肝硬化患者凝血功能障碍的管理要点全文.docx

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肝硬化患者凝血功能障碍的管理要点全文

2021肝硬化患者凝血功能障碍的管理要点（全文）

肝硬化患者通常伴有实验室指标显著异常，例如用于评估凝血功能的血小板计数（PLT）和凝血酶原时间/国际标准化比值（PT/INR）。

传统观念认为PLT水平下降和凝血功能障碍提示有创操作时患者出血风险显著增加。

然而，当前认为上述观点显著低估了终末期肝病相关的止血稳态，PLT水平降低和PT/INR升高并非预测出血的必要因素。

在肝硬化患者中，PLT水平降低和PT/INR升高提示的凝血功能障碍严重程度并不能预测大部分肝硬化出血相关并发症，包括食管静脉曲张出血。

与此同时，尽管这些患者存在血栓形成（包括深静脉血栓、肺栓塞、内脏静脉血栓或中风）风险，但临床医生对应用传统抗凝剂如维生素K拮抗剂（VKA）仍有顾虑。

此外，在使用VKA的患者中通过PT/INR评估出血风险和监测治疗终点的检测策略在肝硬化患者中可能并不适用，因为肝硬化患者同时存在促凝和抗凝紊乱。

近期，可测量纤维蛋白凝块形成及溶解的更为综合的检测方法已在肝硬化患者中得以验证其实用性，并有望获得肝硬化患者凝血功能异常的全貌。

本指南旨在为肝硬化患者出血稳态及血栓预防和治疗的临床相关问题提供建议。

预测肝硬化患者出血或血栓事件具有挑战性，对这一领域现有证据详细梳理，从而为这一人群提供最安全有效的管理措施至关重要。

本指南还附1份技术评审报告（TechnicalReview），针对以下问题总结了对应系统综述和荟萃分析证据。

本文的证据质量描述为高、中、低、很低，很低的评级表明估计效应存在很大的不确定性，证据质量是决定推荐意见强度的关键因素。

指南采用这种评估方法，将这些标准严格应用于特定的PICO（患者、干预措施、对照、结局）问题，在此，将主要推荐意见摘译如下。

1哪种检测策略对肝硬化患者出血风险评估最有益?

该问题旨在评估肝硬化患者非手术操作相关的出血风险增加情况（出血或死亡率），包括2个方面：

（1）肝硬化患者在操作前是否应该进行血液黏弹性试验（VET）？

推荐意见：

行常规胃肠道操作的稳定肝硬化患者，对术前是否需要行VET用于预测出血风险无推荐意见。

（无推荐，证据质量无）

（2）是否应在操作前检测PLT和PT/INR预测操作相关出血风险？

推荐意见：

对于接受常规胃肠操作（如腹腔穿刺、胸腔穿刺、静脉曲张套扎、结肠息肉切除术、内镜逆行胰胆管造影和肝活检）的稳定肝硬化患者（已知基线凝血异常），建议不过多开展术前检测，包括重复检测PT/INR或PLT。

（推荐强度：

有条件，证据质量很低）

肝硬化患者围手术期的出血风险不同，与疾病特征相关，如Child-Turcotte-Pugh评分高的肝硬化患者或慢加急性肝衰竭患者出血风险显著增加。

急性肾损伤等其他因素也可增加或改变手术风险。

目前无直接证据表明术前采用常规检测方法（如PT/INR和PLT）可以准确预测肝硬化患者出血。

鉴于证据不足和获益有限，因此条件性推荐意见不支持术前的常规凝血检测。

VET可动态检测血凝块的形成、强度及溶解时间；可区分凝血系统、血小板、纤溶系统的不同组分及其在血凝块形成中的作用。

本指南回顾了在肝硬化合并凝血功能障碍患者中行VET检查（包括血栓弹力图或旋转式血栓弹力测定）的5个随机对照试验，凝血功能障碍的定义为INR＞1.8和/或PLT＜50×109/mL，结果表明，VET对术后出血、输血需要量和死亡率未见显著获益。

由于证据的局限性（罕见的出血事件和未设立常规使用对照组），本指南专家组未对VET提出建议，并将此问题列为一个重要的证据空白。

2术前预防性治疗[即输血制品或血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）]纠正凝血参数和/或PLT水平能否降低肝硬化患者出血风险?

该问题旨在评估术前预防输血或使用TPO-RA对肝硬化患者非外科手术中出血或死亡结局的影响，包括2个方面：

（1）对于伴有PLT水平下降或PT/INR延长的肝硬化患者，是否应术前输注血小板和/或新鲜冰冻血浆，以防止手术相关出血?

