美沙拉嗪肠溶片的车间工艺设计.docx
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美沙拉嗪肠溶片的车间工艺设计
1．引言……………………………………………………………………………1
1.1美沙拉嗪肠溶片简介……………………………………………………….2
1.2片剂制备工艺...……………………………………………………………2
1.3片剂生产设备…………………...………………………...….……………2
1.3.1粉碎过筛设备………………………………………………………….3
1.3.2造粒设备….…………………………………………………………………….3
1.3.3压片设备………………………………………………....……………..3
1.3.4包衣设备…………………………….....……………...………………..4
1.3.5包装设备………………………………………………………………..4
2.固体制剂GMP车间设计要求………………………………………………..4
2.1制剂车间设计的一般原则………………………………………………...6
2.2制剂车间布置的特殊要求………………………………………………...6
2.3工艺布置对工艺的要求………………………………………………...….7
3.正式设计部分…………………………………………………………………...7
3.1生产规划…………………………………………………………………..7
3.2生产工序流程图………………………………………………………….7
3.3物料衡算………………………………………………………………….8
3.4生产设备选型…………………………………………………………...9
3.4.1设备选型原则…………………………………………………...…….9
3.4.2生产设备选型…………………………………………………………10
3.4.2.1粉碎筛选设备……………………………………………………….10
3.4.2.2混合设备……………………………………………………………..10
3.4.2.3造粒设备…………………………………………………………….10
3.4.2.4干燥设备…………………………………………………………….11
3.4.2.5整粒、混合设备……………………………………………………..11
3.4.2.6压片、包衣设备……………………………………………………..11
3.4.2.7包装设备……………………………………………………………..12
4车间设计说明………………...………………………………………………..12
4.1备料室的设置…………………………………………………………….12
4.2中间站的布置…………………………………………………………….12
4.3安全门的设置…………………………………………………………….13
4.4洁净服的洗涤……………………………………………………………13
4.5参观走廊的设置………………………………………..………………13
4.6车间卫生处理…………………………………………..……………….13
4.6.1空气处理措施………………………………………...………….…13
4.6.2人员净化措施…………………………………………...………….13
4.6.3物料净化系统…………………………………………...………….13
5.结束语………………………………………………………….……………14
参考文献……………………………………………………………………....14
致谢..........................................................................................................................15
美沙拉嗪肠溶片生产设计说明书
1.引言
1.1美沙拉嗪肠溶片简介
药品名称
美沙拉秦肠溶片
英文名称
MesalazineSlowReleaseTablets
药品别名
本品主要成分及其化学名称：
每片含美沙拉秦（5-氨基水杨酸）微囊0.5g，其化学名称为5-氨基水杨酸。
性状
本品为白色片。
药理毒理
本品在包肠衣后于肠中崩解，大部分药物可抵达结肠，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效用尤佳。
药代动力学
本品由乙基纤维素包衣的美沙拉秦微颗粒组成，在胃中开始崩解，微粒穿过幽门进入小肠，不需胃的排空，无药物大量倾释现象，在胃残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出本品，在肠道内以常数持续均匀释放。
已表明肠传送时间的降低对美沙拉嗪的释放影响极小，且吸收相对没有改变。
适应症
溃疡性结肠炎、节段性回肠炎（克罗恩病）。
用法用量
成人：
溃疡性结肠炎：
（急性发作）每日4次，每次1g，或遵医嘱。
（维持治疗）每日3次，每次0.5g，或遵医嘱。
节段性回肠炎：
每日4次，每次1g，或遵医嘱。
不良反应
可能引起轻微胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
禁忌症
对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
注意事项
1、肾、肝功能不全者慎用。
两岁以下儿童不宜使用。
出现皮疹时应暂停使用并尽快咨询医生。
2、最好整粒吞服，也可掰开或水冲服；但绝不可嚼碎或压碎。
若因故或遗忘漏服一剂量时，应尽快补服或与下次剂量同时补服。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
致畸作用的研究数据不多。
怀孕及哺乳的病人，慎用本品。
【儿童用药】
两岁以下儿童不宜使用本品，两岁以上儿童：
20～30mg/kg，或遵医嘱。
【老年患者用药】
高龄患者用本品应酌减。
药物相互作用
若在服用本品同时服用氰钴胺片，将影响氰钴胺片的吸收。
药物过量
逾量的研究数据不多，一位3岁儿童误服本品2g，经催吐和服活性碳治疗未发生意外。
逾量使用的危险罕见。
贮藏
本品置室温贮存。
包装
40片/瓶。
规格
0.25g
处方
美沙拉嗪540g淀粉266g淀粉浆（15%-17%）85g滑石粉25g干淀粉23g制成1000片
1.2.片剂制备工艺
片剂是指药物与药用辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。
