曲霉菌病诊治指南IDSA新版.docx

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曲霉菌病诊治指南IDSA新版

IDSA：

2016新版曲霉菌病诊治指南之巴公井开创作

时间：

二O二一年七月二十九日

原创 2016-07-06 步步非烟 感染时间

曲霉菌病是感染曲霉菌引起的一种真菌病,可累及皮肤、黏膜、眼、鼻、支气管、肺、胃肠道、神经系统、骨骼等多器官系统,严重者招致败血症,病例呈世界性分布.病原体曲霉菌属丝状真菌,是一种罕见的条件致病性真菌,广泛分布于自然界,其感染者其实很多见.

时隔8年,美国感染病学会（IDSA）就曲霉菌病临床关注的热点问题,总结现有分歧类型曲霉菌病相关证据,于近期发布了新版曲霉菌病诊治指南,替代2008旧版指南,旨在为临床医生诊治管理此病提供参考.该2016新版指南于近期发表在ClinicalInfectiousDiseases杂志上.现将主要内容简述如下.

流行病学与感染风险因素

1.易感者如何预防曲霉菌病？

何为易感人群？

（1）应将住院的异体造血干细胞移植（HSCT）接受者安排在受呵护的环境中,以减少霉菌流露机会（强烈推荐；证据级别低）.

（2）也应给予其他严重免疫功能低下的、易发生侵袭性曲霉菌病（IA）的高危患者相应防护办法,如急性白血病正在接受诱导/再诱导化疗方案治疗者（强烈推荐；证据级别低）.

（3）若住院无法提供防护病房的条件,推荐此类患者入住独自病房,且病房远离施工场地,也不允许将绿植或鲜花带入病房（强烈推荐；证据级别低）.

（4）建议对IA高危门诊患者采用合理防护办法,以减少霉菌流露机会,包括防止园艺、施肥劳作或密切接触装修或施工场地（强烈推荐；证据级别低）.

（5）白血病诊疗中心与移植中心应当按期监测侵袭性霉菌感染.若发现霉菌感染率超越基线水平,或者非高危人群发生侵袭性霉菌感染,应当立即对医源性感染情况进行评估（强烈推荐；证据级别低）.

曲霉菌病的诊治

2.如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？

（6）在临床实验室推广使用分子生物学诊断技术以前,推荐收集足量组织和体液样本同时送检组织病理学/细胞学检查与真菌培养.如果分离培养获得非典范菌株或考虑存在耐药,可采纳分子生物学实验方法进行菌种鉴定（强烈推荐；证据级别低）.

（7）对采纳PCR法化验血检测IA尚存争议.

（8）建议临床医生根据个案情况谨慎使用PCR试剂盒检测感染,根据具体试剂盒方法学与检测特点解读化验结果.使用该方法诊断时,应结合其他诊断性检测结果及临床具体情况（强烈推荐；证据级别中等）.

（9）对特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT）,推荐使用血清和支气管肺泡灌洗液（BAL）中的半乳甘露聚糖（GM）,作为诊断IA的精确标识表记标帜物（强烈推荐；证据级别高）.

（10）不建议对接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者惯例筛查血液GM,但可对这类患者的支气管镜样本检测GM（强烈推荐；证据级别高）.

（11）不建议对实体器官移植（SOT）接受者或慢性肉芽肿性疾病（CGD）患者筛查GM（强烈推荐；证据级别高）.

（12）推荐对高危患者（血液系统恶性肿瘤、HSCT）,使用血清试剂盒检测（1→3）-β-D-葡聚糖诊断IA,但不具有曲霉菌特异性（强烈推荐；证据级别中等）.

（13）当临床怀疑侵袭性肺曲霉病（IPA）时,无论胸片结果如何,推荐行胸部CT扫描检查（强烈推荐；证据级别高）.

（14）不建议在行胸部CT扫描检查时惯例使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）.当结节或肿块靠近年夜血管时,推荐使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）.

（15）建议在治疗至少2周以后行胸部CT扫描,以评估IA对治疗的反应；如果患者临床病情恶化,提示更早期进行CT评估（较弱推荐；证据级别低）.当结节靠近年夜血管时,可能需要更加频繁地监测（较弱推荐；证据级别低）.

（16）推荐对IPA疑似病例行BAL支气管镜检查（强烈推荐；证据级别中等）.患有重年夜合并症者不宜行BAL检查,如低氧血症、出血、需输注血小板的难治性血小板减少症.对患有外周结节性病变者,BAL回收量较低,应考虑行经皮或经支气管肺活检.推荐标准化BAL收集过程,并将BAL样本惯例送检行真菌培养和细胞学检查,以及行以非培养法为基础的各项检查（如GM）（强烈推荐；证据级别中等）.

