对洁净厂房建设的要求.docx
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对洁净厂房建设的要求
GMP与洁净厂房的建设要求
一、GMP的基本概念
GMP是《优良药品生产标准》的英文GoodmanufacturePracticeforDrugs的简称,我国制定为《药品生产质量管理规范》。
《GMP》是在药品生产全过程中用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法和实施措施。
实施GMP的目的就是为了使用者能得到优质的药品，但又不是仅仅通过最终的检验来达到的，而是在药品生产的全过程实施科学的全程管理和严密的监控来获得预期质量的药品。
因此GMP要求药品生产企业必须从收进原料开始一直到制造、包装、贴标签、出厂等各项生产步骤和操作都制订出明确的准则和管理方法，同时通来严密的生产过程管理与质量管理来对上述各个环节实施正确的检查、监控和记录。
二、中国《GMP》的发展与历史
1988年8月卫生部公布了我国第一部《药品生产质量管理规范》简称《GMP》规范，由于内容比较原则，因此1989年—1990年卫生部组织有关人员起草《实施细则》，1991年决定根据《规范》和《细则》的内容重新修订《药品生产质量管理规范》。
新修订的《药品生产质量管理规范》（1992）已于1993年2月16日颁布。
在以后的实践中逐步进行了修改，先后出版了（98）版《药品生产质量管理规范》和（1999/6/18）版《药品生产质量管理规范》，现今以99版指导GMP的实施和认证。
三《药品生产质量管理规范》（99修订版）主要内容
新版《GMP》（即指1999/6/18日修订版）既从我国的药品生产总体水平和即将加入世贸组织的特殊要求出发以严格坚持GMP的基本准则为手段，与现代国际标准相接轨，敦促指导国内制药企业规范化、标准化和规模生产建设。
新版《GMP》对以下几方面进行了阐述：
1总则；2人员；3厂房；4设备；5卫生；6原料、辅料及包装材料；7生产管理；8包装和贴签；9生产管理和质量管理；10文件质量管理部门；11自检；12销售记录；13用户意见和不良反应报告；14附录。
新规范参照世界卫生组织和发达国家GMP的要求，规定了药品生产厂房的洁净度级别和适用于药品生产的种类和工序；对中药材的前处理、提取、浓缩及动物脏器、组织的洗涤或处理的厂房和有关生产操作要求作出了规定，对中成药生产的后续工序——制剂制造，在GMP方面的要求与化学药品的制剂生产应相同；对药品包材也列入了GMP的生产控制范围；生物制品的厂房、加工和灌装有其特殊的要求，因此也根据生物制品生产特点制订了相应的条款，新修订的《规范》不仅适用于化学药品和抗生素药品的原料和制剂，也适用于中药和中药切片加式、生物制品和血液制品的生产和质量管理。
新《规范》明确了“药品”的定义、批次的确定原则等；生产前的现场检查、生产结束后的清场要求；纯水、注射用水的生产、输送及贮存要求等作出了明确的规定。
药品生产中对使用的设备、工艺路线、灭菌方法等进行验证是一项极重要的质量保证措施，也是GMP的一个新的发展，技术难度较大，鉴于我国医药工业生产的实际情况，新《规范》也作了相应的调整。
四、《GMP》对制药厂房的洁净要求
1、洁净厂房的洁净级别
洁净厂房的洁净度标准，各国有国家标准，在电子工业、宇航工业中早已应用，例如美国联邦标准（USFesferalstandard）209B，英国标准5295（BS5295），我国《洁净厂房设计规范》（GB78-84）中有洁净等级的规定。
《洁净厂房设计规范》中空气洁净度等级
等级
每立方米（每升）空气中＞0.5微米
每立方米（每升）空气中＞5微米尘粒数
100级
＜35⨯100（3.5）
1000级
＜35⨯1000（3.5）
＜250（0.25）
10000级
＜35⨯10000（3.5）
＜2500（2.5）