形状有圆片状、也有异性片状（如椭圆形、三角形、棱形、动物模形等），其中圆片状为最多。
它是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一。
片剂的压片方式可归为四种类型：
（1）湿法制粒压片法；
（2）干法制粒压片法；（3）粉末直接压片法；（4）半干式颗粒压片法。
其对应的压片工艺过程如下：
（1）（主药、辅料）粉碎→过筛→混合粘合剂→造粒→干燥→整粒润滑剂→混合→压片
（2）（主药、辅料）粉碎→过筛→混合→压块→粉碎→整粒润滑剂→混合→压片
（3）（主药、辅料）粉碎→过筛→混合润滑剂→混合→压片
（4）主药粉碎→过筛辅料颗粒→混合润滑剂→混合→压片
现在药厂生产以湿法制粒为主其制备工艺大致如下：
1.2.1粉碎
粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。
起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition或rubbing）和剪切力（cutting或shear）。
在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。
粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，①它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。
②有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。
③有助于提高制剂质量。
④有利于药材中有效成分的提取。
粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。
本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。
粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。
1.2.2筛分
筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。
筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。
筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。
筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。
这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。
筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。
1.2.3混合
混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。
混合操作以含量均匀一致为目的。
混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。
混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。
合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。
混合的机理有三种：
对流混合在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。
剪切混合由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。
扩散混合相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。
混合的影响因素有：
a）物料的粉体性质的影响。
b）设备类型的影响。
c）操作条件的影响。
1.2.4制粒
制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。
压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是①保证片剂各组分处于均匀混合状态；②制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；③合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。
1.2.5干燥
干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。
干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。
用于物料干燥的加热方式有：
热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。
1.2.6整粒，总混
制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。
整粒要求颗粒过20目钢丝筛。
1.2.7压片
一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛；用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。
根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混合设备。
计算片重即可压片。
片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后，再求的片剂的理论片重，即
片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量
压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。
压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。
压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。
片剂的形状由冲模决定。
上，下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。
按冲模的结构形状可划分为圆形，异形（包括多边形和
曲线形）。
1.2.8包衣
包衣是制剂生产中的重要单元操作之一。
