Ⅰ类新药制剂的产业化项目验收报告.docx
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Ⅰ类新药制剂的产业化项目验收报告
Ⅰ类新药制剂的产业化项目验收报告
项
目
验
收
报
告
项目验收报告
1、项目建设工作总结
1.1项目概况
1.1.1项目概况
Ⅰ类新药“*******”制剂的产业化，包括：
GMP车间及公用工程、辅助设施、办公和生活设施等厂区建设；“*******”制剂生产线的建设。
1.1.2项目建设内容
新建GMP片剂车间、净化车间、动力车间等工业厂房；新建仓库、成品库、变电所、锅炉房等辅助设施；新建办公楼、职员宿舍、食堂、服务中心等生活设施。
以上总计建筑面积27949m2，建设年产10亿片生产能力的片剂生产线，按二条生产线进行建设。
1.1.3项目承担单位概况
**********位于上海市松江区新飞路55号，占地面积66584.1m2，是由*******投资建筑的新型制药工厂。
*******总部位于中国辽宁沈阳市，是集大规模生化原料药、多剂型中西药制剂的研、产、销为一体，资源配置合理，产业结构紧密的、跨地区、跨行业的新兴大型民营企业集团。
在上海、辽宁沈阳、内蒙呼伦贝尔、江西景德镇、湖南岳阳等地均有制药企业，形成了南北互动进展，产业链上下游配套完整、各有侧重的制药产业集群。
现有职员5000人。
旗下拥有自营进出口权，产品远销欧洲、非洲、亚洲和南美等地四十多个国家和地区，利福平原料药销量世界第一，赢得了社会各界的普遍赞誉。
集团拥有从中间体到原料药再到下游制剂完善的产业链，目前集团下属几个生产厂都在建设新厂，新厂建成后，品种剂型更加齐全：
有口服固体制剂、粉针剂、注射剂、外用膏剂、中药提取等生产车间。
目前，*******进入了一个全新的进展时期，致力于人类健康与现代医药产业的进展需求，正在全面实施产业升级的全球化战略目标，积极推进产业规模化、市场主导化、品牌创新化战略；以做强做大生化医药品种创新为手段，不断扩大业务领域，迅猛提升市场份额，*******作为*******的窗口，要紧生产具有自主知识产权的新特品种。
1.2项目建设情形
1.2.1项目建设过程中的组织实施情形
1.2.1.1分工与治理结构
*******项目地勘由上海金地勘探负责，设计由中石化集团上海工程设计（原上海医药工业设计院），建设工程总包单位为由南通四建集团，项目组于2010年9月份成立，项目由项目经理总负责，下设土建工程组、工艺设备组、净化工程组、公用系统工程组、机电工程组、装修工程组，每个小组负责所属的工程，向项目经理汇报工作。
1.2.1.2设备购置情形
公用设备购置情形：
编号
名称
型号
单价
数量
购买日期
厂家
1
空气压缩机
GA90W-8P15m3/min90KW
22.85
1
2011-7-25
无锡阿特拉斯.科普柯
2
冷冻机
WCFX60T制冷量1982kw
68
1
2011-8-1
山东烟台顿汉布什
3
燃油锅炉
WNS4-1.25-YC4T/H
44.7
1
2010-10-29
江苏双良锅炉
固体制剂设备
编号
名称
型号
单价
数量
购买日期
厂家
1
湿法混合制粒机
LHSS25
290
1
2011.8.1
浙江迦南科技股份
2
沸腾干燥机
FG10
1
3
固定提升整粒转料机
NTFZ50
1
4
自动提升料斗混合机
HZD1200A
1
5
料斗提升加料机
NTD1200
1
6
料斗清洗机
QD1200
1
7
有孔包衣机（防爆）
BGK75B
57
1
8
有孔包衣机
BGK15
1
9
高速压片机
PG32
59.3
1
2011.7.26
北京国药龙立科技
10
上旋式筛片机
SZS230
1
11
吸尘机
MCX700
1
12
风冷式粉碎机
FL-250
5
1
2020.6.21
江苏珍宝集团
13
振荡筛
ZS-350
1
14
铝塑泡罩包装机
DPH200
235.5
1
2011.8.1
北京双鹤制药装备有限责任公司
15
冷水机组
LS25A
1
16
多功能装盒机
HD220
1
17
折叠薄膜塑包机
BZ30
1
18
半自动装箱机
ZX120
1
19
动态称重仪
XS2
1
20
湿法制粒机
HBG400
788.4
1
2011.1.11
德国胡特林公司
21
流化床沸腾干燥机
HD200
1
22
压片机
XPRESS300
212.81
1