3.选用何种抗真菌药治疗及预防侵袭性曲霉菌病？

（17）两性霉素B脱氧胆酸盐及其脂质衍生物,是曲霉菌感染初始治疗以及伏立康唑无法给药时解救治疗的适宜选择（强烈推荐；证据级别中等）.

（18）对长期中性粒细胞减少患者及肺移植接受者,可考虑使用两性霉素B雾化吸入制剂进行预防性治疗（较弱推荐；证据级别低）.

（19）棘白菌素是解救治疗IA的有效药物（单用或联合用药）,但不建议作为IA惯例单药治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）.

（20）大都患者可优选三唑类药物防治IA（强烈推荐；证据级别高）.

（21）唑类用药者血药浓度到达稳态时,推荐进行治疗药物监测（TDM）（强烈推荐；证据级别中等）.

（22）临床医生应当了解唑类抗真菌药（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）血清谷浓度及可能的药物交叉反应,如与环孢菌素、他克莫司和西罗莫司（及其他CYP3A4底物如酪氨酸卵白激酶抑制剂）的相互作用,以优化疗效并防止潜在毒性作用（强烈推荐；证据级别中等）.

（23）多烯类或唑类药物与棘白菌素联合用药,可发挥药物协同或加强作用.然而,目前试验研究尚未获得确切结论（较弱推荐；证据级别低）.

（24）不建议在初始感染阶段对分离菌株惯例抗真菌药敏试验,而应作为疑似唑类耐药、抗真菌药治疗无反应者或用于流行病学研究时的参考方法（强烈推荐；证据级别中等）.

4.侵袭性曲霉菌病推荐治疗方案和辅助治疗方法都有哪些？

（25）推荐使用伏立康唑作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别高）.

（26）对强烈怀疑IPA的患者,有需要在进行诊断性评估的同时,尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）.

（27）替代治疗用药包括两性霉素B脂质体（强烈推荐；证据级别中等）、艾沙康唑（强烈推荐；证据级别中等）或两性霉素B其他脂质制剂（较弱推荐；证据级别低）.

（28）对确诊为IPA的患者,可考虑使用伏立康唑和棘白菌素的联合抗真菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）.

（29）不建议使用棘白菌素作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）.当唑类和多烯类抗真菌药禁用时,可使用棘白菌素（米卡芬净或卡泊芬净）治疗（较弱推荐；证据级别中等）.

（30）建议继续治疗IPA至少6～12周,治疗时间很年夜水平上取决于免疫抑制水平及继续时间、病灶部位和病情改善的证据（强烈推荐；证据级别低）.

（31）对胜利治疗IPA且后续仍需维持免疫抑制状态者,应当进行二级预防治疗用来防止复发（强烈推荐；证据级别中等）.

（32）在可行的情况下,建议在抗曲霉菌治疗的过程中减少免疫抑制剂用量或不用药（强烈推荐；证据级别低）.

（33）对确诊或疑似IA的患者,呈现中性粒细胞减少可考虑给予细胞集落安慰因子（较弱推荐；证据级别低）.

（34）若中性粒细胞减少的IA患者行标准治疗无效,或预计该状态可能会继续超越1周,可考虑行粒细胞输血治疗（较弱推荐；证据级别低）.

（35）对慢性肉芽肿病患者,推荐使用重组γ-干扰素作为预防治疗用药（强烈推荐；证据级别高）.

（36）对病灶易于清除的患者,应当考虑手术治疗曲霉菌病（如侵袭性真菌性鼻窦炎或局部皮肤病）（强烈推荐；证据级别低）.

（37）IA其实不是是欲行化疗或HSCT者的绝对禁忌症（强烈推荐；证据级别中等）.

（38）确诊为曲霉菌病后,在决策何时进行辅助化疗或HSCT时,应当综合考虑感染病专家、血液病专家/肿瘤学专家的意见.如果延迟治疗,必需权衡考虑抗肿瘤治疗期间曲霉菌病进展风险与因恶性肿瘤死亡风险孰轻孰重（强烈推荐；证据级别低）.

（39）推荐排除新发病原体感染,并根据患者病情进展速度、严重水平、感染范围及合并症情况,进行个体化治疗（强烈推荐；证据级别低）.解救治疗战略一般包括：

更换抗真菌药物类别；在可能的情况下削弱或逆转免疫抑制状态；对特定病例选择手术切除坏死病灶.

