原料药仿制研发具体流程.docx
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一：
原料药仿制研发流程
1：
原料药仿制研发项目汇总
项目
项目内容
所需时间
一
产品信息调研
1、考虑政策上的可行性
2、技术上的可行性等
二
前期准备
1、原研原料药的采购：
2、物料采购：
3、色谱柱及对照品采购：
三
工艺研究
1、原辅料的检验：
2、小试工艺研究：
1）打通工艺
2）工艺优化
3、杂质研究
4、晶型研究
5、小试工艺验证
6、小试工艺放大研究
7、中式工艺验证
四
特性鉴定
API主成分和杂质的结构确证
五
质量研究
1、质量研究项目的选择及方法初步确定
2、质量标准的方法学验证
1）质量标准的初步验证（在中试之前）
2）系统的方法学验证（中试产品）
3、质量对比研究（稳定性研究期间）
六
稳定性研究
1、影响因素试验
2、包材相容性试验
3、加速试验
4、长期试验
5、稳定性研究结果的评价
半个月
与加速及长期同步
6个月
6个月
一周
七
药理毒理研究
1、药理毒理资料进行整理归纳总结
2、试验委托
资料整理时
用中试产品
八
申报资料的撰写、整理
1、综述资料
3、药学研究资料
3、药理毒理研究资料
4、临床试验资料
稳定性试验完成后1个月内
九
申报现场核查
1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。
2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
一个月
十
临床研究
1、固体口服制剂做生物等效性
2、溶液剂一般可免临床
3、局部用制剂一般需做临床试验
十一
申报生产
临床试验完成后，整理资料，申报省局。
一至两个月
2：
原料药仿制研发具体步骤
各药企对工艺研究都大同小异，我认为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽视的立项工作：
搞新药开发立项前查询是很重要的一步，在一个项目立项前对相关信息调研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果调研工作做不好，以后的研发过程中将可能很被动。
所以新药研发立项前查询工作是不容忽视的一个环节。
但这项工作中涉及的面非常广，其中有许多问题需要注意，现在就请大家谈谈对立项前查询的看法：
1、立项前查询在新药研发过程中起到什么作用，是否有必要?
2、立项前查询中应该注意哪些问题?
本人不是搞立项的，本人认为立项前查询在新药研发过程中起到关键性的作用，相当必要，立项前查询中注意下面问题：
一、了解对国内外医药市场发展。
二、复方制剂的组方考虑。
1.处方中的组分是否有配伍禁忌现象。
2.处方中是否存在毒性较大，不良反应明显的药物。
3.对作用机制相关性是否进行周密的考虑。
4.对“个体化给药”是否给予充分的重视。
三、剂型的选择依据是否全面。
四、药物作用机制的设计是否严格。
五、是否处考察安全。
六、基础研究工作中是否科学，严肃。
七、新药类别的判断是否准确：
1、首研（或全球市场最大供应者）单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。
2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特?
3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异?
4、剂型，针对适应症的那一个人群市场?
?
剂型设计是否新颖有吸引力?
5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。
显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。
6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。
立项调研：
1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。
2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。
3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。
4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：
价格，质量等，制剂的方面：
适应性，疗效等。
先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。
1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。
当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。
比如：
你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。
现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。
要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。
2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。
进而大体判断其注册分类。
（1）若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。
以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。
（分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种）
（2）若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型?
标准是何标准?
标准是否已经转正?
若是进口标准，可否查到标准原文?
3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。
如：
专利情况、保护情况、原料药来源情况（若是做原料则可不考虑）。
4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了!