片剂的包衣即是在压纸片的表面涂包适宜的包衣材料，制成的片剂俗称包衣片。
包衣是压片之后的常用后续操作，其目的是改善片剂的外观，遮盖某些不良性气味，提高药物的稳定性和疗效。
本药品主要是在肠中溶解，所以最终在片剂上包肠衣。
1.2.9包装
包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。
片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用避光容器。
一般分为多剂量包装和单剂量包装。
本设计采用单剂量包装。
包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。
是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。
用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。
单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。
（1）内包装、外包装
内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。
（2）标签、说明书
根据药品管理法的规定：
药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。
标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。
标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。
说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。
（3）包装设计
药品包装由容器和装潢两部分组成。
容器涉及到选用的材料和造型。
装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。
从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。
根据贝诺酯片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。
是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。
12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中含出厂合格证一张。
1.2.10储存
柳氮磺胺吡啶应遮光，密封，在干燥处保存
1.3片剂生产设备
1.3.1粉碎过筛设备
药物经过粉碎过筛后更有利于片剂的均匀，现在常用的是万能粉碎机，振动筛
1.4.2.2造粒设备
原辅料经粉碎、筛分、混合后制成软材，再进一步制成一定粒度的颗粒，以供压片之用，该操作过程即为造粒。
主要设备有：
摇摆式颗粒机、高效混合造粒机、沸腾造粒机、干法造粒机
1.3.3压片设备
压片设备有:
单冲压片机、旋转式多冲压片机、多层压片机。
其中旋转式多冲压片机是片剂生产中最常用的压片设备，其核心部件是一个可绕轴旋转的圆盘，由于是连续操作故单机生产能力较大。
多层压片机是将不同种类的物料颗粒依次充填于模孔，每种物料压制一层，一层压制在另一层之上，一片由数层组成，层数一般不超过三层，层数越多对机器的性能要求就越高。
1.3.4包衣设备
包衣是制剂生产中的重要单元操作之一。
片剂的包衣即是在压纸片的表面涂包适宜的包衣材料，制成的片剂俗称包衣片。
包衣是压片之后的常用后续操作，其目的是改善片剂的外观，遮盖某些不良性气味，提高药物的稳定性和疗效。
有普通包衣机，它主要由包衣锅、动力系统及加热、鼓风、除尘等部件组成；喷雾包衣设置，它能克服手工操作造成的产品质量不稳定、尘土飞扬劳动强度大、对操作者的技术要求较高等缺点；程控无气喷雾包衣设置，主要由无气泵、液罐、程序控制器、自动喷枪及包衣机等组成；还有高效包衣机，它的干燥效率很高。
1.3.5包装设备
（1）铝塑泡罩包装机
药用铝塑泡罩包装机又称热塑成型泡罩包装机，是将塑料硬片加热、成型、药用填充，与铝箔封合、打字（批号）、压断裂线、冲裁和输送等多功能在同一台机器上完成的高效包装机械。
目前常用的药用泡罩包装机有三种型式即滚筒式泡罩包装机、平板式泡罩包装机和滚板式泡罩包装机。
（2）铝箔包装机
双铝箔包装机全称是双铝箔自动充填热封包装机。
其所采用的包装材料是涂覆铝箔，产品的形式为板式包装。
由于涂覆铝箔具有优良的气密性、防湿性和遮光性，因此双铝箔包装对要求密封、避光的制剂具有优越性，效果优于玻璃黄圆瓶包装。
（3）瓶装设备
瓶装设备能完成理瓶、计数、装瓶、塞纸、理盖、旋盖、贴标签、印批号等工作。
2.固体制剂GMP车间设计要求
药品生产质量管理规范规定药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局；厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。
在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作，洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。
生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。
洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。
洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明，主要工作室的照度宜为300勒克斯，对照明度有特殊要求的生产部位可设置局部照明，厂房应有应急照明设施。
进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。
洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。
空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。
洁净室（区）内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。
不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。
厂房必要时应有防尘和捕尘设施。