100000级
＜35⨯100000（3.5）《规范》
＜25000（25）
300000级
＜35⨯300000（3.5）《规范》
＜75000（75）
环境洁净度是以环境中飘浮的微料数或生物粒子数（细菌数）来规定的一般认为前者多的环境下后者也多，但没有必然的联系。
对药品生产来说，在生产环境中除了对非生命污染物——尘料要加以限制处理，还必须对有生命的污染物——微生物作出更严格的限制。
99版《规范》对厂房的洁净度级别分为100级、10000级、100000级和300000级四个等级。
1000级对制药业来说不是十分必要，其在电子机械行业较普遍，＞300000级的环境洁净度控制对制药业无太大的实际意义。
上述四级已基本可满足各类药品、原料药的各工序生产环境的洁净要求，而与国际上GMP对厂房洁净度别划分基本相同。
新修订的《规范》中厂房洁净级别分类如下表：
洁净级别
尘粒数/立方米
活微生物数
/立方米
沉降菌
换气次数
＞0.5微米＞5微米
/皿
100级
1000
＜3,5000
＜35，000
＜5
＜20
1
1
垂直层流0.3米/秒
平层流0.4米/秒
10,000级
＜350,000＜2,000
＜100
3
＞25次/时
100,000级
＜3,500,000＜20,000
＜500
10
＞15次/时
300,000级
＜10,500,000＜60,000
15
＞12次/时
WHO及欧洲共同体GMP厂房洁净度分类表
尘粒的最大允许值/M3（等于或超过）
微生物的最大允许值/M3
0.5微米
5微米
A层流工作站
3500
无
5
B
3500
无
5
C
350000
2000
100
D
3500000
20000
500
注释：
1、本表来源于欧洲共同体GMP补充指南
2、层流空气系统应提供垂直方向0.30米/秒、水平方向0.45米/秒速度的一空气（按气流型式洁净可分为层流、乱流；按气流方向，层流又分为垂直层流和水平层流）。
3、为了达到B、C和D级，进入室内的空气应有一个好的流动方式和经过适当的HEPA过滤器过滤处理，换气次数至少20次/小时。
4、上表中规定的尘粒的最大粒值与美国联邦标准209E相适应，即100级（A和B级），10000级（C级），100000级（D级）。
A和B级（100级）适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液及灌封；粉针剂的分装、压盖、大输液的过滤、灌封。
C级（10000级）适用于大输液的稀配；小针剂的配液、滤过、灌封等。
D级（100000级）适用于片剂、胶囊剂、丸剂等生产。
2、洁净室的气流组织
洁净室的气流组织也是净化环境实现的保证措施方法之一。
气流组织有非层流方式或层流方式两种。
用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释，叫做非层流方式（乱流方式）。
用高度净化的气流作为载体，把粉尘排出，叫做层流方式。
后者有垂直层流和水平层流方式。
从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂直层流式，从侧壁方向刮入清洁空气，从对面侧壁排出叫水平层流式。
这些方式分别如图1、图2所示，表示了各种方式的模示图和特征。
乱流方式由于换气次数的变化洁净度也随之变化，但通常洁净度要求10000级时换气次数在25～35次/小时范围内；洁净度要求100000级时换气次数在15～25次/小时范围内；洁净度要求300000级时换气次数在12～18次/小时范围内,在100000级范围；层流方式通常规定了气体流速为0.25～0.5M/S。
A乱流方式的优点如下：
①过滤器以及空气处理简便；②设备费低；③扩大规模比较容易；
④与净化台联合使用，可保持级数高的洁净度。
B乱流方式的缺点如下：
