原料药生产及控制要点.docx
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原料药生产及控制要点
合成原料药生产过程及控制
1.合成原料药生产特点
1.1品种多，更新快；
1.2生产工艺复杂。
化学合成药物一般由化学结构比较简单化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多合成步骤。
对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序
1.3需要原辅材料繁多；
1.4产量一般不太大；
1.5产品质量要求严格；
1.6基本采用间歇生产方式；
1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性；
1.8三废较多。
理想药物合成工艺：
①化学合成途径简易；
②原辅材料易得；
③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求标准，最好是多步反应连续操作；
④可在易于控制条件下进行制备，如安全，无毒；
⑤设备条件要求不苛刻；
⑥三废少并且易于治理；
⑦操作简便。
经分离。
纯化易达到药用标准；
⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2.合成原料药生产关键控制点
合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。
2.1反应关键控制点
2.1.1反应物浓度
⏹反应物浓度增加，一般反应速率增加。
⏹反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。
同时存在操作困难，反应不易控制问题。
⏹一般会选择一个适中反应物浓度，使得有一个较好反应速度、可操作性及可控性。
2.1.2物料配比
⏹有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料。
⏹一般会选择使一种较便宜原料过量，来提高较贵原料转化率。
⏹不同物料配比可能导致生成不同产物，特别是一种原料可以和不同倍数另一种原料发生反应情况。
2.1.3投料顺序
⏹不同投料顺序可能造成不同反应情况，比如在多种原料能够相互反应时候，不同投料顺序会造成不同反应产物。
⏹在比较剧烈反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序不同将导致反应时不同物料配比，而生成不同产物。
2.1.4溶剂选择
⏹选用不同溶剂，反应速度可能不同；
⏹选用不同溶剂，反应产物可能不同；
⏹选用不同溶剂，收率可能不同；
⏹选用不同溶剂，后处理过程可能不同。
2.1.5反应温度
⏹升高温度，反应速度加快。
⏹升高温度，副反应增多。
因为在高能量下，更多反应可以发生。
⏹温度对有些催化剂催化能力有较大影响。
2.1.6pH值
⏹不同pH值，反应速度可能不同，特别是有酶参加反应。
有时pH差错可能导致反应不能进行。
⏹不同pH值，可能导致物料溶解度差别，在后处理中造成收率差别。
⏹不同pH值，有时会导致反应情况不同，比如对酸碱性比较敏感物料分解。
2.1.7反应压力
对于有气体参和化学反应，其他条件不变时（除体积），增大压强，即体积减小，反应物浓度增大，反应速率加快；反之则减小。
若体积不变，加压（加入不参加此化学反应气体）反应速率就不变。
因为浓度不变，单位体积内活化分子数就不变。
但在体积不变情况下，加入反应物，同样是加压，增加反应物浓度，速率也会增加。
2.1.8催化剂
⏹催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化剂加快反应速度，负催化剂减慢反应速度。
⏹毒化剂存在导致催化剂催化能力急剧降低，某些微量元素存在就可能导致催化剂中毒。
⏹助催化剂存在可使催化剂催化能力提高。
⏹催化剂量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反应进行。
⏹催化剂一般由最适催化温度，此时催化剂催化能力最强。
⏹酶催化剂一般有最适催化pH值。
2.1.9搅拌
⏹搅拌需要达到要求传质和传热效果。
⏹传热效果差，导致局部热量积累，可能发生副反应和安全问题。
⏹不同物料粘度和传质效果需要选用不同搅拌型式。
⏹对于非均相反应，一般要求较好搅拌效果，比如气液反应，不互溶液液反应，参和反应两种固体在溶剂中溶剂度都较低固液反应。
