当的植物油，否则，成品质量将难以控制。

以麻油最好，制成的成品外观光润。

棉籽粙、

文件

名称

硬膏药制剂生产过程

质量风险管理规程

文件

编号

SMP-02-114-00

共8页

第2页

菜籽油、豆油、花生油、混合油也可用，但制备时易产生泡沫，应注意。

所以一般选择麻油，确定信誉高的厂商做供应商，尽可能从生产厂家直

接采购。

依据《中国药典》制定合理的内控质量标准，并对进厂原料进行全检，检验

不合格拒绝收货并退回厂家。

1.3红丹：

亦称铅丹，其主要成份为四氧化三铅。

杂质量大或水分较高，下丹时直接或易聚成颗粒沉于锅底，直接影响成品质量。

因此，要求含量在95%以上，使用前干燥，使成松散细粉。

原料进厂进行全检，检验不合格拒绝收货并退回厂家。

2.药材预处理过程风险管理：

如果药材不经过预处理，轻则直接影响制剂后续工序操作，产品质量无法保证，重则违背《药品管理法》，变更处方，生产假药。

因此要求按以下操作：

2.1前处理：

对所用中药材进行挑拣、净制、切制、炮制处理。

挑拣过程中除去生虫、霉变、腐朽、非药用部位、泥土等杂质。

净制过程中除去药材表面所附的灰尘等使成为净药材。

根据制剂要求，为充分利用药材，发挥其最大效用，需要对净药材进行切制，粉碎等处理，质量坚实的甲角、动物贝壳等粗碎，粗大和植物药材进行破碎、切段等。

根据处方要求，对需要炮制的药材进行烘、炒、水制、火制等处理，使药材完全符合质量标准中处方要求。

2.2中药材含有的化学成份十分复杂，在药材进行煎炸前需要根据所含化学成份性质进行预处理．如果药材含有较多挥发性化学成份或所含有效化学成份热稳定性差，则应采用适当的方法提取挥发油或有效成人份，药渣再进行后续处理。

药材提取时应选用合适工艺，控制提取溶媒的种类、用量、提取次数、提取时间、提取温度。

挥发油可采用水蒸汽蒸馏法，先收集挥发油；热稳定性差的成份可采用浸渍法、渗漉法提取。

提取成份最后在摊涂时加入。

以发挥其最大疗效。

3.药材提取过程风险管理：

膏药提取一般采用油炸，将粗料与植物油同置锅中，用文武火加热至200～220℃提取炸药。

先加入质地坚硬的动物甲、角及植物的根及根茎等药炸至枯黄，再加入质地疏松的花、草、叶、皮药材。

炸至表面深褐色，内部焦黄为度，过滤，除去药渣，得到药油。

3.1风险识别

药材提取过程出现的问题，药材未炸透，相应的有效成份未提取出来，浪费资源，影响产品疗效；药材油炸过，相应的有效成份被破坏，产品质量不合格；药渣未处理干净，影响产品外观，局部温度过高，油燃烧等。

3.2风险分析：

选择风险评估工具

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名称

硬膏药制剂生产过程

质量风险管理规程

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编号

SMP-02-114-00

共8页

第3页

依据《质量风险评估常用工具管理规程》（SMP-02-102-00），选择风险评估工具，对药材提取工序风险发生的可能性、严重性及可检测性进行确认、分析，并按照风险严重程度、发生的可能性、事先的可检测性分别对风险进行等级划分。