（40）在解救治疗时,可在以后方案中添加其他抗真菌药,或联合使用与初始方案类别分歧的抗真菌药（较弱推荐；证据级别中等）.

（41）对正在接受某种抗真菌药治疗而因此暗示出不良反应者,推荐改为替代类另外抗真菌药,或使用不会造成不良反应叠加的替代药物（强烈推荐；证据级别低）.

（42）解救治疗可选药物包括两性霉素B脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑.使用三唑类药物进行解救治疗时,应当综合考虑到之前抗真菌治疗影响、宿主因素、药代动力学及可能耐药性等多个因素（强烈推荐；证据级别中等）.

（43）特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT）可进行GM连续检测,以监测病情进展、治疗反应并预测结局（强烈推荐；证据级别中等）.

（44）关于使用（1→3）-β-D-葡聚糖预测IA患者结局,尚未广泛开展相关研究（强烈推荐；证据级别中等）.

（45）曲霉菌病患儿治疗同成人患者；但用药剂量有所分歧,且一些抗真菌药物可用儿童剂量尚不清楚（强烈推荐；证据级别高）.

（46）气管-支气管曲霉菌病（TBA）呈现真菌定植时,无需进行抗真菌治疗,除非患者有症状或处于免疫功能低下状态.治疗包括支气管镜去除黏液梗塞.若免疫功能低下患者存在侵袭性疾病无法根除的可能时,推荐使用具有抗霉菌活性的三唑类药物（强烈推荐；证据级别中等）.

（47）支气管中心性肉芽肿病的治疗同变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）（强烈推荐；证据级别低）.

（48）TBA呈现侵袭性疾病时,可采纳具有抗霉菌活性的三唑类药物或静脉给予两性霉素B脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）.还建议在可行的情况下,尽量削弱或逆转免疫抑制状态,并对特定病例的气道病变行支气管镜清创（强烈推荐；证据级别低）.

（49）对肺移植接受者,推荐全身性抗真菌治疗包括定植状态在内的TBA.另外,对TBA合并支气管吻合口缺血或缺血再灌注损伤者,采纳两性霉素B吸入剂进行辅助治疗（强烈推荐；证据级别中等）.抗真菌治疗至少继续3个月,或直到完全清除TBA为止.

曲霉菌病的肺外管理

（50）推荐使用伏立康唑作为中枢神经系统曲霉菌病的主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）.对伏立康唑不耐受或耐药的患者,可使用两性霉素B脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）.

（51）对曲霉菌感染性眼内炎患者,推荐伏立康唑口服或静脉给药全身治疗+玻璃体内伏立康唑或两性霉素B脱氧胆酸盐局部给药治疗（强烈推荐；证据级别弱）.

（52）推荐治疗侵袭性曲霉菌感染性鼻窦炎时,既可采纳手术治疗,也可采纳两性霉素B脂质制剂或全身伏立康唑治疗,但当鼻窦存在曲霉菌真菌球时,只采纳手术治疗.可能需要扩年夜鼻窦造口,以改善引流并预防复发（强烈推荐；证据级别中等）.

（53）对曲霉菌感染性心内膜炎患者,推荐早期手术干预并联合抗真菌治疗,以防止发生栓塞并发症和瓣膜功能失代偿（强烈推荐；证据级别中等）.推荐初始治疗采纳伏立康唑或两性霉素B脂质制剂（强烈推荐；证据级别低）.在手术置换感染受累瓣膜后,应考虑进行终身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）.

（54）对曲霉菌感染性骨髓炎和关节炎患者,在可行的情况下,建议进行手术干预联合伏立康唑治疗（强烈推荐；证据级别中等）.

（55）皮肤病变可能提示发生播散性感染,推荐使用伏立康唑治疗,另外还需评估感染的主要病灶（强烈推荐；证据级别低）.

（56）对烧伤或年夜面积软组织创伤部位的曲霉菌病,建议进行手术清创联合抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）.

（57）对曲霉菌感染性腹膜炎患者,建议立即革除腹膜透析导管,同时进行伏立康唑全身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）.

（58）对食管、胃肠道和肝曲霉病患者,建议使用伏立康唑治疗并进行手术咨询,以预防并发症如出血、穿孔、梗阻或梗死（较弱推荐；证据级别低）.

（59）对肝曲霉病患者,建议使用伏立康唑或两性霉素B脂质制剂作为初始治疗用药.对肝外、肝周胆道梗阻或局部病变耐药者,应考虑进行手术干预（较弱推荐；证据级别低）.