推荐意见：

对于接受常规胃肠操作（如腹腔穿刺、胸腔穿刺、静脉曲张套扎、结肠息肉切除术、内镜逆行性胰胆管造影和肝穿刺活检）的稳定肝硬化患者，建议不常规使用血液制品（如新鲜冰冻血浆或血小板）来预防出血。

（推荐强度：

有条件，证据质量很低）

注释：

该建议适用于大多数没有严重PLT水平下降或严重凝血功能障碍的稳定肝硬化患者。

对于严重凝血障碍或严重PLT水平下降的患者，在行高出血风险手术时，是否预防性输血应与血液科专家协商其潜在的获益和风险（包括输血反应和延迟操作）后决定。

（2）是否应向伴有PLT水平下降的肝硬化患者术前给予TPO-RA以预防手术相关出血?

推荐意见：

对于接受常规操作（特别是“低风险”操作）的伴PLT水平下降的稳定型肝硬化患者，建议不常规使用TPO-RA预防出血。

（推荐强度：

有条件，证据质量很低）

注释：

即使降低操作相关出血的作用不确切，若患者有预防性治疗必要，在不增加PVT风险的前提下，患者可合理选用TPO-RA。

本指南回顾了纳入包括腹腔穿刺术、胸腔穿刺术、食管胃底静脉曲张套、内镜逆行胰胆管造影、结肠息肉切除术、肝穿刺活检等常规操作的文献，发现没有采用凝血功能测定来预测手术操作相关出血或指导肝硬化患者预防性使用血制品及指导术后出血治疗的随机对照研究。

7项观察性研究报告的这些低风险操作未见出血或出血率很低，有研究提示急性肾损伤可能容易出血，进展至失代偿期是这些操作出血风险可能性增加的标志。

以上研究均未能明确可预测出血风险增加的PLT或凝血参数界值。

肝硬化合并PLT水平下降患者有创操作前常输治血小板治疗，而这种方式由于输入的血小板半衰期短、费用高、同种异体免疫反应及其他副作用而存在风险。

低风险择期手术之前使用血制品与TPO-RA（包括阿伐曲泊帕、芦曲泊帕）对比的研究中，通常以PLT增加为评价指标，而非出血事件，因此为间接证据。

这些研究总体报告的出血率较低，使用TPO-RA治疗30d内发生血栓事件的风险约为1%。

但由于临床受益有限，专家组建议不常规使用血液制品（如新鲜冰冻血浆和血小板）和TPO-RA预防出血。

3肝硬化住院患者是否需要使用抗凝剂预防静脉血栓栓塞性疾病（VTE）?

推荐意见：

对于肝硬化住院患者和其他方面符合VTE预防治疗标准的患者，建议采用标准的抗凝预防而非无抗凝治疗。

（推荐强度：

有条件，证据质量很低）

VTE的存在将延长住院时间，是可预防的院内死亡的主要因素。

同时，越来越多的学者认识到肝硬化患者发生VTE的风险很高，发生率为0.5%~1.9%，在个别研究或更高。

通过使用多种风险评估模型能够很好地评估VTE的风险，包括帕多瓦评分和IMPROVEVTE风险评估模型，建议临床医生将VTE形成和出血风险评估纳入临床决策。

目前尚缺少肝硬化患者使用预防性抗凝治疗效果的随机对照试验证据，通过回顾一般人群中开展的随机对照试验数据以及既往发布的指南，发现住院患者中预防性抗凝治疗能够减少有症状的深静脉血栓形成（RR=0.47，95%CI:

0.22~1.00），但对非致死性肺栓塞无影响（RR=0.61，95%CI:

0.23~1.67），但这些研究并非针对肝硬化人群开展。

回顾性队列研究发现，肝硬化人群中采用预防性抗凝治疗与主要出血事件（RR=1.07，95%CI:

0.37~3.06）或总体出血事件（RR=1.57，95%CI:

0.73~3.37）无关。

因此，鉴于急性住院患者使用抗凝治疗的支持证据等级高，而肝硬化患者VTE形成风险相似，且尚无证据显示预防性抗凝增加出血风险，建议采用标准的抗凝预防。

但现有研究证据级别很低，因此专家组对预防性抗凝治疗提出了条件性使用的建议。

4肝硬化患者是否应该行门静脉血栓形成（PVT）筛查?

