小柴胡软胶囊新药注册审批模板.doc
《小柴胡软胶囊新药注册审批模板.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《小柴胡软胶囊新药注册审批模板.doc（56页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
中药天然药物第八类小柴胡软胶囊申报材料
药
品
注
册
申
报
材
料
药品名称：
小柴胡软胶囊
申请公司：
康泰药业
申请人：
*********
学号：
******
申请日期：
2013年4月23日星期二
目录
一、综述材料
1药品名称………………………………………………………………4
2证明性文件……………………………………………………………4
3 立题目的与依据………………………………………………………5
4对主要研究成果的总结及评价………………………………………7
5药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献………………………11
二、药学资料
6包装标签设计样稿…………………………………………………11
7药学研究资料综述…………………………………………………13
8药材来源及鉴定依据………………………………………………16
12生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准………28
13化学成分研究的试验资料及文献资料……………………………29
15药品标准草案及起草说明…………………………………………29
16样品的检验报告书…………………………………………………29
17药物稳定性研究的试验资料及文献资料…………………………30
18直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准………31
三、药理毒理资料
19药理毒理研究资料综述……………………………………………31
四、临床研究资料
29临床研究资料综述…………………………………………………33
30临床研究计划及研究方案…………………………………………34
31临床研究者手册……………………………………………………36
32知情同意书样稿、伦理委员会批准文件…………………………40
33临床试验报告………………………………………………………44
附表1…………………………………………………………………48
附表2…………………………………………………………………49
附表3…………………………………………………………………50
附表4…………………………………………………………………51
附表5…………………………………………………………………52
附表6…………………………………………………………………53
第一部分综述材料
1、药品名称
2、证明性文件
3、立题目的与依据
3.1立题依据：
3.1.1小柴胡功效
小柴胡是感冒类非处方药，解表散热，疏肝和胃。
柴胡的功效只要是和解少阳，舒肝和胃，升阳举陷。
治寒热往来，胸满胁痛，口苦耳聋，头痛目眩，疟疾，下利脱肛，月经不调，子宫下垂，热入血室。
柴胡的性味是苦平、归经、入肝、胆经。
功能有发表、退热、疏肝、解郁、升阳。
主要治疗感冒发烧、寒热往来、疟疾、胁胀痛、月经不调。
现代药理研究证明柴胡具有作用如下：
1.解热、退热作用平稳可靠;2.镇静、镇痛，有解除胸闷胀痛，开郁调经作用;3.抗菌，对结核杆菌有抑制作用;4.抗肝损伤作用;5.抗病毒，对流感病毒有强烈的抑制作用，对第1型脊髓灰白质炎病毒引起的细胞病变具有抑制作用。
3.1.2中药软胶囊的优点及应用
软胶囊和其他剂型相比，有很多显著的特点：
（1）不含糖的纯中药制剂，适宜老年人及糖尿病患者服用；
（2）有效成分含量高，能最大限度提取和保存挥发性等有效成分；（3）生物利用度高，其采用先进的制备工艺，内容物为高科技萃取，杂质含量低，不含生药粉，更符合卫生学指标；（4）进入肠胃可迅速崩解吸收，达到有效血药浓度而显效；（5）由压制法或滴制法制备，为一次成型的全封闭剂型，避免久置后出现崩解不合格现象；（6）口感较好，可掩盖药物中挥发性成分的不良气味，便于服用；（7）服用量少，携带方便。
中药软胶囊应用范围比较广泛，有以下几种药物适宜制成软胶囊剂：
（1）粘稠性强的中药浸膏：
中药制剂多为浸膏制剂，其与空气接触易吸湿受热软化。
制成软胶囊剂可避免加入过多填充剂从而改善其制成硬胶囊时贮存过程中出现的内容物黏结状况。
（2）油性与低熔点药物：
这类药物在常温下一般为液体或半固体，软胶囊剂对于此类药物一般使用脂溶性溶剂溶解或制成乳浊液进行填充，从而不需使用吸收、固化等技术处理，（3）含挥发性成分的中药：
在制剂过程中，挥发性成分易挥发损失，具有不良气味的中药可使服用者不适。
而将其制成软胶囊剂时，由于密封于胶囊内，密封严密，不易挥发和散发气味。
（4）生物利用度差的药物：
有些制成常规制剂生物利用度差的药物，制成软胶囊可得到显著提高。
（5）遇光，湿，热不稳定，易氧化的药物：
由于软胶囊囊材一般由甘油，明胶等组成，壁厚且不透气，可以很好的防止药物的氧化，加入钛白粉或氧化铁等遮光材料，可防止光敏性药物的分解，还可在制备过程中通入惰性气体防止药物与空气的接触，提高其稳定性。
3.2立体目的
它所包含的液态基质能更好的增溶和改善药物口服的生物利用度。
参考文献：
[1]张楚晗,龚力民,王文茂,汤先赤,汤赫,李顺祥.中药软胶囊制备研究概述[A].中国商品学会中药商品专业委员会.第三届中国中药商品学术年会暨首届中药葛根国际产业发展研讨会论文集[C].中国商品学会中药商品专业委员会:
2012:
9.