①室内洁净度受作业人员干扰；②易产生涡流有污染微粒在室内循环的可能；③换气次数少，因而进入正常运转的时间长动力费增加；④必须充分注意完善衣帽间、更衣室、风淋室等缓冲室，清洗工作服等。
C垂直层流方式的优点：
①不受室内作业人数作业状态的干扰，能保持高洁净度；②换气数非常多，几乎在运转的同时成为稳定状态；③尘埃堆积或再飘浮非常少，室内产生的尘埃随气流运行被除去，迅速从污染状态恢复到洁净状态。
D垂直层流方式的缺点：
①安装终滤器以及交换板麻烦，易引起过滤器密封口垫破损；②设备费高；③扩大规模困难。
E水平层流方式的优点：
①因涡流、死角等原因，使尘埃堆积或再飘浮的机会少；②换气次数非常多，因而自身净化时间短；③室内洁净度不大受作业人数，作业状态的干扰。
F水平层流方式的缺点：
①受风面近能保持高洁净度，但接近吸风面，半净度则随之降低；②扩大规模困难；③设备费不加垂直层流式高；④必须充分注意完善衣帽间，更衣室，风淋室等缓冲室，经常清洗工作服等。
把操作室全部净化设计成上述气流方式，附加设备费高，因此有必要考虑采用局部净化方式。
实际上层流空气净化方式已被采用在一些关键设备内，例如输液的灌装设备、冻干针剂的灌装和加塞设备等，使药品在生产灌装时暴露于空气的局部达到100级，这样车间较大环境的洁净度不就需那么高，而且实际上要使一个车间的洁净度均达到100级是很困难的。
3、生物洁净技术的原则
对微生物污染的控制，从生物洁净技术的角度而言，有四个原则：
⑴对进入洁净室的空气充分地进行除菌或灭菌；（如用高效滤器、电子自净气、臭氧发生器等）；
⑵使室内微生物颗粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（换气次数及最佳的进风口与回风口的设计）
⑶不让室内的微生物粒子积聚和衍生（气流组织形式及合格的净化装修）；
⑷防止进入室内的人员或物品散发细菌，如不能防止，则应尽量限制其扩散。
在上述原则中：
⑴、⑷两项与除菌及灭菌的措施，操作及管理有关。
而⑵、⑶两项与室内气流组织换气次数有关。
良好的气流组织可以使这两项内容得以圆满完成。
必须指出：
洁净室微生物的污染的控制，是严格的管理和限制人员的除菌宇密切关联的。
良好的除尘、除菌措施，例如：
防尘服、防静电设施等均是生物洁净技术中十分重要的内容。
4、净化过滤器方案的选择与特性
进入洁净室的洁净空气不仅要有洁净度的要求，还应要有温湿度的要求，洁净室温度一般控制在18～26℃，相对湿度为45%～65%之间，为保证人员的生理学要求新风比不应小于15%，但是针对贵州地区的独特气候特点（四季如春、全年湿度大），在固体制剂、头孢制剂、防爆车间、动物房等排风要求高的净化空调系统中可适当提高新风比。
净化空调系统要确保洁净室的洁净度必须设置三级过滤，制药生产企业的净化空调系统一般设计初中效两级过滤于中央空调机组中，采用洁净室末端高效送风口进行高效过滤后的洁净风送如洁净室，正确选用初中高效过滤器是洁净度达标的重要因素：
⑴初效滤器：
主要是滤除大于10微米的尘粒，用于新风过滤和对空调机组作保护，滤料为WY-CP-200涤沦无纺布，它由箱体、滤料和固定滤料的框架三部分组成。
当滤材积尘到一定程度，通过初效过滤段的压差报警装置提醒操作人员即时更换过滤器。
初效过滤器用过的滤材可以水洗再生重复使用。
⑵中效滤器：
主要是滤除1-10微米的尘埃颗粒，一般置于高效滤器前，风机之后，用于保护高效滤器。
一般为袋式中效滤器，滤材为WZ-CP-2涤纶无纺布。
⑶亚高效滤器：
可滤除小于5微米的尘埃颗粒，滤材一般为玻璃纤维制品。
（4）高效过滤器（HEPA）：
主要用于滤除小于1微米的尘埃颗粒，一般装于净化空调通风系统末端，即高效送风口上，可选用GB-01型高效滤器，滤材为超细玻璃纤维纸，滤尘效率为99.97%以上，高效滤器的特点是效力高、阻力大。
高效滤器一般能用2-3年。
