化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则.docx
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化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则
附件
化学药品与弹性体密封件相容性
研究技术指导原则（试行）
概述1.
本指导原则所述的弹性体密封件主要指药品包装系统中直
接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体（Thermoplastic
。
作为药品包装组件，）密封件（以下简称密封件）TPEElastomer,
密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求，为药品提供保
护并符合包装预期的使用功能；另一方面还应与药品具有良好的
相容性，即不可引入存在安全性风险的浸出物，或浸出物水平符
合安全性要求，且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅
料，影响药品的质量、疗效和安全性。
本指导原则沿用和参考了原国家食品药品监督管理局印发
的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则
（试行）》（国食药监注号）和原国家食品药品监督管理267〔2012〕
总局发布的《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技
术指导原则（试行）》（国家食品药品监督管理总局通告年2015
第号）的思路，借鉴了欧洲药品管理局（EuropeanMedicine40
、美国食品药品管理局（）EMADrugandAgency,Food
———1
、美国药典（）通则）FDAUSPAdministration,U.S.Pharmacopeia,
〈〉〈〉〈〉〈〉等相关指导原则、标准及有关166416631381381///专
著，重点阐述药品与密封件的相容性，旨在指导药品生产企业系
统、规范地进行密封件与药品的相容性研究。
药品生产企业应基
于药品的剂型、给药途径的风险程度及其与密封件发生相互作
用的可能性，评估可能的安全性风险，并根据风险程度设计、进
行相容性研究。
本指导原则在附件中列出了密封件慎用的添加剂品种清单，
目的是提醒密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视；密
封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添
加剂，并注意可用添加剂的使用量，在密封件生产的源头控制风
险；药品生产企业在密封件的选择及相容性研究中重点关注慎用
清单所列添加剂与可用添加剂超量使用可能引入的安全性风险。
本指导原则的起草是基于现行法规和标准体系，以及对该
问题的当前认知，其他方法如经验证科学合理也可采用。
同时，
随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指
导原则将不断修订并完善。
密封件2.
密封件的分类及用途2.1
橡胶类密封件2.1.1
橡胶由生胶制备，生胶是一类线型柔性高分子聚合物；其分
———2
子链柔性好，经硫化后形成网状结构，在外力的作用下可产生较
大形变，除去外力后能迅速恢复原状；橡胶的特点是在很宽的温
度范围内具有优异的弹性，所以又称弹性体；由于成型时发生不
可逆的交联反应，橡胶也被称为热固性弹性体。
另，天然橡胶不
在本文讨论之列，本文只讨论合成橡胶。
药品包装常用的橡胶材料主要有：
聚异戊二烯橡胶、丁基橡
胶、卤化（氯化溴化）丁基橡胶、硅橡胶、三元乙丙橡胶等；按照/
橡胶组件的结构，可分为：
有隔层密封件、无隔层密封件；按照加
工工艺，可分为：
覆膜工艺、涂膜工艺和镀膜工艺等。
热塑性弹性体密封件2.1.2
热塑性弹性体是具有类似于橡胶特性的热塑性材料，在常
温下显示橡胶的高弹性，在高温下又能塑化成型的高分子材料。