2.1.10反应时间和反应终点控制
⏹反应时间短，生产周期就短，可以提高产量。
⏹在有副反应反应中，反应时间短，相应副反应发生相对较少。
⏹反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。
反应不完全，收率低，在产品中残留原料多，可能导致杂质含量不合格。
2.1.11原料和中间体质量控制
⏹原料中较多杂质含量可能导致较多副反应，产品中较多杂质残留。
⏹原料物理性质不同，可能导致不同反应速度。
比如固体粒度越小，反应速度相对越快，特别在固体在溶剂中溶解度很小非均相反应中，表现比较明显。
⏹中间体作为下一步反应原料，控制其质量有利于下一步反应。
2.1.12能量
光照、超声波、电磁波等能量存在也会对反应造成影响，可能加快反应速度，可能增加副反应等。
2.1.13传热和传质
⏹热量转移不及时，可能导致一些反应过于剧烈，或者超出温度范围。
⏹传质效果好有利于反应进行。
2.2后处理单元操作
反应完成后，一般要经过一定后处理过程，才能得到较纯目产物。
后处理方法差别可能造成产品收率，纯度，操作方便性很大差别。
常见操作有蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。
2.2.1蒸馏
⏹将液体加热至沸腾，使液体变为蒸气，然后使蒸气冷却再凝结为液体，这两个过程联合操作称为蒸馏。
⏹蒸馏可将易挥发和不易挥发物质分离开来，也可将沸点不同液体混合物分离开来。
但液体混合物各组分沸点必须相差很大（至少30℃以上）才能得到较好分离效果。
⏹对温度比较敏感物料一般采用减压蒸馏。
2.2.2萃取
⏹萃取是利用系统中组分在溶剂中有不同溶解度来分离混合物单元操作。
⏹利用化合物在两种互不相溶（或微溶）溶剂中溶解度或分配系数不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。
经过反复多次萃取，将绝大部分化合物提取出来。
⏹多次萃取效果较一次大量萃取效果好。
2.2.3结晶
⏹晶体在溶液中形成过程称为结晶。
结晶方法有蒸发法、冷却法、加入低溶解度溶剂法、盐析法、反应结晶法。
⏹在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响，搅拌速度快晶体较小；晶体太小时可采用静置结晶法增大晶体粒度。
⏹蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低溶解度溶剂法加入溶剂太快都不利于生成较好晶体。
⏹冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升高而增大溶剂，同时在低温时对杂质有一定溶解能力。
2.2.4过滤
⏹过滤是利用物质溶解性差异，将液体和不溶于液体固体分离开来一种方法。
⏹过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分会导致母液中杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量较高。
2.2.5干燥
⏹干燥一般指借热能使物料中水分（或溶剂）气化，并由惰性气体带走所生成蒸气过程。
⏹干燥有真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥和高频率干燥等方法。
⏹对热很敏感物质需采用冷冻干燥。
2.3精制后步骤关键控制点
精制后步骤（包括精制）是GMP控制重点，和精制前步骤相比要多出微生物控制和异物控制内容。
2.3.1微生物控制
无处不在微生物对药品原料、生产环境和成品污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害重要因素。
药品生产中微生物污染来源：
空气；环境；制药用水；药品原、辅料；设备；人员；药品包装材料；洁净厂房密封不严。
药品生产中微生物污染防止措施：
洁净室技术应用；制药用水质量控制；卫生管理；灭菌方法；软件管理（规章制度、标准操作规程等）
◇洁净室技术
⏹从操作环境中去除微生物，防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品。
使药品生产环境设施（车间、厂房）微生物污染达到了药品质量所要求水平。
⏹基本原理：
空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置，使空气中污染微粒被拦截、过滤、清除。