2010.7.13
英国曼尼斯特公司
23
泡罩机
B1330
800.6
1
2011.1.11
德国乌尔曼公司
24
装盒机
C2205
1
25
裹包机
S3025
1
1.2.1.3产品开发情形
*******片采纳沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂“内加、外加法”技术后“*******”的溶出度可达90%左右，生物利用度可达80%以上，该技术达到国内抗生素最先进水平，国内领先，解决了一样发酵类抗生素的片剂溶出度和生物利用度低的问题。
在*******开发的过程中，*******共申请了14项国内专利和4项国际专利，其中有6项申请已取得相关专利证书。
*******片是*******开发的1.1类创新药物，目前差不多完成I、II、III期临床试验。
*******将要紧用于治疗革兰氏阳性菌感染性疾病，专门是上呼吸道感染，并可能用于泌尿系统感染等。
通过几千例的临床实验研究，证实*******没有耐药菌产生，是一个口服安全有效的抗生素。
在2010年9月，公司差不多向国家食品药品监督治理局药品审评中心提交了*******片的生产批件申请，并将于近期拿到*******片的生产批件。
1.2.2项目实际投资完成情形
课题总经费预算：
7500万元，其中财务拨款760万元（实收680万元），尚未到位的专项资金支出由*******自筹资金先行垫付，专项资金要紧支出为设备费475.2万元,材料费284.8万元；自筹资金6740万元，截止2020年9月30日自筹金实际到位6959.33万元，较预算超支219.33万元，自筹资金支出要紧为其他费用6959.33万元，其中土地及建设费5051万元，设备购置费1589万元，设备安装319.33万元。
1.2.3项目建设完成情形
2010年9月，*******正式开工建设。
项目选址于松江区新飞路，于2020年5月完成竣工验收。
厂区占地面积约66584m2，建筑总面积约25000m2。
2020年12月，按照项目课题任务书的要求完成了全部建设内容，包括一般制剂厂房、公用工程楼、行政中心楼、生活服务楼、消防泵房、污水处理站及垃圾房、危险品库和门卫等。
于2020年8月，顺利通过上海市食品药品监督治理局生产许可现场核查，获得药品生产许可证，许可证号沪20110209。
1.2.3.1一般制剂厂房
一般制剂厂房占地面积8000m2，建筑面积15000m2，包含生产车间和质量部。
已建成一楼生产车间总建筑面积约7500m2，其中净化区面积约4700m2；二楼质量部面积2025m2，其中净化区面积约1400m2，依照工艺要求，分别设计成C级和D级等不同净化级别。
一般制剂厂房分为上下两层，一层设有固体制剂车间、软膏车间、综合仓库、纯化水制备间等；二层设有质量部、空调机房等。
固体制剂车间：
固体制剂车间片剂的设计产能为2亿片/年，车间面积约2700m2，为D级洁净生产区域。
分设称量区域、湿法制粒区、流化床干燥区、压片区、包装区等生产区，用于生产*******、利福昔明片。
固体制剂车间配备的要紧工艺设备见下表：
名称
型号
数量
厂家
湿法混合制粒机
LHSS25
1
浙江迦南科技股份
沸腾干燥机
FG10
1
固定提升整粒转料机
NTFZ50
1
自动提升料斗混合机
HZD1200A
1
料斗提升加料机
NTD1200
1
料斗清洗机
QD1200
1
有孔包衣机（防爆）
BGK75B
1
有孔包衣机
BGK15
1
高速压片机
PG32
1
北京国药龙立科技
上旋式筛片机
SZS230
1
吸尘机
MCX700
1
风冷式粉碎机
FL-250
1
江苏珍宝集团
振荡筛
ZS-350
1
铝塑泡罩包装机
DPH200
1
北京双鹤制药装备有限责任公司
冷水机组
LS25A
1
多功能装盒机
HD220
1
折叠薄膜塑包机
BZ30
1
半自动装箱机
ZX120
1
动态称重仪
XS2
1
湿法制粒机
HBG400
1
德国胡特林公司
流化床沸腾干燥机
HD200
1
压片机
XPRESS300
1
英国曼尼斯特公司
泡罩机
B1330
1
德国乌尔曼公司
装盒机
C2205
1
裹包机
S3025
1
质量部：
建成的质量部在厂房二楼，建筑面积约2700m2，分别为办公、质检及质量治理等区域。