据国外最新研究资料显示，高效滤器对细菌（1微米以上的生物体）的穿透率为0.0001%，对病毒（0.3微米以上的生物体）的穿透率为0.0036%，因此HEPA对细菌的滤除率基本上是100%，即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。
各种过滤器性能
别
过滤对象
滤材
对
阻力㎜H2O
滤速M/S和安装位置
初效
＞10
粗中孔泡沫塑料
＜20%
＜3
0.4-1.2新风过滤
中效
1-10
中细孔泡沫塑料
20-50%
＜10
0.2-0.4风机后
亚高效
＜5
玻璃纤维、短纤维滤纸
90-99.9%
＜15
0.01-0.03洁净室送风口
高效
＜1
玻璃纤维、合成纤维
＞9991%
＜25
0.01-0.03洁净室送风口
我国空气过滤器分类表4-1
性能指标
类别
额定风量下的效率
（%）
20%额定风量下的效率（%）
额定风量下的初阴力（pa）
注
粗效
中效
高中效
来高效
粒径≥5μm，80>η≥20
粒径≥1μm，70>η≥20
粒径≥1μm，99>η≥70
粒径≥0.5μm，99.9>η≥95
-
-
-
-
≤50
≤80
≤100
≤120
效率为大气尘计数效率
高效A
B
C
D
≥99.9
≥99.99
≥99.999
粒径≥0.1μm，≥99.999
-
≥99.99
≥99.999
粒径≥0.1μm，≥99.999
≤190
≤220
≤250
≤280
A、B、C、三类效率为钠焰法效率；D类效率为计数效率；C、D类出厂要检漏
5、静电自净器
小规模的独立洁净室常用的一种静电除尘设备——静电自净器。
在乱流洁净室中，由于送风方式的局限性，一些地方表成涡流，如房间的四个角落，这些地方很难通过室内气流组织得到净化处理，由于涡流区的存在，而同时又有尘源，将对房间洁净度产生很大的影响。
为了降低这些地方的含尘浓度，可以采用一种局部净化设备——自净器，它使局部气流通过它反复循环而得到净化处理。
静电自净器由于阻力很小，整机只有10-20pa，可用轴流风扇，噪音极低，而且还有小巧灵活、使用方便等优点，所以特别适合于小型洁净室内空气的自净处理。
如在静电自净器中加一层活性碳过滤器，则还有吸附烟气、二氧化碳气等作用。
现在，这种静电自净器不仅用在洁净房间起自净作用。
实测表明，一台效率为95%的静电自净器，在一间25m2的房间中运行一个半小时，房间含尘浓度可降到原来的1/8，菌落数可降到原来的1/6。
在洁净度要求高的场合，静电除尘设备不宜作为末级过滤器使用，以免尘粒再飞散时造成意外的后果。
6、洁净室的洁净度检测方法和措施
洁净厂房洁净度（尘埃颗粒数及微生物菌落数）的测定一般可分为三种状态：
A、空态指洁净厂房建好后所有设备尚未放入时的洁净室中的洁净度，空态一般不含生产设备的动态工况。
B、静态指生产设备机器运转或空转，不带生产状况下的热湿量和产尘量，但无人生产，此时洁净厂房在各处都应达到相应的洁净度级别。
C、动态指生产工况中的状态。
生产过程中产品暴露的周围区域应达到规定的洁净度。
药品生产环境的尘埃颗粒数及细菌菌落数的测定方法可参见卫生部药品监督办公室编写出版的《药品生产监督检查参考资料》及《洁净室施工验收规范》等文献。
五、《GMP》对生产设备的一般要求
GMP对设备的要求除了设备的设计应符合生产工艺的要求外，最重要的原则是设备应能防止交叉污染，设备本身不影响产品质量，并便于清洁和维护，设备的设计和布局能使产生差错的危险减至最低限度。
1、生产设备应与所采用的工艺及生产的产品相适应，设备的性能技术指标符合设计标准，新设备安装后应进行试车和必要的验证。
2、设备的放置在洁净室应有足够的空间而不拥挤，不因设备放置的不合理而易于造成差错的发生和不利于清洁维修。
3、生产无菌制剂的设备如大输液、注射剂、冻干针剂等灌封设备最好本身具有层流净化装置，易于达到洁净度要求，能在最大程度上避免微生物及尘埃颗粒的污染。