3.3风险评估：

通过对药材提取工序风险的严重性、可能性及可检测性分析，依据法规、文件、专业知识及其经验对风险进行一一评价，按照风险因子（RPN）评估得分将风险从低到高依次排列：

RPN：

≤20微小风险（微不足道的、可忽略的），通常为可接受的风险；

RPN：

21—45低风险，考虑费用和收益，此风险必须适当降低止尽可能低；

RPN：

46—69中风险，此风险必须适当地降低至尽可能低；

RPN：

≥70高风险，此风险必须降低。

说明：

因药材提取处一般生产区内，除尘，降温、排风、防爆条件良好，故发生爆炸的可能性及其微小。

3.4风险降低

依据风险评估得分，制定措施预防风险发生。

尤其针对“高风险”和“中风险”，措施必须及时、得当、有力，并监督实施之，本措施的实施是该工序风险降低的重中之重。

其次，可能的情况下，“低风险”也要制定切实可行的措施，使之也降低到可接受的范围内。

3.5风险接受

依据上述诸措施实施后药材提取工序风险降低的具体情况，与本公司风险等级划分（风险因子评估得分）的可接受的风险标准比较，确定接受与否。

接受则完成药材提取工序风险评估，否则重新进行该工序风险评估。

3.6风险沟通和回顾

3.6.1文件和批准：

上述工序的风险评估文件获得批准；药材提取工序操作规程获得批准。

3.6.2沟通：

对药材提取工序相关人员进行沟通，并按照工序操作规程完成培训。

3.6.3控制后的风险审核：

工序操作过程中监控出现其他任何的偏差，一旦出现偏差或者出现新的情况，需要进行重新评估。

4.炼油过程风险管理：

炼油是将去渣后的药油继续加热熬炼，使油脂在高温条件下氧化、聚合、增稠，以适应制膏要求。

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名称

硬膏药制剂生产过程

质量风险管理规程

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编号

SMP-02-114-00

共8页

第4页

4.1风险识别

炼油过程出现的问题，火候（温度和炼制时间）掌握出问题，直接膏药的粘着力。

温度过高，油液老化，察看滴水成珠时易出现呆滞不活泼，聚合力不强的现象。

熬炼过“老”，则制成的膏药松脆，粘着力小，贴于皮肤时易脱落；如太“嫩”，则制成的膏药质软，贴于皮肤后容易移动。

4.2风险分析：

选择风险评估工具

依据《质量风险评估常用工具管理规程》（SMP-02-102-00），选择风险评估工具，对炼油工序风险发生的可能性、严重性及可检测性进行确认、分析，并按照风险严重程度、发生的可能性、事先的可检测性分别对风险进行等级划分。