使洁净空气以一定温度、湿度、流向、速度及形成一定正压覆盖受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性）污染。
⏹控制指标：
温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、表面微生物、沉降菌。
⏹洁净厂房密闭性：
密闭性不好，洁净区外生物及非生物污染将进入洁净区，增大微生物污染可能性。
◇制药用水质量控制
水系统外源性污染：
⏹原水污染，国标中允许细菌总数<100个/ml，总大肠杆菌<3个/L
⏹储罐排气口无保护措施或使用了劣质空气过滤器；
⏹用于混合阴阳离子树脂压缩空气中污染微生物；
⏹水从污染出口倒流；
⏹地漏有缺陷；
⏹更换活性炭和去离子树脂时带来外界污染。
水系统内源性污染：
⏹水系统中蒸馏水机、储罐及管路所用材料标准或安装，不符合工艺规定要求，出现局部腐蚀、长菌。
⏹被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和系统内壁上原水中微生物，适应了低营养环境而发生应变—形成生物膜，膜中微生物受到膜保护，使一般消毒剂对它不起作用，一些从生物膜中脱落微生物可随水流转移到系统其他区域形成菌落，从而成为下游纯化设备和分配系统污染源。
⏹分配系统管道内壁、阀门和其他区域形成菌落大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性污染源。
使用浓度达百万分之三百（游离氯）氯水能消除生物膜。
然而如此高浓度氯会损伤管道、设备内表面，使粗糙而更有利于新生物膜形成。
◇原材料、辅料、设备、容器灭菌和消毒处理
⏹药品生产中微生物还来源于原材料、敷料、设备、容器等，要防止微生物污染必须对这些方面进行必要灭菌或消毒处理。
⏹对不能采取灭菌物品进行消毒处理：
利用化学药品抑制微生物生长、繁殖手段。
常用于环境、设备、无菌操作人员手、鞋等无法灭菌处理部位和物品。
⏹消毒剂浓度和实际消毒效果密切相关，应按规定准确配制。
⏹为防止微生物耐受性，应定期更换消毒剂品种。
◇文件及管理
⏹厂房清洁
⏹人员清洁
⏹人员培训
⏹清洁用具
⏹消毒剂管理
⏹定期环境灭菌
⏹清洁验证
⏹建立洁净区（室）管理制度。
确定清洁频率、灭菌方法、验收标准；紫外灯、高效头更换周期
⏹洁净度定期验证检测制度。
检测方法操作规范和记录档案。
⏹不同洁净度区工作服清洗、整理，消毒或灭菌制度。
⏹实验人员进入不同洁净室（区）更衣制度。
⏹人员无菌操作验证制度
⏹制药用水定期验证检测制度。
检测方法操作规范和记录档案
⏹灭菌设备管理、操作规范和验证、记录、档案等管理制度。
2.3.2异物控制
异物控制是为了防止环境中异物进入产品中。
异物污染来源：
空气；环境；药品原、辅料；设备、管道及滤材；公用系统；人员；药品包装材料。
◇空气及环境
⏹空气及环境不合格，尘埃粒子进入产品中将造成异物污染。
⏹空气及环境污染主要通过洁净室技术来控制。
⏹洁净厂房密封性好，可以防止外界污染物进入洁净区。
⏹洁净区和外界连通地方应有措施防止外界污染进入洁净区。
⏹药品原辅料及包装材料
⏹精制前原料一般都会有异物在里面。
⏹进入洁净区原辅料都应进行过滤，以防止原辅料中异物留到产品中。
⏹包装材料带有异物，包装过程中也将留在产品中。
⏹使用前需对包装材料进行检查，以确定没有异物污染。
◇设备、管道及滤材
⏹设备、管道及滤材不干净将把异物带入产品中。
⏹设备、管道应定期清洗，被异物污染后及时进行清洗。
⏹滤材如果使用易脱落材质，需在使用前将易脱落物去除，并确定使用期限，以保证滤材尽量少进入产品中。
⏹设备及管道锈蚀，磨损将造成异物污染，需定期检查设备运行情况，以保证设备无锈蚀、无磨损。
⏹过滤系统泄漏，将造成原辅料中异物进入产品中，需检查过滤系统完好性。
确定密封垫使用周期，定期更换。
◇公用系统
⏹可能接触物料公用系统，包括氮气系统、纯化水系统等，应保证进入洁净区物质，比如氮气，应是无异物。
◇人员操作
⏹洁净区人员操作时应穿戴整齐，符合洁净区穿戴要求。
⏹操作时应尽量避免接触物料。
⏹操作宜轻，不宜幅度过大。
⏹物料及时密封。
◇文件及管理
⏹制订相应操作规程，管理制度。
3.解决生产中出现问题一般步骤
生产中遇到问题时，一般解决步骤是：
⏹调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录检查、设备日志检查、物料检查、对当班人员询问等。