对于固体制剂中的片剂、胶囊剂、颗粒剂等生产过程中粉尘的处置和防止交叉污染是十分突出和困难的问题，除了尽可能使用密闭操作系统外，如粉碎、称量、混合、过筛、烘干、整粒等制粒生产设备应合理的设计尘器过滤系统，既克服交叉污染又能最大限度的减少投资和运行成本。
4、防止交叉污染的另一重要措施是设备应易清洗、某些部分能够拆卸。
设备的清洗是所有的GMP都作为重要的规定之一。
设备清洗应制定包括清洗方法、清洁剂、消毒剂、清洗后的检查、清洗周期等内容的清洁规程。
对于生产中所用的容器，使用后应立即清洗，也应制订清洁规程，对设备的清洗应有记录。
5、设备与其加工的产品直接接触部位及设备的表面不应与产品发生化学反应、合成作用或吸附作用。
6、设备不应因密封套泄漏、润滑油滴漏而造成产品的污染。
7、洗净后的设备、应放于洁净干燥的环境中，使用前应检查是否已符合洁净的要求。
8、用于生产和检验的仪器、仪表、量器、衡具等的适应范围和精密度应有规定、定期校正并有记录。
9、所有设备均有使用、清洁状态标志标签。
10、不合格或不使用的设备不放在生产区内。
11、设备应有设备档案及维修保养记录，如有设备验证还应有验证记录。
六、《GMP》对卫生学的要求
1、新《GMP》规范关于卫生学方面的内容主要包括环境卫生、人员卫生、工艺卫生及卫生教育等方面，其卫生状况的优劣与药品质量有着直接的联系。
就GMP的原则来说，药品生产对卫生的要求应是十分严格的，其措施应是综合性的并贯穿于整个生产过程，卫生与硬件、软件都有关系；卫生管理与生产管理也必须互相配合，共同加强才能保证所生产的药品质量。
环境卫生系指生产区、生产厂房及其周围卫生要求，也包括水和空气。
人员卫生主要指药品生产现场人员的卫生要求。
工艺卫生与所用的物料、生产流程和设备等卫生要求有关。
微生物污染的重要因素表现在以下七项：
⑴建筑物环境条件；⑵制药设备、用具；⑶人员；⑷原料；⑸包装材料；⑹水；⑺生产工艺（包括处方和制备方法）。
2、这些因素中最重要的应是（3）-（7）项，而其中人员被认为是最大的污染源。
以下针对生产管理人员作生理学的分析：
人员即操作人员，只要不是无人工厂，与生产的全部过程都有关联，认为是引起微生物污染的最大要素。
健康人每日排泄的微生物数目相当于1014的程度，其中约1/1000是大肠杆菌。
工作服等污染程度调查结果如下表一所示。
特别是口罩和袜子最引人注目，使用一日后，从内侧检出的细菌约是外侧的100倍。
由此可知从人体内排泄的微生物污染程度不是难理解的。
此外使用一日后的毛巾污染情况如表二所示。
不仅细菌数目增加到使用前的10-105倍，而且对大肠杆菌类染色检查呈阳性，洗手后的擦手巾，不用说也有手被污染的可能性，那么最好采用使用后扔掉的纸手巾为好。
各种着衣的污染情况表一
着衣种类
测定日期
细菌数/100CM
上衣内侧
使用5日后
300
外侧
200
裤子内侧
使用5日后
450
外侧
70
帽子内侧
使用5日后
100
外侧
150
口罩内侧
使用1日后
2.2⨯104
外侧
100
袜子内侧
使用1日后
3⨯104
外侧
2,800
这样一来人员成了最大的污染源，所以，即使是生产非无菌制剂的固体制剂，操作人员在进入操作室也必须严格执行洗手制度，按工艺要求进行消毒，另外尽可能在避免暴露皮肤，穿戴好工作服等，因此加强工艺卫生管理方面是非常重要的。
其次掌握操作人员的健康状况也是极重要的，患病或有外伤的操作人员要暂时调换另外岗位，这一点《GMP》有明确规定并应严格执行。
毛巾污染情况表二
测定对象
测定日期
细菌数
有无大肠杆菌
毛巾
使用前
40-240/100CM2
无
使用1日后
105-108/100CM2
有
纸手巾
使用前
50-500个/1张（24⨯27CM）
无
99版《GMP》对工作服的选材，款式、穿戴方式、工作服的清洗和灭菌方法等均提出了具体要求，并规定不同生产操作工作区及不同洁净区的不得混用。