4、对主要研究成果的总结及评价
4.2.1生产工艺研究
4.4药理药效研究
作为治疗风寒感冒的处方，对于感冒清热胶囊中各味药的药理药效
寒身痛，鼻流清涕，咳嗽咽干。
5、药品说明样稿、起草说明及最新参考文献
参考文献：
6、包装标签设计样稿
6.1标签设计
7、药学研究资料综述
7.3稳定性考察
第二部分药学资料
8、药材来源及鉴定依据
8.7大枣
12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准
12.2.2工艺流程图
12.2.2.1提取部分工艺流程图
12.2.2.2制剂成型工艺流程图
12.3工艺的研究
12.3.1剂型的选择
12.3.2.2半夏（姜制）、生姜渗漉法的方法验证
13、15（略）
16、样品的检验报告书
17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料
18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准
第三部分药理毒理资料
19、药理毒理研究资料综述
19.1对肝脏的药理作用
柴胡功善疏肝解郁，升举清气，历代医家常以其治肝郁气滞等症，临床疗效显著。
现代药理研究发现SS保肝作用的特点为:
降低细胞色素P450的活性对肝细胞坏死具有保护作用，同时还促进肝细胞再生;刺激垂体肾上腺皮质系统，使内原性糖皮质激素分泌增加;降低细胞色素C还原酶的活性，使得脱氢酶活性下降，激素样副作用降低；使巨噬细胞活化，促进抗体干扰素产生，增强NK细胞和LAK细胞活性，调节免疫;促进蛋白合成，增加肝糖原，降低过氧化脂质，促进肝细胞再生。
19.1.1抗肝损伤
SS对CCl4D-氨基半乳糖脂多糖及卡介苗致小鼠慢性肝损伤均有显著的修复保护作用，其有效成分是SS单体III，VI和XIII，SS对CCl4实验性肝损伤小鼠有保护和促进肝内脂质代谢的作用，使肝内过氧化脂质含量降低，ALT和TG含量降低，而GSH含量升高;提SS通过减少氧及其他自由基对肝脏损伤和提高细胞色素P450等其他毒物结合酶系统，加强肝脏对毒物代谢而发挥保肝作用。
19.1.2抗肝纤维化
肝纤维化是慢性肝病的共有病理变化，不同病因导致的慢性肝损伤，使得肝细胞外基质（ECM）合成增加降解不足，过多沉积在肝内引起肝纤维化。
肝纤维化主要病理机制为:
肝细胞慢性损伤;星状细胞激活导致细胞外基质产生;细胞因子紊乱后促进活化肝星状细胞的凋亡SS对上述环节有一定作用。
19.2.对肝脏的毒理作用
通过临床应用的不断总结研究当大剂量长时间服用柴胡时能造成明显的肝脏毒性。
SS因是柴胡主要化学和药理活性成分，不同基源炮制和提取方法的柴胡样品中柴胡总皂苷柴胡皂苷a含量与和急性毒性大小呈正相关，柴胡总皂苷小鼠口服LD50为4.5gkg，大鼠给予柴胡30d可致肝功异常，大剂量使用柴胡水煎剂可造成大鼠明显的肝毒性损伤，与临床报道相一致;为了进一步发现其导致肝毒性的物质基础，进行了不同组分之间的大鼠肝毒性比较研究，发现柴胡不同组均可导致大鼠肝毒性损伤，其途径与过氧化损伤机制有且醇提组分的肝毒性损伤程度高于水提组分，而醇提组分SS，SSa和SSd的含量明显高于水提组分柴胡醇水提取可导致血谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST）活性增总-SH含量降低;血和肝内丙二醛（MDA）含量增加，GSH量降低，超氧化物歧化酶（SOD），GSH-Px活性下降;上述化随剂量的增加而逐渐加重，与蒸馏水对照组相比有明显异提示柴胡醇水提取物长期给药后可导致大鼠明显的毒性损伤，其损伤途径与机体氧化应激后诱导脂质过氧组织内活性分子巯基损耗而造成肝组织损伤有关。