热塑性弹性体按照制备方法分为共聚型（化学合成型）热塑性弹
性体和共混型（橡胶共混型）热塑性弹性体。
按照化学结构可分
为苯乙烯系嵌段共聚类（）、聚氨SBCscopolymers,Styreneicblock
酯类（）、聚酯类（ThermoplasticTPUThermoplasticpolyurethanes,
）和聚烯烃类（Thermoplasticpolyethyleneelastomer,TPEE
）等。
、、等，在医疗器械领域广泛TPEETPOpolyolefin,TPOTPU
应用；目前用于药品密封件的热塑性弹性体主要是以苯乙烯嵌段
聚合物为主的共混体系、高分子弹性体和塑料通过动态硫化的
共混体系。
———3
药品包装用密封件2.1.3
按照药品的剂型及给药途径，密封件可分为：
注射剂用密封
件、吸入制剂用密封件、液体（口服外用）制剂用密封件，其他制/
剂用密封件等。
注射剂用密封件有：
注射液用卤化（氯化溴化）丁基橡胶塞，/
注射用无菌粉末用卤化（氯化溴化）丁基橡胶塞，注射用冷冻干/
燥用卤化（氯化溴化）丁基橡胶塞，药用合成聚异戊二烯垫片，预/
灌封注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞，预灌封注射器用聚异戊
二烯橡胶针头护帽，笔式注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞和垫
片等。
吸入制剂用密封件如气雾剂阀的内、外密封圈，其材料主要
为三元乙丙橡胶（）和热EPDMmonomer,propylenedieneEthylene
塑性弹性体密封圈。
其他液体制剂用密封件有硅橡胶垫片等。
密封件配合（方）与加工工艺2.2
橡胶密封件2.2.1
通常情况下，橡胶密封件生产企业根据成品的性能要求，考
虑加工工艺等因素，选择确定橡胶材料和各种配合剂的类型及
其用量。
配合体系2.2.1.1
一个完整的橡胶配合体系包括生胶体系、硫化体系、补强填
———4
充体系、软化体系、防老体系、着色体系。
）生胶体系：
称之为母体材料或基体材料；是用化学合成的1
方法制得的未经过任何加工的高分子材料。
如，异戊二烯橡胶、
丁基橡胶、卤化（氯化溴化）丁基橡胶、乙丙橡胶等。
/
）硫化体系：
其与橡胶大分子起化学作用，使橡胶线型大分2
子交联形成空间网状结构，提高橡胶的性能及稳定形态。
硫化体
系包括硫化剂、硫化促进剂和硫化活性剂。
①硫化剂：
是指在一定条件下能使橡胶发生交联的物质。
目前常用的硫化剂有硫磺、含硫化合物、过氧化物、酚醛树脂和
金属化合物等。
②硫化促进剂：
是指能加快硫化速率、缩短硫化时间的物
质，简称促进剂。
使用促进剂可减少硫化剂的用量，或降低硫化
温度，并可提高硫化胶的物理机械性能。
③硫化活性剂：
是指能增加促进剂活性，从而减少促进剂
用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质，简称活性剂。
活
性剂多为金属氧化物，常用的有氧化锌、氧化镁等。
）补强填充体系：
包括补强剂和填充剂，它们可以提高橡胶3
的力学性能，改善加工工艺性能。
补强剂是指可提高橡胶物理机
械性能的物质，常用的补强剂有天然气炭黑、白炭黑（二氧化硅）
和其他矿物填料；填充剂是指在胶料中起增加容积作用的物质，
常用的填充剂有碳酸钙、煅烧高岭土（水合硅酸铝）、滑石粉（硅
———5
酸镁）等。
）软化体系：
是一类分子量较低的化合物，其能够降低橡胶4
制品的硬度和混炼胶的黏度，改善加工工艺性能。
常用的有药用
凡士林、低分子聚乙烯（如聚乙烯蜡）等。
）防老体系：
是指能防止和延缓橡胶老化，提高橡胶制品使5
用寿命的化学物质；也称为防老剂。
主要有酚类、等。
10101076
）着色体系：
主要是为了调整橡胶制品的标识色，常用的着6
色剂有氧化铁（红色）、钛白粉（白色）、天然气炭黑（灰色）等。
加工工艺2.2.1.2
橡胶密封件的制备过程一般包括混炼、压延或压出、硫化、
冲切、清洗、包装等工序。
混炼：
是指将各种配合剂混入生胶中制成质量均匀的混）1
炼胶的工艺过程。
压延：
是指利用压延机辊筒之间的挤压力作用，使混炼胶）2