其中质检区配备多套高效液相色谱分析仪、气相色谱仪、毛细管电泳仪、紫外扫描仪、分光光度计、真空灭菌柜、恒温恒湿培养箱等检验分析仪器，以及无菌检验室、阳性菌室、工程菌室、细胞培养室等4个洁净室。
软膏车间：
软膏车间设计产能为2000万支/年，车间面积约1000m2，分设称量区、软膏配液洁净生产区、灌装洁净生产区以及外包装等一样操纵区。
用于软膏的配制、灌装以及产品的贴签包装等。
软膏车间配备的要紧工艺设备如下表：
设备名称
规格型号
数量
生产厂家
基质罐
R104
1台
沈阳钛压力容器制造厂
冷却罐
R102
1台
沈阳钛压力容器制造厂
灌装封尾机
B600
1台
皇将周密工业
自动装盒机
KK-C1500
1台
皇将周密工业
自动封箱机+无人化捆扎机
FJ60SOA+LP55ARL
1台
上海理路包装机械
喷码机
A400
1台
上海康灿实业
1.2.3.2其余生产配套设施：
一般制剂厂房除建成3个GMP车间外（其中软胶囊临时空置），还建设了工艺用水制水间、综合仓库、空调机房等。
其中，工艺用水制水车间配备了一套南通海发水处理工程的纯化水系统，为车间生产提供纯化水。
空调机房安装了18套上海松华空调净化空调机组。
综合仓库建筑面积2000m2，摆放物料和物资，配备永恒力叉车。
1.2.3.3其余建设内容
项目在厂区西侧建设公用工程楼、综合服务楼、消防泵房及垃圾房、危险品库、污水处理站。
其中公用工程楼占地面积724m2，要紧为生产提供冷冻水、压缩空气、电等能源；综合服务楼占地面积为800m2，提供全厂的工业蒸汽及洗衣房；消防泵房占地100m2，提供全厂的消防栓和喷淋消防用水；污水处理站及垃圾房占地面积76m2，为厂区的污水及垃圾处理提供场所；危险品库占地面积150m2，用于储存属于危险化学品的试剂、原料。
2、技术总结
目前国内一样发酵类抗生素的片剂溶出度为75%左右，生物利用度一样为30-50%。
采纳沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂“內加、外加法”技术后，“*******”的溶出度可达90%左右，生物利用度可达80%以上，该技术达到国内抗生素最先进水平，国内领先，解决了一样发酵类抗生素的片剂溶出度和生物利用度低的问题。
2.1溶出度
2.1.1溶出度检测方法
参照中国药典（2005版）中同类抗生素乙酰螺旋霉素片检查项下方法，测定*******片的溶出度。
取本品，照溶出度测定法（附录XC第一法），以盐酸溶液（稀盐酸24→1000）为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，30分钟时，取溶液适量，滤过，周密量取续滤液适量，用上述盐酸溶液稀释成每1ml中含20µg的溶液；另取本品10片，研细，周密称取适量（相当于平均片重），加乙醇适量使溶解，用上述盐酸溶液稀释，制成每1ml中含100µg的溶液，滤过，周密量取续滤液适量，用上述盐酸溶液稀释成每1ml中约含20µg的溶液。
取上述两种溶液，照分光光度法（附录ⅣA），在231nm的波长处分别测定吸取度，按二者吸取度的比值运算每片的溶出量，限度为85%，应符合规定。
2.1.1.1紫外检测波长的确定
取*******标准品适量，以稀盐酸溶液（24→1000）作为溶剂，配制一定浓度的*******溶液，按紫外分光光度法在200～400nm波长范畴内扫描，记录紫外吸取光谱（图1）。
图1：
取制备工艺中各种辅料，按处方比例混合平均。
取混合空白辅料细粉适量，以稀盐酸溶液（24ml→1000ml）作为溶剂，配制空白辅料溶液，按紫外分光光度法在200～400nm波长范畴内扫描，记录紫外吸取光谱（见图2）。
图2
由上述试验结可知，空白辅料在232nm处无吸取，而*******在232nm邻近有最大吸取，选择232nm为测定波长。
2.1.1.2线性相关性试验
周密称取*******标准品10.0mg，置100ml量瓶中，以适量乙醇溶解，加盐酸溶液（24→1000）稀释至刻度，作为贮备液周密量取贮备液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0ml储备液，置10ml容量瓶中，以盐酸溶液（24→1000）分别稀释至浓度为5、10、15、20、25、30μg/ml的溶液，过滤，在232nm处，以分光光度法测定，线性相关性测定结果见表1。
表1*******紫外分光光度法测定线性相关性试验结果
浓度C（μg/ml）