在确定政策上立项可行后再考虑的是技术上的可行性及相关资料的准备工作。
这些工作要参考合成、制剂及分析人员的意见。
比如：
合成与制剂工艺是否成熟，分析方法是否完备，药理毒理资料是否完整（如果你想做药理毒理实验的话，这部分可不考虑）等实际操作中常遇到的问题。
其实新药研发立项工作并非一人之力可以完成的。
其中所涉及的问题很多，这是一个需要各方面人员协作配合共同讨论才能解决的问题。
若不从考虑公司的实际情况，盲目的从流跟进，将会使自己在研发工作中处于被动地位，弄不好将会承担很大的风险。
对拟开发的产品进行调研，特别是查阅大量资料，分为概况调研及分项调研，并进行分析，写出项目建议书。
1、概况调研：
必须调研清楚以下内容：
药物名称、开发厂家（国家）、开发状态（开发处于何种状态）、治疗适应症、药理作用及机理的简述、单体化合物的化学结构（分子式、分子量）、制剂的处方组成、市场预测、国外研究速度、与同类药比较的优缺点、国内外同类药的市场容量、国内开发此药的动态等。
2、分项调研：
（1）合成和制剂工艺，合成路线的专利、制剂工艺的专利：
可以委托北京华科查询，亦可以从其它方面获得。
（2）药理药效，主要为：
动物药理、人体药代动力学、临床药效学资料（3）药物安全性资料，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致癌、致畸等资料（4）药代动力学资料，（5）质量分析研究资料，质量标准、质量稳定性等方面资料。
对调研结果进行分析：
1、合成
（1）分析合成路线：
判断合成路线是难，还是容易，或是不可能的;
（2）分析合成原料的来源：
判断起始原料或中间体是不容易获得，还是易得，或是不可能得到;并对外联系各原料或中间体;（3）对合成设备的分析：
对每步骤所需的设备进行分析，若无此设备，则查询生产此设备的多个厂家，并联系;（4）对合成成本的分析：
判断合成该产品是否值得。
2、制剂
（1）分析制剂处方工艺：
判断处方工艺的难易，或是不可能制备;
（2）分析制剂工艺的各原辅料：
判断原料及辅料是否可能获得，并对外联系各原辅料;（3）对制剂设备的分析：
对该制剂所用的设备进行分析，对照现有设备，不足的设备对外联系，对特殊设备则作详细考察后，再作决定;（4）对制剂成本的分析：
判断生产该产品的费用。
3、质量研究
（1）对质量研究资料进行分析：
判断该分析方法的可行性;
（2）对检测仪器进行分析：
判断是否需购买新仪器;并对外进行联系;（3）对质量研究所需的化学试剂进行分析：
判断所需的化学试剂是否可以获得，并与各试剂商联系;（4）对对照品进行分析：
包括两方面内容，即正式需要的对照品及6号资料所需的对照品;
拟开发报告：
对上述内容进行分析，判断该产品是否可拟开发，结论为：
建议该产品拟开发（或暂缓开发或不开发）。
我认为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽视的一项工作：
所谓立项调研决不应该是一个点上的工作，而应当成为一条线。
我们这个行业研发风险高，不确定因素多，产品成熟期长。
因此即使一个多次论证通过的“好项目”，在立项之处乃至后来相当长的一段时间里，也没有哪个敢拍着胸脯说，该项目100%没问题。
因此，必须把项目调研贯穿于整个新药研发过程之中，要对最初的立项结论进行反复跟踪，不断考证。
主要包括：
1、全新药物（国内外未上市）的最新药理研究进展;2、国外已上市药物不良反应报道的持续关注;3、立项以后,是否可能出现的新授权专利的情况;4、国内相关项目最新研发近况;将项目调研延伸开去的必要性十分明显，可以使企业快速适应变化，有效规避风险，然而这一工作在国内普遍存在一定的困难，原因很明显，当初立项最后一般都是老板拍板，不拿出足够的理由，谁也没有胆子敢打老总的屁股。
原创性药物，对市场的调研相对要求不高，但对技术，临床，生产，原材料，法规都要充分重视，有的原料就是解决不了，有的法规很受限制，有的临床解决不了（如中药的心血管抢救注射用药，狂犬病等）或很难。
也要注意知识产权的保护，及时申请专利等。
me-too类包括化学药也包括中药，首先是技术有能力突破，能获得知识产权，形成局部市场的垄断。
一般说来，市场风险不大，风险在于绕过原先原先产品有时生产成本可能太高，技术突破很难得到。
另外要充分了解在先产品的成功和失败之处。
剂型丰富的考虑，国外通过剂型的专利来延长对药品的专利保护，国内通过剂型来寻找提升利润点的办法，剂型丰富都是企业必走的一条道路。
别人即使有化合物专利，你也可以做一些新剂型形成选择发明或从属发明包围别人，来获得自己的一份利益，当然你自己也要注意申请剂型专利形成自己的专利保护网。
就原有销售网络与销售模式部分再说两句。
我们的产品最终是要卖出去的，而药品销售有特殊性，比如你的产品是处方药是不能进行针对大众的广告宣传的。
首先要看你想做医院还是做OTC，比如你原来的药品走的是医院，进的是肿瘤科，现在你再做一个抗肿瘤的药品（或辅助药品），你本身具有一个成熟和固定的销售专家队伍可以帮助你，就比你以前是做心血管的要好做得多。
如果不是，你可能会考虑OTC，可OTC的三大法宝，1、天上的飞机（电视广告）企业能承受吗?