发生塑性流动变形，最终制成具有一定断面尺寸和几何形状的
片状材料的工艺过程。
压出：
是指混炼胶在压出机机筒和螺杆间的挤压作用下，）3
连续地通过一定形状的口型，制成各种复杂断面形状的半成品
的工艺过程。
硫化：
是橡胶密封件的成型工序；是指混炼胶在一定的压）4
力和温度下，橡胶大分子由线型结构变成网状结构的交联过程。
———6
硫化后的橡胶由塑性的混炼胶转变为高弹性的交联橡胶，从而
获得更完善的物理机械性能和化学性能。
硫化方法主要有注射
模压工艺和常规模压工艺。
冲切：
将硫化好的成片橡胶密封件用冲切设备冲成单只）5
产品。
清洗：
使用纯化水或注射用水对橡胶密封件进行清洗、硅）6
化，然后干燥（灭菌）；清洗后会加入适量二甲基硅油（以下简称
硅油）硅化，使橡胶密封件滑爽、走机顺畅。
包装：
在洁净区域，用双层塑料洁净袋包装（免清洗C+A7）
橡胶塞应使用无菌袋），然后移到外包装间纸箱封装。
丁基胶塞的典型制造过程2.2.1.3
）丁基胶塞的工艺流程图1
）覆膜丁基胶塞的工艺流程图2
———7
热塑性弹性体密封件2.2.2
热塑性弹性体密封件在高温时可以像塑料一样采用注压、
挤出、吹塑、模压等加工工艺。
热塑性弹性体一般为多相结构，
至少由两相组成，各相的性能及其之间的相互作用将决定热塑
性弹性体的最终性能。
配方体系2.2.2.1
用于药品密封件的热塑性弹性体主要有两种：
）苯乙A-B-A1
烯嵌段聚合物系热塑性弹性体；）高分子弹性体和塑胶动态硫化2
热塑性弹性体。
一个完整的热塑性弹性体配方体系包括弹性相、塑胶相、增
塑剂、填充剂、抗氧化剂等。
）弹性相：
苯乙烯嵌段聚合物为主的共混体系的结A-B-A1
———8
构中，嵌段为弹性相，常见的有聚丁二烯、聚异戊二烯等。
高B
分子弹性体和塑胶通过动态硫化（交联）的共混体系中的弹性相
是已交联的高分子弹性体颗粒，常用的有三元乙丙共聚物、乙
丙共聚物、异丁聚合物卤代乙丙共聚物、丙烯腈丁二烯共聚物/
等。
）塑胶相：
苯乙烯嵌段聚合物为主的共混体系的结2A-B-A
构中，聚苯乙烯嵌段为塑胶相。
此外，热塑性弹性体为了达到A
所要求的物理强度及抗温性，一般需要和塑胶共混，常用的共混
塑胶是聚烯烃类，如，聚丙烯、聚乙烯等，根据需要也可以使用
其他塑胶。
）增塑剂：
为了提高弹性，降低硬度，热塑性弹性体通常含3
有增塑剂。
常用的增塑剂有矿物油和合成基础油等。
）填充剂：
苯乙烯嵌段聚合物为主的共混体系通常不加填充4
剂，但在特殊情况下也会加填充剂。
热塑性弹性体中常用的填充
剂和橡胶类似，主要有碳酸钙、煅烧高岭土（水合硅酸铝）、滑石
粉（硅酸镁）等。
）抗氧化剂：
因热塑性弹性体的共混和成型都在高温下进5
行，一般都会在共混时加入抗氧化剂以防止材料氧化降解。
主
要抗氧化剂有酚类抗氧剂，如二叔丁基甲基苯酚或者二-4-2,6-
丁基羟基甲苯，屏蔽酚无灰抗氧剂（二叔丁基羟基苯基）-4-3,5-[3-
丙烯酸异辛酯等。
协同抗氧化剂如亚磷酸三（二叔丁基苯基）2,4-]
———9
酯等。
）硫化剂：
用于动态硫化热塑性弹性体中高分子弹性体的交6
联。
硫化剂取决于所用的交联高分子弹性体，如果高分子弹性体
是三元乙丙共聚物，硫化剂可用酚醛树脂、有机过氧化物和硅氢
加成反应硫化系统。
加工工艺2.2.2.2
）共混：
1
简单共混：
指将各种配料混合充分而制成质量均匀的共混物
的过程。
苯乙烯嵌段聚合物为主的共混体系是通过共混工艺制
得，共混在高于塑胶熔点的温度下进行。
动态硫化共混：
高分子弹性体在高温和高剪切力下与融化的
塑胶共混的同时发生交联，交联后的弹性体被高剪切力绞碎成
颗粒后分散在塑胶中。
理想的颗粒大小在微米以下，圆球形状。
5
高分子弹性体和塑胶动态硫化的共混体系是通过动态硫化工艺
制得的。
）注塑成型：
将融化的原料以注塑成型的工艺注入模具中冷2
却成型。
成型通常在洁净室中进行。
）包装：
用双层无菌塑料袋包装，然后移到外包装间纸箱封3
装。
热塑性弹性体密封件的典型制造过程2.2.2.3
———10
密封件的主要性能及质量指标2.3
根据密封件的实际使用要求，其检测项目和检测内容会有
所不同。
通常的检测项目和常用的测试方法包括：
物理和化学鉴别：
灰分测试、红外光谱法（）等；IRa.