吸取度（A）
5.00
0.139
10.0
0.253
15.0
0.378
20.0
0.497
25.0
0.605
30.0
0.737
线性回来方程为：
A=0.0238C+0.0183r=0.9997
由试验结果可知，*******在5.00-30.00μg/ml浓度范畴内与吸取度呈良好的线性关系。
2.1.1.3回收率试验
周密称取*******标准品10mg、16mg、24mg，置于100ml量瓶中，以适量乙醇溶解，加入处方量混合空白辅料，加盐酸溶液（24→1000）稀释至刻度，摇匀，分别周密量取1ml，置10ml容量瓶中，加盐酸溶液（24→1000）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液备用作为供试品溶液。
照分光光度法在232nm处测定，带入线性回来方程，运算*******的回收率结果列于表2。
表2*******在溶出介质中的回收率试验结果
加入量（mg）
测得量（mg）
回收率（%）
平均值（%）
RSD（%）
10.2
10.07
98.74
9.8
9.99
101.91
9.9
10.03
101.31
16.1
16.08
99.87
16.0
16.04
100.24
100.38
0.94
16.0
16.12
100.76
24.0
23.98
99.91
24.1
24.06
99.85
23.9
24.11
100.86
2.1.1.4系统重现性试验
用溶出介质配制约20μg/ml的*******溶液，照分光光度法在232nm连续测定6次，结果见表3。
表3*******溶出度测定系统重现性试验结果
No.
1
2
3
4
5
6
均值
RSD（%）
吸光度
0.497
0.497
0.497
0.498
0.497
0.497
0.497
0.08
2.1.1.5稳固性考察试验
用溶出介质配制约20μg/ml的*******标准品溶液，于室温条件下放置，每隔0.5小时测定一次，结果说明*******在溶出介质中3小时内是稳固的，见表4。
表4*******溶出度测定稳固性试验结果
时刻（hr）
吸光度
变化率（%）
0.0
0.501
0.00
0.5
0.507
1.20
1.0
0.497
-0.80
1.5
0.503
0.40
2.0
0.492
-1.80
2.5
0.497
-0.80
3.0
0.495
-1.20
2.1.1.6溶出度均一性试验
取样品一批（批号201012001），进行六次溶出试验，溶出度均一性试验结果见表5。
表5溶出度均一性试验结果（批号201012001）
编号
1次
2次
3次
4次
5次
6次
1
96.12
94.78
97.70
96.53
98.48
96.41
2
95.21
92.54
95.33
95.13
97.42
94.72
3
94.49
94.44
95.41
95.77
95.68
95.54
4
94.10
95.49
95.28
94.90
97.96
96.64
5
95.00
93.81
96.21
94.09
95.73
97.40
6
97.11
95.10
96.67
97.39
96.09
95.12
均值
95.34
94.36
96.10
95.64
96.89
95.97
RSD%
1.16
1.12
1.00
1.25
1.26
1.06
2.1.1.7溶出度的评判分析
取样品一批（批号201012001）进行溶出试验，溶出度试验结果见表6。
曲线见3。
表6样品溶出度试验结果（批号201012001）
编号
时刻（min）
5
10
20
30
45
60
1
36.13
79.71
87.75
97.60
95.90
96.73
2
17.00
43.69
88.12
98.42
98.89
98.46
3
45.69
70.21
95.11
97.38
95.50
96.69
4
55.81
61.79
95.42
100.19
96.71
96.82
5
22.11
50.14
93.53
98.81
98.03
97.24
6
25.56
44.40
83.85
99.51
97.67
98.13
33.72
58.32
90.63
98.65
97.12
97.35
SD（%）
14.95
14.74
4.73
1.09
1.30
0.77
图3溶出曲线