2、地上的大炮（大量的宣传资料和促销品）企业能承受吗?
3、精干的销售人员队伍企业能承受吗?
如果要做广告，你的东西一定可以符合《广告法》、《药品广告审查标准》和《药品广告审查办法》吗?
如果以上都不满足，你就只有做代理销售。
药品的价格又是个问题，要知道销售人员都是精英中的精英。
没有好处是没有人做的，给企业做东西，一定是什么都要考虑。
不同的新药项目开发调研时考虑的侧重点不一样，原创的跟仿制的...原创的新药是高风险的，调研工作更应贯彻新药从立项到研发的各个过程。
不同人员调研时考虑的侧重点也不一样，研制的跟技术引进的，研究单位跟生产企业，技术人员跟市场\销售人员，技术人员侧重政策和技术的可行性，销售人员侧重市场可行性和卖点的挖掘……
不管是谁，首先要明确，为什么要立这个题?
为了解决什么问题?
能整合的资源是否能保证项目的实施?
是否具备了承受项目失败的能力?
项目立项需要整合各方观点，并取得一个平衡点...
我觉得一个制药企业立项，首先考虑的是自己公司的发展方向，比如我们是做心脑血管方面的，公司在这个领域内有成熟的销售网络和销售队伍（因为在建一个领域的销售网络和队伍，是需要很多资金的），同时考虑公司的生产范围（有那些剂型的车间）和生产能力。
在此基础上，对这个领域市场进行调研（除了查找资料外，医院实地调查是个很便捷的方法，利用本公司的销售人员进行），确定一些可研或仿的品种。
其次考虑政策上的可行性，如果结论是可以做，最后考虑技术上的可行性，结合本公司的实验室研发情况，自己可以做最好，如果不行，还可以找其他小研究所合作。
先分清是中药、化药、还是生物药?
因国家对其临床前、临床要求政策不同。
其次，分析政策可行性。
其实目前国内申报的新药基本以仿制、改剂型和三类新药为主，所以必须先对号入座。
譬如仿制药一是必须是有国家正式标准二是无保护期和专利限制;而改剂型的药必须到药监局网站和药审中心网站查清楚有无厂家申报，如有，是否快拿到生产批件等，因为改剂型也属新药，国家有一个关门政策，即如果首家批生产了，而其他申报厂家未拿到临床批件的话，那前面的工作就等于白废了;三类新药必须查清楚国外是否上市，有无专利尤其是化合物专利问题、能否查到该药的药理毒理资料等，另外也必须关注国内首家申报的进度情况以防关在门外。
最后，再分析市场的需求情况。
立项的目的：
明确投资方向，降低投资风险;立项的依据：
专利保护、行政保护、新药监测期、市场需求、投资风险……;立项的范围：
短平快，长新难;立项的调研：
初步调研;详细调研。
由于药物研发面对的是市场瞬息万变，政策法规的变化，竞争对手的研发进度等等情况，使得我们在选择项目时不能缓慢行事，必须快字当先。
当然，快不等于草率，既要快又要稳。
因此，很多时候，立项前的调研应该经过两个阶段。
第一阶段：
初步调研，主要调研内容：
项目名称;项目背景（流行性病学调查为主，用以估算市场容量）;项目专利、行保、监测期等保护情况（查清楚保护的范围）;国内外上市、研发情况;国内同类品种市场大体情况;本公司有无该制剂生产线，如果增项，有无困难（研发单位勿需考虑）;项目SWOT分析;结语。
初步调研的好处：
多快好省。
多，可同时调研多个项目;快，勿需深入，点到即止;省，省时省力;好，以上都是好处。
如果该初步调研获得领导初步通过，则可进行下一步调研。
一般情况下，无论调研报告写得多详细，领导必定会让再做深入调研。
第二阶段：
详细调研，主要调研内容：
项目专利、行保、新药监测期的具体保护情况，如化合物、工艺、制剂等等方面，如果有保护，可否另辟蹊径，改改酸根、碱基，如保护注射液，能否改改粉针。
总之，要搞搞新意思。
已发表的工艺、质量研究、毒理、药理、临床资料综述;确立项目方向，仅开发制剂，还是原料+制剂，确定剂型。
项目大致费用，大致进度安排。
等等，不一而足，调研越详尽获得通过的机会越大，投资风险越小!
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