参考文献：
[1]黄幼异,黄伟,孙蓉.柴胡皂苷对肝脏的药理毒理作用研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2011,（17）:
298-301.
第四部分临床研究资料
29、临床研究资料综述
小柴胡软胶囊为改变剂型的新型药物，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。
分别在小白鼠，人（在知情同意的情况下）做临床试验。
以证明新剂型对于其他剂型的优势，以及开发的必要性。
长期以来，小柴胡汤主要以注射剂、丸散剂、口服液等常规剂型在临床上使用，采用这些常规技术制备的常规剂型药物在生产中需给药频繁，且每次药效维持时间短，易产生血药浓度的“峰谷”现象，毒副作用较大。
为了克服传统剂型的以上缺点，应当研发小柴胡软胶囊，克服以上缺点，使血药浓度在一定时间和水平内保持稳定，更好地发挥药物疗效。
30、临床研究计划及研究方案
30.1临床资料
30.1.1一般资料
80例病人均为本院确诊流行性感冒患者，男性40例，女性39例。
将患者随机分为两组：
治疗组40例病程1-3天，平均为1.4天，伴有发热7例;对照组39例，病程1-3天，平均1.34天，伴有发热7例，两组患者性别、年龄、病程均无显著性差异，具有可比性。
30.1.2流行性感冒诊断标准及排除标准
西医诊断标准：
参照1998年8月卫生部颁布的传染病诊断愿者：
疑似病例a近期本地或邻近地区上感患者明显增多;b出现急性畏寒、发热、头痛、浑身酸痛和乏力等中毒症状，并有呼吸道卡他症状;c出现恶心、呕吐和腹泻症状，但发病急恢复快，并有呼吸道卡他症状;d流感流行期上感患者。
确诊病例：
测定恢复期血清抗体比急性期4倍增高者，列为观察统计对象。
排除病例标准：
a有典型流感表现，而出现脏器衰竭的表现;b已使用过药物治疗者;c妊娠或哺乳期妇女;d对小柴胡软胶囊成分过敏者。
30.2.1方法
治疗组：
给予小柴胡软胶囊口服。
用法：
每日口服三次，每次三粒，每次间隔时间4小时，3天为一疗程，共观察4天。
对照组：
给予抗病毒药物利巴韦林治疗，每次0.5g肌注，每天一次，3天为一疗程，共观察4天。
观察指标及方法：
30.2.2体温变化：
首日6h、12h、24h各测定一次，此后观察期内每天测定一次;2症状观察：
按照症状量化表观察记录，每日评分一次，按积分判定疗效;
30.3结果
30.3.1疗效判定标准
疗效判定标准参照中药新药临床研究指导原则。
痊愈：
治疗48h内体温正常，症状消失，且无反复;显效：
治疗48h内体温正常，其余症状积分降低2/3;有效：
72h内体温正常，但有反复，其余症状积分降低1/3-1/2，无效“治疗72h内病情无好转，持续恶化。
30.3.2结果
30.3.2.1疾病疗效表1显示，治疗组总有效率82.55%，痊愈和显效之和占65%，对照组总有效率51.82%，两组有统计学差异。
表1两组疾病疗效的比较（例）
组别
总例数
痊愈
显效
有效
无效
治疗组
对照组
40
39
11
9
13
11
9
17
7
12