通用性能测试：
不溶性微粒、易挥发性硫化物、邵氏硬Ab.
度、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等；
化学性能：
澄清度与色泽、紫外吸光度、易氧化物、变c.pH
离子等；值、不挥发物、电导率、重金属、铵离子、锌化
生物性能：
溶血、热原、急性全身毒性试验等；d.
功能性：
预灌封注射器用橡胶活塞的启动力、持续推动力e.
等。
对于具体的密封件产品，详细的测试项目和测试方法可参
考相应的标准或其他等同标准。
YBB
从配方组成和制造工艺可以看出密封件成分复杂多样，而
密封件的质控项目也只是针对常规配方工艺的通用性项目，并
———11
不能对所有可能的影响药品质量安全的因素进行控制。
因此，药
品生产企业须与密封件生产企业建立良好的紧密的联系，了解
拟用密封件中存在的可能引入药品中需要进行研究及控制的项
目，建立有针对性的密封件内控质量标准。
密封件的选择及确认原则2.4
药品生产企业在选择包装密封件时应以其对药品的包装、
储存、运输和使用中起到保护药品质量稳定、实现给药目的为原
则，在确认包装密封件时则应有与药品相容性研究结果的支持。
密封件生产商在进行配方设计和开发时，应依据相关的法
律法规选择符合食品、医药品的配合（方）体系和用量，并能确保
密封件产品配方的一致性和生产加工工艺的稳定性；且其产品质
量应符合国家标准或其他等同标准，特别是安全性控制指YBB
标不能低于标准。
YBB
药品生产企业在选择医药用密封件产品时，应对密封件产
品的质量及其生产商的质量保证体系进行评估。
应了解密封件
产品执行的质量标准（如《国家药包材标准》（年版）或等同2015
标准）和质量保证体系（如或等同标准）等，选用标准ISO15378
符合性好，质量保证体系完善、信誉好，能够建立良好沟通、预
见有产品适用性的密封件生产商的产品。
然后，再从药品与密封件相容性研究的角度收集密封件的
基体材料和配合剂信息，评估密封件生产商使用的基体材料和
———12
配合剂的种类及其添加量是否符合相关的法律法规，并通过审
计要求密封件生产商确保密封件产品的配合和加工工艺稳定，
如有变更应及时通知药品生产企业。
最后，进行密封件的选择及确认研究；包括体内外生物反应
性试验，以及与药品的相容性研究。
通过估评基体材料和配合
剂的质量，以及体内外生物反应性试验选择密封件，根据与药
品的相容性研究及安全性评估结果确认密封件是否适用于该特
定药品及预期的临床使用方式，并做出密封件适合或不适合包
装相应药品的结论。
如经研究确认密封件适合包装相应的药品，
则最终确定选用密封件生产商的产品名称、型号、规格及质量
标准。
另外，建议药品生产企业采用专属性强的检测方法，加强密
封件的质量控制；如研究常规提取试验方法、制定常规提取试验
可提取物的可接受标准；用可提取物检测的高效液相色谱二极-
管阵列（）、气相色谱质谱（）、电感耦合等离GC-MSHPLC-DAD-
子体质谱（）或者电感耦合等离子体原子发射光谱（ICP-ICP-MS-
）的图谱进行密封件质量的定性、定量评估，并建立常规提OES
取试验可提取物质量标准与迁移试验浸出物安全性水平的相关
性。
药品与密封件发生相容性风险分级3.