如果有偏差，对照质量风险分析判断是否是造成问题原因。
⏹调查生产中和以前正常批次有什么不同地方，比如物料生产厂家、批号、质量指标等是否有区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成问题原因。
⏹检查使用设备是否存在问题。
⏹找到问题原因后，如果是操作偏差，对人员进行培训；如果不是操作偏差，对造成问题原因进行整改。
4.GMP目
防止不同药物和组分之间发生混杂；
防止由其他药品或其他物质带来交叉污染情况发生，包括物理污染、化学污染、生物污染和微生物污染等；
防止差错，防止计量传递和信息传递失真，把人为误差降低到最小限度；
防止遗漏任何生产和检验步骤事故发生；
防止任意操作及不执行标准和低限投料等违章、违法事故产生，保证药品高质量。
5.GMP对生产管理要求
5.1基本要求
人员、物料、标识、现场定置管理和受控、贮存、收率和物料平衡、防污染、物料转运和控制、生产规程和规范操作、偏差和控制、洁净区控制、设备管理。
5.2关于生产管理要求
5.2.1生产工艺及岗位SOP建立
5.2.2生产过程控制
◇批生产记录
◇物料平衡
◇清场管理
◇产品批及批号
◇防止混淆、差错、污染措施
举例：
检查条款：
◇药品应严格按照注册批准工艺生产
◇批生产记录应反映生产全过程。
连续生产批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控记录。
检查点：
强调法规标准执行严肃性、批生产记录可追溯性。
检查条款：
药品生产过程中，不合格中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定书面程序处理并有记录
检查点：
强调生产过程控制和管理。
检查条款：
◇生产中中间产品应规定贮存期和贮存条件。
◇药品生产过程中，物料、中间产品在厂房内或长房间流转应有避免混淆和污染措施。
检查点：
强调二次污染风险防范。
检查条款：
◇批生产记录应保持整洁、不得撕毁和任意涂改；更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可辨认。
◇批生产记录应按批号归档，保持至药品有效期后一年。
注意点：
正确更改视为合理化。
5.2.2.1生产工艺及岗位SOP建立依据
依据：
国家食品药品监督管理部门批准生产工艺
审计关注重点
◇规程法规符合性和验证确认
◇建立及时、准确、完整批记录。
批记录应有可追溯性
◇生产过程应得到严格控制：
关键参数、防污染、偏差和变更。
◇药品生产必须按规定划批管理，并编制生产批号。
◇生产过程管理技术重要环节是：
工艺技术管理、批号管理、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、物料平衡检查和清场管理
5.2.2.2生产工艺和工艺验证审计
◇以药品注册批件为生产法规符合性“大法”，将依此建立生产工艺规程、工艺验证文件、生产操作SOP、批生产记录进行“串线”检查。
◇查证生产工艺规程和法规文件一致性；工艺验证文件和实施工艺、生产操作SOP一致性；生产实际过程（批生产记录）和验证状态一致性。
5.2.2.3生产处方及工艺变更审计
◇生产工艺变更一般包括变更药品生产设备，变更药品生产工艺，变更药品生产过程质量控制方法及限度。
5.2.2.4批生产记录审计
◇批生产记录内容应包括：
产品名称、规格、生产批号、生产日期、操作者、复核者签名，有关操作和设备，相关生产阶段产品数量，物料平衡计算，生产过程控制记录及特殊问题记录。
◇产品应有批包装记录，批包装记录内容应包括：
待包装产品名称、批号、规格；印有批号标签和使用说明书以及产品合格证；袋包装产品和包装材料领取数量及发放人、领用人、核对人签名；已包装产品数量；前次包装操作完成后检验核对结果、核对人签名；生产操作负责人签名。
◇药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核。
审核内容应包括：
配料、称重过程中复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。
应符合要求并有审核人员签字后方可放行。
批生产记录要求：
◇符合性：
批生产记录和工艺规程、工艺验证、SOP一致性
◇真实性
◇完整性
◇可追溯性
5.2.2.5清洗验证审计
◇清洁方式是否经过验证
◇清洁方式发生改变时是否经过验证
◇清洁规程有效性是否得到定期确认