4.3风险评估：

通过对炼油工序风险的严重性、可能性及可检测性分析，依据法规、文件、专业知识及其经验对风险进行一一评价，按照风险因子（RPN）评估得分将风险从低到高依次排列：

RPN：

≤20微小风险（微不足道的、可忽略的），通常为可接受的风险；

RPN：

21—45低风险，考虑费用和收益，此风险必须适当降低止尽可能低；

RPN：

46—69中风险，此风险必须适当地降低至尽可能低；

RPN：

≥70高风险，此风险必须降低。

说明：

因炼油处一般生产区内，降温、排风、防爆条件良好，故发生燃烧的可能性及其微小。

4.4风险降低

依据风险评估得分，制定措施预防风险发生。

尤其针对“高风险”和“中风险”，措施必须及时、得当、有力，并监督实施之，本措施的实施是该工序风险降低的重中之重。

其次，可能的情况下，“低风险”也要制定切实可行的措施，使之也降低到可接受的范围内。

4.5风险接受

依据上述诸措施实施后炼油工序风险降低的具体情况，与本公司风险等级划分（风险因子评估得分）的可接受的风险标准比较，确定接受与否。

接受则完成炼油工序风险评估，否则重新进行该工序风险评估。

4.6风险沟通和回顾

4.6.1文件和批准：

上述工序的风险评估文件获得批准；炼油工序操作规程获得批准。

4.6.2沟通：

对炼油工序相关人员进行沟通，并按照工序操作规程完成培训。

文件

名称

硬膏药制剂生产过程

质量风险管理规程

文件

编号

SMP-02-114-00

共8页

第5页

4.6.3控制后的风险审核：

工序操作过程中监控出现其他任何的偏差，一旦出现偏差或者出现新的情况，需要进行重新评估。

5.下丹收膏过程风险管理：

下丹收膏工序是黑膏药生产过程中的重要技术。

系指在炼成的油液中加入红丹，反应生成脂肪酸盐的过程。

下丹方式一般包括火上下丹和离火下丹两种方法，火上下丹又叫下热丹，离火下丹则叫下冷丹。

下丹过程中油与丹在高温条件下充分反应，药油由棕褐色进而成为黑色稠膏状物。

5.1风险识别

下丹收膏过程可能出现的问题，膏太嫩，粘手；膏太老，发脆。

5.2风险分析：

选择风险评估工具

依据《质量风险评估常用工具管理规程》（SMP-02-102-00），选择风险评估工具，对下丹收膏工序风险发生的可能性、严重性及可检测性进行确认、分析，并按照风险严重程度、发生的可能性、事先的可检测性分别对风险进行等级划分。

4.3风险评估：

通过对下丹收膏工序风险的严重性、可能性及可检测性分析，依据法规、文件、专业知识及其经验对风险进行一一评价，按照风险因子（RPN）评估得分将风险从低到高依次排列：

RPN：

≤20微小风险（微不足道的、可忽略的），通常为可接受的风险；

RPN：

21—45低风险，考虑费用和收益，此风险必须适当降低止尽可能低；

RPN：

46—69中风险，此风险必须适当地降低至尽可能低；

RPN：

≥70高风险，此风险必须降低。

5.4风险降低

依据风险评估得分，制定措施预防风险发生。

尤其针对“高风险”和“中风险”，措施必须及时、得当、有力，并监督实施之，本措施的实施是该工序风险降低的重中之重。

其次，可能的情况下，“低风险”也要制定切实可行的措施，使之也降低到可接受的范围内。

5.5风险接受

依据上述诸措施实施后下丹收膏工序风险降低的具体情况，与本公司风险等级划分（风险因子评估得分）的可接受的风险标准比较，确定接受与否。

接受则完成下丹收膏工序风险评估，否则重新进行该工序风险评估。

5.6风险沟通和回顾

文件

名称

硬膏药制剂生产过程

质量风险管理规程

文件

编号

SMP-02-114-00

共8页

第6页

5.6.1文件和批准：

上述工序的风险评估文件获得批准；下丹收膏工序操作规程获得批准。

5.6.2沟通：

对下丹收膏工序相关人员进行沟通，并按照工序操作规程完成培训。

5.6.3控制后的风险审核：

工序操作过程中监控出现其他任何的偏差，一旦出现偏差或者出现新的情况，需要进行重新评估。

6.去火毒过程风险管理：

火毒很可能是油在高温时氧化、分解生成的具有刺激性的低分子产物，如醛、酮、低级脂肪酸铅盐等，火毒可可以溶于水，化学稳定性差，或有挥发性，帮在水洗、水浸、或长期放置于阴凉处可除去。

6.1风险识别

去火毒过程可能出现的的问题有：

火毒去除不净，膏药使用时常对局部产生刺激，轻者出现红斑、瘙痒，重者出现发泡、溃疡。

6.2风险分析：

选择风险评估工具

依据《质量风险评估常用工具管理规程》（SMP-02-102-00），选择风险评估工具，对去火毒工序风险发生的可能性、严重性及可检测性进行确认、分析，并按照风险严重程度、发生的可能性、事先的可检测性分别对风险进行等级划分。