推荐意见：

建议在肝硬化患者中不常规行PVT筛查（推荐强度：

有条件，证据质量很低）。

注释：

通过筛查PVT获益，且不增加治疗潜在的副作用和危害的患者中可合理进行筛选。

这不适用于被列入肝移植名单的患者。

目前尚缺少对肝硬化患者采用筛查干预非肿瘤性PVT对患者重要临床结局如失代偿效果的随机对照研究的直接证据。

4项单臂前瞻性研究报告了肝硬化患者在门诊接受影像筛查发现非肿瘤性PVT的发病率。

研究使用超声筛查的方式，患者随访时间（1~8年）不同，筛查时间间隔不同，结果显示，1年发病率为3.5%~4.6%，5年随访期间发病率达11%。

非肿瘤性PVT存在的临床意义尚不明确，可能反映了肝病的进展，但是否作为肝病恶化的诱因仍有争议。

在接受肝移植的合并PVT患者中，PVT的存在使得肝移植患者早期死亡和移植物衰竭风险增加，患者预后较差。

由于肝硬化本身存在凝血功能障碍和出血风险的矛盾，肝硬化合并PVT患者的抗凝治疗难以实施。

接受抗凝治疗的PVT患者再通的可能性增加，出血风险并未增加，有研究表面患者门静脉高压相关出血的发生率可能有所降低。

但由于非肿瘤性PVT临床意义的研究数据缺乏，治疗效果的研究数据有限，常规筛查PVT的益处仍不确定，不推荐常规筛查，为条件性推荐意见。

5肝硬化患者如果发生PVT，需要哪种抗凝治疗：

低分子肝素、直接作用的口服抗凝药物（DOAC），还是VKA？

推荐意见：

对于肝硬化合并急性或亚急性非肿瘤性PVT患者，建议使用抗凝治疗PVT而非无抗凝治疗。

（推荐强度：

有条件，证据质量很低）

注释：

抗凝治疗出血风险高，抗凝益处不确定的患者可合理选择不抗凝。

当前文献证据中有12项针对成年PVT患者行抗凝治疗的研究报告了血管再通率，抗凝策略包括低分子肝素或VKA，尚无符合纳入标准的使用DOAC研究。

相较于未经治疗的患者，接受抗凝治疗的患者完全或部分再通率显著增加（RR=2.27，95%CI:

1.73~2.98），急性或亚急性PVT患者治疗后血管再通率较高。

相较于对照组，接受抗凝治疗患者的总体出血率未见升高。

此外，相较于未抗凝的对照组患者，抗凝组患者门静脉高压相关出血的风险降低（RR=0.34，95%CI:

0.16~0.75）。

但基于现有文献，尚无关于抗凝治疗对PVT患者死亡率和/或肝脏相关疾病发病率影响的直接比较证据，专家组因此提出使用抗凝剂的有条件推荐的建议。

对于抗凝剂选择，尚无不同抗凝剂之间可比性的研究资料，也缺少与经颈静脉肝内门体分流术等非药物治疗的对比，本指南无法评估其优劣性。

6心房颤动合并肝硬化患者是否需要抗凝治疗?

推荐意见：

对于有抗凝指征的肝硬化合并房颤患者，建议使用抗凝治疗而非无抗凝治疗。

（推荐强度：

有条件，证据质量很低）

注释：

晚期肝硬化（Child-Turcotte-PughC级）和/或CHA2DS2-VASc评分低的患者，相较于通过抗凝降低中风风险更需注意避免抗凝治疗导致出血，这些患者可以合理选择不抗凝治疗。

现有口服抗凝剂对房颤患者有益的试验证据来自于对非肝硬化人群进行的大样本随机对照试验。

相较于未接受抗凝治疗的患者，肝硬化合并房颤患者接受抗凝治疗后死亡率明显降低（RR=0.72，95%CI:

0.55~0.94）。

在抗凝药物选择中，相较于华法林，服用DOAC的患者发生非致命性脑卒中的风险更低（RR=0.81，95%CI:

0.73~0.91）。

研究表明，DOAC治疗组出血的风险低于VKA治疗组（RR=0.62，95%CI:

0.45~0.85）。

DOAC治疗组颅内出血的发生率低于VKA治疗组（RR=0.7，95%CI:

0.58~0.84）。

在CHA2DS2-VASC评分≥2的肝硬化合并房颤患者中，抗凝治疗的总体益处似乎大于出血风险。

肝硬化患者罹患心房颤动的风险相同，然而由于担心出血，肝硬化患者通常被排除在抗凝临床试验之外。

因此，抗凝治疗确切的益处尚不清楚，可能与一般人群相似。

相较于未接受抗凝治疗的肝硬化患者，接受抗凝治疗的肝硬化患者大出血的风险增加（RR=1.91）。

综合来看，抗凝治疗显著改善房颤患者死亡率和非致命性中风风险的研究证据为中等质量，而在潜在风险方面证据质量很低，因此推荐使用抗凝药，特别是对于CHA2DS2-VASc评分较高和代偿期肝硬化的患者。

7当前证据空白与未来研究需求

本指南确定了在肝硬化患者凝血和血栓管理方面的多个知识空白和未来研究领域。

尽管当前研究已经取得了对肝硬化患者促凝和抗凝因素之间的动态平衡理解的显著进展，但这种认识尚未直接转化为临床实践的循证建议，而且仍然存在许多非常重要的问题和知识空白。

未来的研究应集中于确定有出血或血栓风险患者的最佳策略，在有显著临床出血风险的患者中，适当使用血液制品输血或TPO-RA进行预防，筛查和治疗PVT，预防血栓栓塞事件。

鉴于慢性纤维化性肝病仍有持续巨大负担，迫切需要在这些领域开展更多的随机对照试验和完善的队列研究。