与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。
根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。
设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。
与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。
设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。
与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向，管道的设计和安装应避免死角、盲管。
注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。
用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。
生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。
药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别，片剂的生产洁净度主要是D级。
表1洁净室（区）空气洁净度级别
洁净度级别
尘粒最大允许数/立方米
微生物最大允许数
≥0.5um
≥5um
浮游菌/立方米
沉降菌/皿
A级
3,500
0
5
1
B级
350,000
2,000
100
3
C级
3,500,000
20,000
500
10
D级
10,500,000
60,000
1,000
15
2.1制剂车间设计的一般原则
设计一般原则有：
①车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理；②车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂，做到人流、物流协调，工艺流程协调，洁净级别协调；③车间应设有相应的中间贮存区域和辅助房间；④厂房应有与生产量相适应的面积和空间，建设结构和装饰要有利于清洗和维护；⑤车间应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。
2.2制剂车间布置的特殊要求
（1）车间的总体要求
①车间应按一般生产区、洁净区的要求设计。
②为保证空气洁净度要求，应避免不必要的人员和物流的流动。
为此，平面布置时应考虑人流、物流要严格分开，无关人员和物料不得通过生产区。
③车间的厂房、设备、管线的布置和设备的安放，要从防止产品污染方面考虑，便于清扫。
设备应留有适当的便于清扫的间距。
④厂房必须能够防尘、防昆虫、防鼠类的污染。
⑤不允许在同一间房间内同时进行不同品种或同一品种的不同规格的操作。
⑥车间内应设置更换品种及日常清洗设备、管道、容器等必要的水池、上下水道等设施，这些设备的设置不能影响车间内洁净度的要求。
（2）生产区的隔断
为满足产品的卫生要求，车间要进行隔断，原则是防止产品、原材料、半成品和包装材料的混杂和污染，又应留有足够的面积进行操作。
①进行隔断的地点：
a.一般生产区和洁净区之间；b.通道与各生产区域之间；c.原料库、包装材料库、成品库、标签库等；d.原材料称量室；e.各工序及包装间等；f.易燃物存放场所；g.设备清洗场所；h.其他。
②进行分隔的地点应该有足够的面积。
2.3工艺布置对工艺的要求
工艺流程布置合理、紧凑，避免人流、物流、交叉混杂是工艺的基本要求。
洁净厂房中人员和物流出入口必须分别设置，原辅料和成品的出入口宜分开。
对极易造成污染的物料和废弃物，必要时应设置专用出入口，洁净厂房内的物料传递路线要尽量短捷。
相邻房间的物料传递尽量利用室内传递门窗，减少在走廊内输送。
人员和物料进入洁净厂房要有各自的净化用室和设施。
净化用室的设置要求与生产区的洁净级别相适应。
生产区的布置要顺应工程流程，减少生产流程的迂回、往返。
操作区内只允许放置与操作有关的物料，设置必要的工艺设备用于制造、贮存的区域，不得用作非区域内工作人员的通道。
人员和物料使用的电梯宜分开。
电梯不宜设在洁净区，必须设置时，电梯前应设置气阀室。
货梯与洁净货梯也分开设置。
全车间人流、物流入口理想状态时各设一个，这样容易控制车间的洁净度。
安排车间内的人、物流路线时，无关人员和物料不得通过正在操作区。
工艺对洁净室的洁净度级别应提出适当的要求，高级别洁净度（如100级）的面积要严格加以控制。
工艺布置时洁净度要求高的工序应置于上风侧，对于水平层流洁净室则应布置在第一工作区，对于产生污染多的工艺应布置下风侧或靠近排风口。
洁净室仅布置必要的工艺设备，以求紧凑，减少面积的同时，要有一定间隙，以利于空气流通，减少涡流。
易产生粉尘和烟气的设备应尽量布置在洁净室的外部，如必须设在室内时，应设排气装置，并尽量减少排风量。
3.正式设计部分
3.1综合考虑各方面因素对生产能力，包装形式和工作制度做一下规划
生产能力：
本车间设计的生产能力定为1亿片/年。
包装形式：
采用塑料瓶包装。
处方设计：
美沙拉嗪540g淀粉266g淀粉浆（15%-17%）85g滑石粉25g干淀粉23g制成1000片
工作制度：
年工作日250天，1天2班，每班8小时。
3.2工艺流程及洁净区域划分
3.3物料衡算
（1）计算基准（kg/天）40片/瓶
（2）美沙拉嗪肠溶衣片物料衡算：
（0.5g/片）
年产量（片）：
1亿
年工作天数（天）：
250
天产量（片/瓶）：
40万/1万
月工作天数（天）：
25
班产量（kg/班）：
100
每天班数：
2
小时产量（kg/h）：
12.5
每班工时（h）：
8
根据制备过程得到的物料衡算如下
过程
主药（kg\h）
填充剂（kg\h）
粘合剂（kg\h）
润滑剂（kg\h）
崩解剂（kg\h）
总料量（kg\h）
粉碎
13.5
6.65
20.15
过筛
13.25（损耗0.25）
6.15（损耗0.5）
19.40
混合
11.0（损耗2.25）
5.0（损耗1.15）
2.125
18.125
造粒
10.9（损耗0.1）
4.9（损耗0.1）
2.1（损耗0.025）
17.9
干燥
10.9（损耗1.05）
4.8（损耗1.05）
2.0（损耗0.1）
16.7
整粒
9.9（损耗1）
4.8（损耗1）
1.8（损耗0.2）
14.5
混合
8.8（损耗1.1）
3.7（损
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