30.3.2.2对体温的影响治疗组及对照组2日内体温恢复正常的总有效率为100%，经统计学处理，两组无统计学差异。
表2两组治疗后体温恢复正常情况
组别
总例数
6h
12h
24h
48h
72h
治疗组
40
9
15
11
7
0
对照组
39
2
7
19
11
0
30.4讨论
中医认为流感的主要病因为感受非时之气，正气不足或卫外之气失调，寒邪化热入里或机体内蕴热毒。
因此治疗过程中，中医在审证求因和辩证施治原则的指导下进行治疗，采用清热药物为主要药材，本院自行研制的小柴胡软胶囊以小柴胡为主药，祛邪解表，清热解毒，治疗流感效果效果较好，且相对于西医常用解热镇痛药物降温较平缓，无反跳现象。
因此我们认为，在治疗流行性感冒中，应用中药或中成药具有一定的优势。
本研究结果显示，应用小柴胡软胶囊组疗效优于西药抗病毒组，两组均无明显不良反应。
小柴胡软胶囊疗效确切，便于应用，值得推广。
30.5临床试验后续研究，对照组A为小柴胡颗粒，对照组B为小柴胡口服液、对照组C为小柴胡注射液，实验组为小柴胡软胶囊。
在合理的实验条件下，运用相关仪器，比较血药浓度的变化及疗效，得出结论。
31、临床研究者手册
31.1研究概况
流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，传染性强，发病率高，容易引起暴发流行或大流行。
其主要通过含有病毒的飞沫进行传播，人与人之间的接触或与被污染物品的接触也可以传播。
典型的临床特点是急起高热、显著乏力，全身肌肉酸痛，而鼻塞、流涕和喷嚏等上呼吸卡他症状相对较轻。
秋冬季节高发。
本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。
一般治疗：
呼吸道隔离1周或至主要症状消失。
宜卧床休息，多饮水，给予易消化的流质或半流质饮食，保持鼻咽及口腔清洁，补充维生素C、维生素B1等，预防并发症。
对症治疗：
对发热、头痛者应予对症治疗;但不宜使用含有阿司匹林的退热药，尤其是16岁以下患者，因为该药可能与Reye综合征的发生有关。
伴随有高热、食欲不振、呕吐的患者应予以静脉补液。
补液速度要根据病人的身体条件、药物性质、补液的总量三个方面来考虑的，一般成人约每分钟40～80滴。
滴速太快，不但会降低药物的作用（会很快从小便中排出体外），而且短时间内输液过多，会使人体内血循环中血容量急剧增加，尤其是有心脏病的人，一般20～40滴/分为宜。
同时，要随时观察有无胸闷，气短，心跳快等症状，液体补速太快会使心脏负担加重，引起心力衰竭，肺部水肿等严重症状。
抗病毒治疗
（1）离子通道M2蛋白阻抑剂：
金刚烷胺（amantadine）：
适用于原发性帕金林病、脑炎后的帕金森综合征、药物诱发的锥体外系反应、一氧化碳中毒后帕金森综合征及老年人合并有脑动脉硬化的帕金森综合征。
也可用于预防或治疗亚洲甲-Ⅱ型流感病毒所引起的呼吸道感染。
本品与灭活的甲型流感病毒疫苗合用时可促使机体产生预防性抗体。
1.抗震颤麻痹口服，成人常用量：
一次100mg，每日1―2次，每日最大量为400mg。
肾功能障碍者应减量。
小儿不用。
2.抗病毒口服，成人常用量：
一次200mg，每日1次;或一次100mg，每12小时1次，最大量为每日200mg。
肾功能障碍者，应减少剂量。
小儿常用量：