2.1.1.8三批样品溶出度检查
依上法，对三批样品进行了溶出度检查，结果见表7。
表7*******片三批样品溶出度检查结果
批号
溶出度（%）
201012001
96.33
201012002
97.37
201012003
95.16
由试验结果可知，每批样品溶出度检查均符合规定。
2.1.2结论
结果说明，采纳沈阳药科大学何仲贵教授研究的最新片剂“內加、外加法”技术后“*******”的溶出度可达90%左右。
2.2*******口服绝对生物利用度测定
2.2.1、研究背景与试验目的
*******是多种结构类似成分的混合物，异戊酰螺旋霉素（ISV-SPM）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ是其要紧成分，在对*******进行临床前药代动力学研究时，发觉动物（犬，大鼠）口服给药后，其在体内大部分转化为螺旋霉素（SPM）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，采纳HPLC-UV方法几乎测不到要紧成分异戊酰螺旋霉素I，II，III，故本研究采纳LC-MS-MS方法对*******口服绝对生物利用度进行测定。
图3异戊酰螺旋霉素I，II，III和螺旋霉素I，II，III的化学结构式
2.2.2试验设计
2.2.2.1实验动物
Wister大鼠，雄性，12只，体重250～300g，沈阳药科大学实验动物室提供，合格证号：
辽实动字033号。
2.2.2.2给药方案
将12只大鼠随机分为两组，每组6只。
一组于禁食12小时后，灌胃给予必特螺旋霉素：
将必特螺旋霉素用0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）混悬后灌胃给药，剂量为80mg/kg。
另一组将必特螺旋霉素溶于20%乙醇中，经大鼠尾静脉给药，剂量为80mg/kg。
2.2.2.3样品采集与处理
于大鼠给药前和给药后不同时刻（灌胃给药：
0，0.25,0.5,1.00,2.0,3.00,4.00,6.00,8.00,10.00,12.00,24.00,36.00小时，静脉给药：
0，0.17,0.33,0.50,0.75,1.00,1.50,2.00,3.00,4.00,6.00,8.00,10.00,12.00小时），由眼眶后静脉丛取血约400μl，并赶忙移入经肝素处理的离心试管中，静置5min后，离心10min（3000r.p.m），分离血浆，于-20℃冰箱中储存待测。
2.2.3异戊酰螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ血药浓度的测试结果
大鼠各时刻点血浆中异戊酰螺旋霉素的浓度见表8～表9。
表8-16只大鼠静脉给予*******（80mg/kg）后异戊酰螺旋霉素-I的血药浓度（ng/ml）
受试者
时刻（h）
No.
0.00
0.17
0.33
0.50
0.75
1.00
1.50
2.00
3.00
4.00
6.00
8.00
10.00
12.00
1
0.0
171.8
57.1
81.6
33.9
31.7
14.5
24.9
8.8
n.d.
n.d.
n.d.
11.1
n.d.
2
0.0
211.0
106.0
15.5
20.0
18.4
23.2
39.0
4.4
5.1
4.4
4.5
n.d.
n.d.
3
0.0
123.4
90.2
101.4
58.2
18.7
29.5
29.8
25.4
45.3
6.8
8.7
7.2
n.d.
4
0.0
74.5
74.7
169.5
23.4
47.6
61.8
14.2
10.8
5.9
12.9
n.d.
n.d.
n.d.
5
0.0
91.2
94.1
75.2
27.2
26.4
26.4
5.3
5.5
7.3
2.5
2.4
n.d.
n.d.
6
0.0
210.0
33.1
40.2
17.3
20.8
17.4
5.4
5.8
4.0
3.9
2.7
n.d.
n.d.
均值
147.0
75.9
80.6
30.0
27.3
28.8
19.8
10.1
13.5
6.1
4.6
9.2
0.0
标准差
59.3
26.
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