为了防止由工作服带来的污染，加强工作服的管理和严格执行更换专用服装是很重要的。
七、《GMP》对生产、管理的要求
1、《GMP》对原料、辅料及包装材料的要求
例如胶囊剂的生产由于胶囊本身含约15%的水分，是适合生物繁殖的极好材料，所以购进胶囊时，应严格进行活菌数管理，且必须在适当条件下保存，一般生产胶囊工作使用环氧乙烷灭菌。
包装材料与原辅料一样，包装材料也是微生物污染的一大因素，特别是不能进行清洗、灭菌即用于固体制剂包装的材料，如塑料薄膜、铝箔类这些材料在高温下成型，刚生产之后不会受到污染，但在包扎、保管过程中往往会被微生物污染，故药品包装材料的保管很重要。
微生物污染包装材料的数据
材料名称
细菌数（个/10㎝2）
聚乙烯袋
0.3-1.3
吸塑包装薄膜
0.1-0.3
带状包装薄膜
0.1-1.0
供干燥胶囊用的干燥剂
0.5-0.8
填料
2.3-3.7
合成树脂管
0-7.0（0-0.1）
金属管
0-0.5
合成树脂容器
0-1.6（0-0.1）
再如包装材料混入的异物尚有昆虫、毛发、有色物、垃圾、材料悄、树脂渣块状物，油状物、纤维、纸悄及由原料、添加物混入的异物。
特别是薄膜、铝箔类，因进货后没有清洁工序，包括由于静电作用吸附的尘埃，混入最终产品的概率极高。
美国的GMP对易受污染的原料与直接接触药品的包装容器、塞子等，都要求同时进行微生物检验。
2、《GMP》对生产管理的特殊规定
GMP的很多原则与要求实际上都是要在生产过程和生产操作中实施和体现的，应强调以下这些方面：
⑴每一产品均应制订工艺规程及岗位操作规则，对生产工艺规程的内容都提出了原则性的强制要求。
⑵对工艺规程及岗位操作规则的制订和修订均应按一定的程序进行，一但使用，不得任意修改，如需修改时，必须按规定的程序办理。
⑶实际操作必需严格按规定的规程进行，如遇到非正常的情况时，必需由生产管理部门会同质量管理部门提出处理方案，经批准后方可继续生产。
生产操作应按规定的规程进行，即所有物料及产品的处理，例如：
验收、待验、取样、贮存、加工、包装、贴签和发放等均应按照规程或生产指令进行，并应有记录。
⑷对每批加工的产品均应有批生产记录，并应签字、保存。
批生产记录应以生产指令及现行已批准的生产工艺规程为依据。
记录应按生产批次进行。
⑸批号的划分原则，关系到所生产的产品的产量和质量能否一致，即同一批号的产品的质量是否均一的问题。
⑹进入100级、10000级、100000级或300000级的洁净厂房的人数应有限制。
⑺每批产品的每一生产阶段完成后应进行清场及填写清场记录。
清场记录应纳入批生产记录。
⑻除工艺用水有严格的质量和安装要求外，洁净区的洗手消毒用水也有纯水或去离子水的要求。
3、包装与贴签的管理
建立包装操作规程应特别注意使产生交叉污染、混乱或差错的危险降至最小限度。
因此，不同产品不应在邻近的包装线或包装台上应有表时正在进行包装的产品名称及批号的标志；包装车间应严格实行清场制度，包装操作开始前，应认真检查工作区、包装生产线、象形字机及其它设备是否清洁，特别要注意发现有无其它任何产品、物料、标签、说明书遗留在生产现场，因为这些均可能造成严重的差错事故。
新《规范》规定药品的标签、使用说明书应与卫生行政部门批准的内容相一致。
对分别进行印字操作（如批号、失效期），特别是手工印字操作在包装操作过程中应注意检查，防止出差错。
包装操作全部完成后，应将已印刷批号而没有用完的包装材料全部消毁，消毁情况应有记录。
对于没有印制批号的包装材料，可以退回仓库存放。
4、管理文件的编制执行
“标准操作规程”英文名Standaedoperationprocess简称SOP。
是将共性的操作编制成书面程序，汇订成册，经批准后执行。
使如设备的操作、维护和清洗；厂房的清洗和消毒方法；厂房洁净度的监测；取样与自检，工
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