①新生儿与1岁内婴儿不用;②1―9岁小儿，每8小时按体重1.5―3mg/kg，或每12小时按体重2.2―4.4mg/kg，也有推荐每12小时按体重用1.5mg/kg的;每日最大量勿超过150mg;③9―12岁小儿，每12小时口服100mg;④12岁或12岁以上小儿，一般同成人量。
口服,成人每次0.1g,早晚各1次,最大日剂量400mg,小儿用量酌减,可连服3-5日,最多10日.1-9岁小儿每日3mg/kg,最大量不超过150mg/kg金刚乙胺（rimantadine）：
主要应用于由A型流感病毒引起的畜禽疾病及畜禽感冒期间的治疗，同时还具有解热和提高体液免疫力的作用，猪传染性胃肠炎病毒有抑制作用，对败血症、病毒性肺炎等也有疗效。
金刚烷胺经肾脏排泄，以原形经尿排出，故有明显肾功能障碍时能引起严重的神经系统副作用，有肾功能不良的患者需慎用或减少剂量。
（2）神经氨酸酶抑制剂：
鉴于流感病毒的神经氨酸酶对涎酸的降解作用具有重要的病毒生物学意义，例如可使其穿入宿主细胞膜、从感染细胞中释放、减少病毒被呼吸道黏液灭活等。
故设计涎酸类似物竞争性抑制神经氨酸酶活性，可望达到抗流感病毒效果，此即神经氨酸酶抑制剂。
在理论上，神经氨酸酶抑制剂对于甲、乙型流感病毒均有效。
扎那米韦（zanamivir）：
适用于成年患者和12岁以上的青少年患者，治疗由A型和B型流感病毒引起的流感。
本品经口吸入给药。
使用前患者应在其主治医生的指导下学习吸入剂正确使用，可能的话应由医师示范使用方法。
患者也要仔细阅读并遵守药品包装内的使用说明。
本品可用于成年患者和12岁以上的青少年患者，每日两次，间隔约12h。
每次10mg，分两次吸入，或者一次5mg，连用5d。
随后数日两次的服药时间应尽可能保持一致，剂量间隔12h（如早晨或傍晚）。
患者即使感到症状好转也应完成5d疗程，并应被告知服用扎那米韦不能减少流感传染的危险性。
达菲：
本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。
在罗氏提交美国联邦食品和药品管理局的申报材料中指出，奥司他韦（达菲）主要的不良反应显示为消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包括支气管炎、咳嗽等，此外还有中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。
（3）其他抗病毒药物：
鼻内给予大颗粒气溶胶干扰素α，可抑制甲型流感病毒复制和减轻临床症状;但可以出现明显的局部毒性，限制了其应用。
正在研究双特异性单克隆抗体，用于阻断NP和宿主细胞蛋白之间的相互作用，可望能阻断病毒的复制。
4、继发性细菌感染的治疗根据送检标本（如痰液）细菌培养和药敏试验结果，选择有效的抗菌药物。
31.2本品特点
小柴胡是感冒类非处方药，解表散热，疏肝和胃。
柴胡的功效只要是和解少阳，舒肝和胃，升阳举陷。
治寒热往来，胸满胁痛，口苦耳聋，头痛目眩，疟疾，下利脱肛，月经不调，子宫下垂，热入血室。
柴胡的性味是苦平、归经、入肝、胆经。
功能有发表、退热、疏肝、解郁、升阳。
主要治疗感冒发烧、寒热往来、疟疾、胁胀痛、月经不调。
现代药理研究证明柴胡具有作用如下：
1.解热、退热作用平稳可靠;2.镇静、镇痛，有解除胸闷胀痛，开郁调经作用;3.抗菌，对结核杆菌有抑制作用;4.抗肝损伤作用;5.抗病毒，对流感病毒有强烈的抑制作用，对第1型脊髓灰白质炎病毒引起的细胞病变具有抑制作用。
31.3处方（已有描述）
31.4生产工艺（已有描述）