6.3风险评估：

通过对去火毒工序风险的严重性、可能性及可检测性分析，依据法规、文件、专业知识及其经验对风险进行一一评价，按照风险因子（RPN）评估得分将风险从低到高依次排列：

RPN：

≤20微小风险（微不足道的、可忽略的），通常为可接受的风险；

RPN：

21—45低风险，考虑费用和收益，此风险必须适当降低止尽可能低；

RPN：

46—69中风险，此风险必须适当地降低至尽可能低；

RPN：

≥70高风险，此风险必须降低。

6.4风险降低

依据风险评估得分，制定措施预防风险发生。

尤其针对“高风险”和“中风险”，措施必须及时、得当、有力，并监督实施之，本措施的实施是该工序风险降低的重中之重。

其次，可能的情况下，“低风险”也要制定切实可行的措施，使之也降低到可接受的范围内。

6.5风险接受

依据上述诸措施实施后去火毒工序风险降低的具体情况，与本公司风险等级划分

文件

名称

硬膏药制剂生产过程

质量风险管理规程

文件

编号

SMP-02-114-00

共8页

第7页

（风险因子评估得分）的可接受的风险标准比较，确定接受与否。

接受则完成去火毒工序风险评估，否则重新进行该工序风险评估。

6.6风险沟通和回顾

6.6.1文件和批准：

上述工序的风险评估文件获得批准；去火毒工序操作规程获得批准。

6.6.2沟通：

对去火毒工序相关人员进行沟通，并按照工序操作规程完成培训。

6.6.3控制后的风险审核：

工序操作过程中监控出现其他任何的偏差，一旦出现偏差或者出现新的情况，需要进行重新评估。

7.摊涂过程风险管理：

摊涂指取膏药团块置适宜容器中，加热熔融，加入可溶性或挥发性的药材，如乳香、没药、冰片、樟脑等可先研成细粉，摊涂前加入已熔化的膏药中混匀；贵重药材，如麝香可研磨成细粉，待膏药摊涂后撒布于表面，搅匀。

取定量膏药摊涂于裱背材料上，折合包装。

置阴凉处贮藏。

7.1风险识别

摊涂时可能出现的问题：

定量不准确，摊涂不均匀，外观不合格，膏药固定不好等。

7.2风险分析：

选择风险评估工具

依据《质量风险评估常用工具管理规程》（SMP-02-102-00），选择风险评估工具，对摊涂工序风险发生的可能性、严重性及可检测性进行确认、分析，并按照风险严重程度、发生的可能性、事先的可检测性分别对风险进行等级划分。

7.3风险评估：

通过对摊涂工序风险的严重性、可能性及可检测性分析，依据法规、文件、专业知识及其经验对风险进行一一评价，按照风险因子（RPN）评估得分将风险从低到高依次排列：

RPN：

≤20微小风险（微不足道的、可忽略的），通常为可接受的风险；

RPN：

21—45低风险，考虑费用和收益，此风险必须适当降低止尽可能低；

RPN：

46—69中风险，此风险必须适当地降低至尽可能低；

RPN：

≥70高风险，此风险必须降低。

7.4风险降低

依据风险评估得分，制定措施预防风险发生。

尤其针对“高风险”和“中风险”，措施必须及时、得当、有力，并监督实施之，本措施的实施是该工序风险降低的重中之重。

其次，可能的情况下，“低风险”也要制定切实可行的措施，使之也降低到可

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名称

硬膏药制剂生产过程

质量风险管理规程

文件

编号

SMP-02-114-00

共8页

第8页

接受的范围内。

7.5风险接受

依据上述诸措施实施后摊涂工序风险降低的具体情况，与本公司风险等级划分

（风险因子评估得分）的可接受的风险标准比较，确定接受与否。

接受则完成摊涂工序风险评估，否则重新进行该工序风险评估。

7.6风险沟通和回顾

7.6.1文件和批准：

上述工序的风险评估文件获得批准；摊涂工序操作规程获得批准。

7.6.2沟通：

对摊涂工序相关人员进行沟通，并按照工序操作规程完成培训。

7.6.3控制后的风险审核：

工序操作过程中监控出现其他任何的偏差，一旦出现偏差或者出现新的情况，需要进行重新评估。

8.质量检验过程风险管理：

参照《法定检测方法的质量风险管理规程》（SMP-02-108-00）和《非法定检测方法的质量风险管理规程》（SMP-02-1091-00）执行。

9.包装过程风险管理：

参照《口服固体制剂包装过程质量风险管理规程》（SMP-02-106-00）执行。