（60）对肾曲霉病患者,建议采纳药物治疗与泌尿系统管理相结合的方式治疗.一侧或双侧输尿管梗阻时,可能情况下应当进行减压处置,并局部给予两性霉素B脱氧胆酸.肾实质疾病最好使用伏立康唑治疗（较弱推荐；证据级别低）.

（61）对非侵袭性曲霉菌感染性外耳炎患者,应对外耳道进行完全清洗,随后局部使用抗真菌药或硼酸治疗（强烈推荐；证据级别中等）.

（62）建议临床医生在治疗耳部IA时延长伏立康唑全身用药时间,一般可联合手术治疗（强烈推荐；证据级别低）.

（63）对曲霉菌感染性角膜炎患者,推荐使用5%那他霉素眼用混悬液或局部伏立康唑用药治疗（强烈推荐；证据级别中等）.

（64）对非移植患者的曲霉菌感染性支气管炎,可对呼吸道分泌物（一般为痰液）检出曲霉菌进行诊断,采纳PCR法结合GM检测比纯真培养法敏感度要高很多（较弱推荐；证据级别低）.

（65）建议在口服伊曲康唑或伏立康唑治疗时,进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）.

侵袭性曲霉菌病的预防性治疗

5.有哪些预防性治疗推荐方案、治疗适宜人群以及如何处置突破性感染？

（66）预防性治疗推荐用药包括泊沙康唑（强烈推荐；证据级别高）、伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）和/或米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）.预防用卡泊芬净也可能有效（较弱推荐；证据级别低）.预防用伊曲康唑有效,但可能受限于药物吸收和耐受性限制（强烈推荐；证据级别中等）.三唑类药物不应与其他已知具有可能同样毒性的药物（如长春花碱）同时使用（强烈推荐；证据级别中等）.

（67）HSCT接受者患移植物抗宿主病（GVHD）具有发生IA的高风险,推荐采纳泊沙康唑进行预防治疗（强烈推荐；证据级别高）.

（68）对慢性免疫抑制的GVHD患者,推荐在整个免疫功能低下的期间继续进行抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）.

（69）对接受肺移植的患者,推荐在手术后进行抗真菌预防治疗,可采纳全身三唑类用药如伏立康唑、伊曲康唑或两性霉素B吸入制剂继续治疗3至4个月（强烈推荐；证据级别中等）.

（70）对肺移植接受者,若肺移植前后发现存在霉菌定植、被移植的肺存在霉菌感染、鼻窦真菌感染以及单肺移植接受者,建议采纳伏立康唑或伊曲康唑全身用药治疗,而不采纳两性霉素B吸入制剂治疗（较弱推荐；证据级别低）.

（71）对肺移植接受者,若使用胸腺细胞免疫球卵白、阿仑珠单抗或年夜剂量糖皮质激素进行免疫抑制强化治疗,推荐重新开始进行抗真菌预防治疗（强烈推荐；证据级别中等）.

（72）对实体器官移植接受者,推荐在医疗结构感染流行病学和个体风险因素评估的基础上,制定预防治疗战略（强烈推荐；证据级别低）.

（73）对突破性感染者,建议综合考虑感染进展速度、严重水平及本地流行病学情况,进行个体化治疗.原则上,推荐使用支气管镜和/或CT引导下肺周病变活检,进行积极而及时简直诊（较弱推荐；证据级别中等）.

6.何时对患者进行经验性治疗？

（74）对长期合并中性粒细胞减少的高危患者,若在应用广谱抗菌药物治疗的情况下仍然发热,推荐进行经验性抗真菌治疗.可选抗真菌药物包括两性霉素B脂质制剂（强烈推荐；证据级别高）、棘白菌素类（卡泊芬净或米卡芬净）（强烈推荐；证据级别高）或伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）.

（75）对预计短时间中性粒细胞减少者（继续时间＜10天）,不建议进行经验性抗真菌治疗,除非存在提示侵袭性真菌感染的指征（强烈推荐；证据级别中等）.

（76）检测血清或BAL中的真菌标识表记标帜物如GM或（1→3）-β-D-葡聚糖,有助于减少无症状或发热的高危患者接受不需要的抗真菌治疗比例（强烈推荐；证据级别中等）.

（77）对强烈怀疑IPA的患者,有需要在进行诊断性评估的同时尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）.

（78）对疑似或已确诊的突破性IPA患者,有关唑类药物预防性治疗或经验性抑制治疗的效果尚无临床试验数据证实,但建议可改用其他类另外药物进行治疗（较弱推荐；证据级别低）.

（79）对没有进行抗霉菌预防治疗的肺移植接受者,在术后6个月内或接受免疫抑制强化治疗防止排异反应的3个月内,若呈现呼吸道曲霉菌无症状定植,建议先行抗霉菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）.