根据药品的剂型、临床给药途径，制剂处方的物理形态及理
化性质，以及与所用包装密封件发生相互作用的可能性，可将药
———13
品的使用风险分为最高风险（直接接触人体组织或进入血液系统）
、高风险和低风险几个等级；可将药品与包装密封件发生相互作
用的可能性分为高风险（液体制剂）、中等风险和低风险几个等
级。
实际应用和相关研究表明：
吸入气雾剂、喷雾剂及溶液剂，注
射液与包装密封件发生相互作用的可能性更高，风险更大；因此，
对吸入制剂、注射液，特别要注意进行药品与包装密封件的相容
性研究。
对其他液体制剂，可在进行相关风险分析评估的基础上，
酌情进行与包装密封件的相容性研究。
表列出了不同给药途1
径药品的风险分级及其与包装组件发生相互作用的可能性。
表
列出了不同剂型药品常用的密封件。
2
表不同给药途径药品的风险分级及其与包装组件1
发生相互作用的可能性
不同给药途径制剂与包装组件发生相互作用的可能性的风险分级
高中低无菌粉末和注射用粉注射液和注射用最吸入雾喷雾雾吸入吸入溶
眼用溶液及贴膏透鼻用雾喷雾
口服和口服（硬局部用溶液及明胶）胶雾局部及舌下用局部用口服溶液及口服
表不同剂型药品常用的密封件2
———14
备注剂型常用的密封件给药途径/
性体塑性弹三元乙丙橡胶密封件，热喷雾剂，鼻雾剂和吸入溶液剂吸入气密封件
溴化）丁基橡胶卤注射液用化（氯化/液悬注射液，注射用混橡胶塞塞，聚异戊二烯
溴化）/注射用无菌粉末用卤化（氯化丁基橡胶塞无菌粉末和注射用粉末溴化）化/卤注射用冻干粉末用化（氯
丁基橡胶塞
液，局部用和口腔局部用溶液及混悬三元乙丙橡胶密封件雾剂用气
溴化）丁基橡胶密封件/卤化（氯化
液悬口服溶液及混硅橡胶密封件
性体密封件弹热塑性
要点相容性研究的考虑4.
护性、安全性、备如下特性：
保时，应具密封件在选择和使用
程中相容性与功能性。
安全性除包括所用密封件材料和制造过
品具有药应还包括其与所包装引入的物质符合安全性要求外，
程中密封产、放置及使用过明在药品生相容性。
相容性研究是证
品有效性和药导致没有发生严重的相互作用，并品之件与药间
过程。
风险的变，或者产生安全性生改稳定性发
品与密封件的相互作用药4.1
组或生密封件组分（和药品与密封件长期接触后，可能会发/
分的方中组品中迁移，以及密封件对药品处药分的降解产物）向
应。
或化学反进一步的物理和生吸附，并发/
包括：
密封件中某些具有化学活性应发生迁移所致的可能反
———15
的低分子有机物，如硫化体系中的添加物等迁移进入药品中，可
催化或与药品成分发生化学反应，导致药品颜色加深、产生沉
淀、出现可见异物，活性成分降解速度加快等；密封件中某些非
化学活性的低分子有机物，如表面硅油等迁移进入药品中，造成
不溶性微粒增多，并可能絮凝成线状物，造成可见异物超标；密
封件无机填料引入的元素或离子（如：
、、、；及有害的SiMgAlZn
、、、、等）会迁移到药品中，导致某些药物产生沉AsCoCdSbPb
淀，或产生潜在的安全性风险等；密封件中某些具有生物毒性的
有机物，会导致潜在生物学反应，影响密封件的溶血性能，或导
致细胞毒性超标等。
另外，因可能存在容易被橡胶吸附的化学结构，有些药物活
性成分和或辅料会被直接接触药品的密封件吸附，造成药品有/
效成分和或功能性辅料含量降低，以及理化性质等改变；如无涂/
层的溴化丁基橡胶塞对丁苯酞注射液中的丁苯酞具有极强的吸
附作用，短时间就会造成药品中有效成分大幅度降低。
对橡胶密
封件用作脂溶性活性成分的包装，要特别关注密封件对药物活
性成分的吸附。
再有，某些溶液制剂包装密封件，经长期接触后可能会发生
溶胀并导致密封件功能改变，从而影响制剂的临床使用；某些特
殊配方制剂包装密封件，经长期接触后可能会变脆并导致密封
件的密封性变差，从而影响制剂的包装完整性。
———16
相容性研究的过程4.2
相容性研究的过程主要分为如下六个步骤：
）确认密封件组分的法规符合性以及密封件产品的质量标1
准符合性，收集进行相容性试验所需要的基本信息；包括：
与密
封件有关的配方信息、加工助剂信息、清洗剂和清洗方式、硅
油、涂层材料（如有）、灭菌（如有）等信息；与药品有关的处方组
成、关键工艺参数、规格、装量、储存条件、给药途径、给药方式
和每日最大临床使用剂量等信息。
）拟定相容性研究的试验方案。
根据密封件及药品的特点，2
确定试验样品的批次及数量；根据包装规格及药品的每日最大临
床使用剂量，通过化学计量学计算，制定提取试验样品的制备方
法；根据密封件的配方及加工工艺，开发针对相应可提取物的检
测方法等。
）对密封件进行提取试验和或模拟提取试验，对覆膜胶塞/3
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