31.5质量标准（已有描述）
31.6稳定性考察
将市售包装的样品，置于下部放有饱和氯化钠溶液的干燥器中，干燥器放入40℃恒温箱中，在此条件下（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）放置6个月，于试验的第0、1、2、3和6个月取样分别按小柴胡软胶囊质量标准要求，进行项目的检验，各项质量指标与0月比较，均无明显变化。
31.7药理毒理（已有描述）
32、知情同意书样稿、伦理委员会批准文件
32.1知情同意书
试验名称：
小柴胡软胶囊对流行性感冒的疗效
研究单位：
康泰药业研究院
中国河南郑州金水区电话：
0371—XXXXXXX
合作单位：
本知情同意书中可能有些您不理解的术语，您可向负责试验的医师或试验工作小组成员要求解释任何您不清楚的术语或资料。
隐私保密
由本试验所得到的记录，将会呈送给申办者和相关药品监督管理局审查，这些资料也可能呈送给其他可能核准本药的国家的卫生机构作为参考。
您的医疗记录及所签写的同意书,将会被
康泰药业研究院
郑州市药品监督管理局
合作单位：
记录保存。
由于必须提供资料给上述团体，因此无法保证绝对保密，试验的结果可能在学术会议或期刊上公开发表，但是您的姓名决不会出现在上述发表的资料。
益处：
您所提供的标本将对小柴胡软胶囊对流行性感冒的疗效提供对照，有益于人
类更好治愈这一疾病。
危险及不适：
怀孕及哺乳期的妇女不可以参加本试验。
抽血做检查时，在针头插入的地方可能造成疼痛，出血或肿胀等现象，感染则是极少发生的。
您必须告诉您的试验医师有关您过去的病史，现在的疾病和有什么样的过敏反应。
您亦需要告诉试验医师任何其他您正在服用的药物。
对试验所发生伤害的补偿：
如果您的损伤是直接因为参加本试验而引起，您完全不用支付为治疗而负担的医疗费用。
疑问：
如果您有其他有关参与本试验的问题，请与下列人员联系：
研究组长：
康泰药业研究院
中国河南郑州金水区电话：
0371—XXXXXXX
如果您有作为试验受试者权益方面的问题，请与下列单位联系：
康泰药业研究院
中国河南郑州金水区电话：
0371—XXXXXXX
如果您不想参加本试验，或是您的问题尚未得到满意的答复。
请不要在这张知情同意书上签字。
试验期
本试验所需时间为以本项目完成时间为止，可以停止试验，本人在任何时间可以退出试验。
试验说明
康泰药业生产的小柴胡软胶囊，用于辅助治疗流行性感冒，使血药浓度在一定时间段内维持恒定，保证药效。
受试者承诺
我已经读完而且了解前面有关这个试验的资料，有关负责人对试验中潜在的危险和益处已作出全面解释，并且给我机会就关于本试验及我的参与提出问题，且已得到满意的答复，基于个人的意愿，我同意参加本试验。
我同意提供我的医疗记录给申办者。
如果我的标本有剩余，我同意用于实验室的其他实验。
仅以签署本同意书确认我同意参加本试验，同时我确知我不会因为参加本试验而损伤任何法律权利。
病人姓名（正楷）：
病人签名：
见证人签名：
XXXX年XX月XX日
32.2伦理委员会批准文件
医学伦理审查报告
我院拟开展“小柴胡软胶囊对流行性感冒的疗效”的科研工作，我院伦理委员会对该项目相关医学伦理学问题进行了审查。
项目信息：
项目类型：
项目名称：
小柴胡软胶囊对流行性感冒的疗效
摘要：
承担单位：
康泰药业
项目负责人：
XXXX
职称：
研究起止时间：
2013年1月-2016年12月
涉及人
升级会员 