（80）肺移植6个月以后,以及近期无免疫抑制强化治疗时,停用抗真菌治疗曲霉菌气道定植应慎重（较弱推荐；证据级别低）.

7.如何处置慢性曲霉菌病、过敏综合征或非侵袭性综合征？

（81）诊断慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）要求满足以下条件：

①慢性肺部症状、慢性肺病或进展性影像学异常,如空洞、胸膜增厚、空洞周围浸润及偶有真菌球；②曲霉菌IgG抗体升高或其他微生物学证据；③没有或少见免疫功能低下,通常合并一种或多种基础肺病.其中,曲霉菌IgG抗体检测是最灵敏的微生物学试验（强烈推荐；证据级别中等）.PCR法检测痰液中曲霉菌比培养法更敏感（较弱推荐；证据级别中等）.

（82）CCPA患者若无以下情形,可不进行抗真菌治疗,而是每3～6个月随访一次,即未合并肺部症状、无体重减轻或明显疲劳、肺功能无重年夜损伤或渐进性减弱（较弱推荐；证据级别低）.

（83）CCPA患者、具有全身症状或肺部症状者、肺功能进行性减弱或影像学检查病变进展者,应当至少进行6个月的抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）.

（84）口服给药优选伊曲康唑和伏立康唑（强烈推荐；证据级别高）；对治疗呈现不良反应或临床治疗失败者,可选用泊沙康唑作为三线治疗药物（强烈推荐；证据级别中等）.

（85）治疗咯血可采纳以下方法,即口服氨甲环酸（较弱推荐；证据级别低）、支气管动脉栓塞（强烈推荐；证据级别中等）或抗真菌治疗以预防复发（强烈推荐；证据级别低）.采纳上述方法治疗失败者,需进行手术切除（较弱推荐；证据级别中等）

（86）对治疗失败者、三唑类耐药者和/或具有不良反应者,可给予米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）、卡泊芬净（较弱推荐；证据级别低）或两性霉素B（较弱推荐；证据级别低）静脉给药有一定效果,疗程可能需要延长.

（87）对病灶局限、药物治疗无效（包括广泛唑类耐药烟曲霉感染或支气管动脉栓塞下仍继续性咯血）者,可选用手术切除治疗（强烈推荐；证据级别中等）.

（88）对疾病呈进展性、长期甚至需终生抗真菌治疗者,可能需要控制病情并继续检测药物毒性和耐药性（较弱推荐；证据级别低）.

（89）无症状单一曲霉肿患者,以及空洞年夜小在既往6～24个月无进展者,应当继续进行病情观察（强烈推荐；证据级别中等）.

（90）有症状者特别是严重咯血者,合并单一曲霉肿时,应当在没有禁忌症的情况下将其切除（强烈推荐；证据级别中等）.

（91）不惯例要求围手术期/术后进行惯例抗真菌治疗,但如果术中曲霉肿破裂风险中等,建议采纳伏立康唑或棘白菌素预防曲霉菌脓胸（较弱推荐；证据级别低）.

（92）针对曲霉菌的IgE和总IgE水平升高,可确诊变应性支气管肺曲霉菌病,同时有助于筛查感染（强烈推荐；证据级别高）.

（93）对陪伴支气管扩张症或黏液阻塞的有症状的哮喘患者,除口服或吸入糖皮质激素治疗,建议还应口服伊曲康唑,并进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）.

（94）对囊性纤维化频繁发病和/或一秒用力呼气容积（FEV1）下降者,建议在治疗药物监测下采纳口服伊曲康唑治疗,并尽量减少使用糖皮质激素.如果血药浓度不能到达治疗水平,要考虑使用其他抗霉菌唑类药物（较弱推荐；证据级别低）.

（95）患者存在鼻息肉伴嗜酸性粒细胞粘卵白增多、黏液可见菌丝,同时血清抗曲霉菌IgE抗体阳性或皮肤点刺试验阳性者,推荐确诊为变应性真菌性鼻窦炎（强烈推荐；证据级别中等）.

（96）对变应性真菌性鼻窦炎患者,推荐行息肉切除和鼻窦冲刷,以控制症状并诱导缓解,但容易复发（强烈推荐；证据级别中等）.

（97）推荐鼻子局部使用类固醇药物,以减轻症状并延长复发时间,特别是在手术后给药（强烈推荐；证据级别中等）.

（98）对难治性感染和/或迅速复发者,建议口服三唑类药物抗真菌治疗,而该方法仅部份有效（较弱推荐；证据级别低）.

时间：

二O二一年七月二十九日