◇现场清洁状态
◇现行清洁规程和验证状态一致性
5.2.2.6生产过程控制审计
产品质量形成是在生产加工各个步骤和工序环节中完成，在这些生产加工环节中影响产品质量因素变化直接反映在产品质量状态中，决定着产品质量最终结果。
因此，严格控制生产加工各个环节中关键因子对产品质量控制起着决定性作用。
不同产品其影响因子关键程度不同，这需要审计人员对产品质量特性和生产加工工艺技术充分认识和GMP理念透彻了解。
◇根据不同产品生产特性特点，判定影响产品质量关键因子；
◇对关键因子进行分类识别：
如生产技术参数、环境控制级别、现场硬件条件对生产可控性关联关系、操作人员操作符合性、生产过程发生偏差对产品质量影响风险大小。
◇硬件和生产产品控制污染要求适宜性。
如生产净化级别要求越高产品，生产设备自动化程度要求越高，最好具有在线清洗（CIP）或在线灭菌（SIP）功能，其防止污染效果越强；
◇特别关注生产过程偏差处理，是否以产品质量风险控制为原则制订适宜纠偏措施，或接受偏差。
◇文件化程序和记录
有完善书面文件：
药品应严格按照注册批准工艺生产；生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改，如需要改时应按规定程序执行。
Ø现行版
Ø和操作要求相适宜
Ø方便岗位操作取用
Ø规程—现场—操作—记录
◇生产过程物料管理
Ø生产批号管理
⏹同质
⏹均一
⏹可追溯
⏹文件化规定→转换→记录
Ø车间物料管理
Ø间隙生产中间站管理
Ø剩余物料管理
Ø物料平衡控制
Ø周转容器管理
◇设施及设备管理
审计要求：
⏹满足工艺性能
⏹验证符合要求
⏹持续稳定
⏹材质符合要求
⏹状态清晰
⏹定置适当
⏹使用可追溯
⏹清洗/消毒后设备免受污染
◇生产过程操作
⏹生产前确认
工序在生产前，须检查上批清场合格证明，确认操作间及设备、容器无上次生产遗留物。
准备指令、记录，并确认设备清洁完好，计量器具清洁完好，计量合格效期内。
通过生产前确认，能有效预防上次预留和清洁污染、混淆和差错。
经确认后允许生产。
⏹操作过程控制
Ø严格依法操作，按规定方法、步骤、顺序、时间操作。
Ø生产过程控制点及项目按规定频次和标准进行控制和复核。
Ø物料暴露操作，严防污染和交叉污染
Ø状态标志：
对物料或同一药品不同中间产品，操作时在从容器到设备，再从设备到容器，可能发生混淆和差错。
所以规定每一房间或设备、容器标明产品或物料名称、批号、数量状态标志。
⏹清场和清洁
Ø清场实施条件：
每一生产阶段完成时；生产同一工序更换品种、规格、批号时；或同一工序一个批号因各种原因分为几个阶段试产时。
Ø清场程序：
收集整理，统计衡算，工序递交或处理，设备及环境清洁（执行相应SOP），清除文件，签发清场合格证明和更换状态标志。
⏹生产过程关键操作
Ø称量投料和复核：
称量环境；依据指令（按照指令品名和数量）；核对物料（品名规格、批号效期、状态）；选择计量器具（选择和物料重量和精度要求相一致计量器具，经校准和调零）；准确称量；经过复核；及时记录和标志。
Ø印字包装：
包材复核，首样复核，物料统计和衡算，偏差调查。
规范：
标签要计数发放、领用人核对、签名；
使用数、残损数及剩余数之和和领用数相符
所有批号残损或剩余标签应有专人负责计数销毁
⏹物料平衡和偏差管理
Ø应尽可能避免出现任何偏离生产工艺规程或规程偏差。
一旦出现偏差，应有主管人员签字批准，必要时，应有质量管理部门参和调查并作出处理。
Ø质量管理部门应制订和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应具有调查报告。
Ø每批产品应按产量和数量物料平衡进行检查。
如有显著差异，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。
Ø包装过程标签平衡
Ø常见问题：
零头物料，返工处理，合箱
5.2.3生产环境控制审计
审计要求
◇环境条件控制
⏹洁净度级别符合GMP要求
⏹验证合格
⏹定期监测
⏹偏差处理恰当
⏹目测清洁效果
⏹预防和控制有害物体系
⏹生产区“四防”措施
◇人员卫生控制
◇生产过程防止差错和污染控制
⏹清洁/状态识别
⏹清洁程序是否恰当
⏹清洁剂/消毒剂
⏹物流走向
⏹地漏合理性
⏹共用包装区域隔离
⏹清洁效果
⏹操作过程捕尘效果
⏹盛装容器密封性/材质
⏹包装密封性
⏹清场及效果
5.3生产管理系统审计常见缺陷
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