《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》要点.docx
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《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》要点
《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》要点
肝脏是药物代谢的主要场所，因此成为药物损伤的主要器官之一。
据WHO统计,药物性肝损伤
（drug-inducedliverinjury,DILI）已经上升为全球肝病死亡原因的第5位。
DILI的发生率为1.4%〜8.1%。
对于血液病患者，特别是血液肿瘤患者,治疗中常用的抗肿瘤药物和其他的基础药物是导致血液病患者DILI的主要原因。
—、DILI的定义、发生机制和危害
（-）DILI的定义
DILI是指由各类处方或^处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药等所诱发的肝损伤。
急性DILI发生率约占DILI的90%以上，多发生在药物应用后的第5~90天；慢性DILI发生率相对较低，肝功能异常多发生于停药后3个月。
急性胆汁淤积型或混合型DILI在停用可疑药物后，生化指标异常可能持续超过3个月甚至1年。
DILI可因药物的固有毒性引起，也可由患者的特异体质导致。
由于DILI发病多无特异性的临床症状和体征，大多在常规肝功能检测时被发现，因此临床上仍无公认的有效预测和预防DILI的有效方法。
（二）DILI的发生机制
DILI的发生机制尚未完全阐明，目前认为可能主要通过以下三大途径：
①药物及其代谢产物的直接作用；②免疫介导的肝细胞损伤;③其他影响因素，包括氧化应激、线粒体失能和静脉窦内皮损伤导致静脉闭塞等。
（三）DILI的危害
DILI可造成患者严重的肝功能损害，可以发展为肝功能衰竭甚至导致死亡。
药物诱发的肝细胞性黄疸预后较差，发生急性肝功能衰竭（ALF）的患者病死率为37%。
恶性血液病患者化疗时,除可因化疗药物的直接细胞毒作用和药物代谢后造成肝细胞超负荷导致肝损伤外，还可因化疗后骨髓抑制期发生的各种感染以及随之应用的各种抗生素导致肝损伤。
由于肝功能损害，迫使化疗强度减低，从而影响化疗的疗效，导致患者的中位生存期明显缩短。
二、血液病患者与DILI
（—）血液病患者肝损伤的病理生理表现
血液病患者DILI缺乏特征性的临床病理学表现，肝脏活检对于确诊
DILI帮助不大，如果肝损伤难以用其他已知肝病解释，则需考虑DILI的可能。
对于与其他肝病鉴别、DILI分型及预后判断，肝脏活检具有较高的临床价值。
（二）血液病患者发生DILI的高危人群
血液病患者发生DILI的高危人群包括：
①饮酒者、孕妇、老年人、儿童等；②伴用其他药物者;③有特定药物发生不良反应病史的患者；④有基础疾病的患者；⑤有遗传因素的患者；⑥有病毒性肝炎等慢性肝病者；⑦肝脏移植患者；⑧伴有糖尿病或肥胖；⑨合用免疫抑制剂者；⑩溶血、
移植和输血。
（三）导致血液病患者DILI的常见药物
已知全球有1100多种上市药物具有潜在性肝毒性，常见的包括非角体类抗炎药（NSAID\抗感染药物（含抗结核药物\抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、小分子及大分子抗肿瘤靶向药物、某些生物制剂和传统中药、天然药等。
（1）烷化剂
a.环磷酰胺偶有引起肝功能异常的报道
b.异环磷酰胺引起肝功能异常不常见
c.卡氮芥可在26%的患者中表现出肝毒性
d.白消安可在高剂量或移植下引发VOD
（2）抗代谢类
a.甲氨蝶吟大剂量使用时可引起60%~80%的患者转氨酶急剧升高
b.阿糖胞苜的肝毒性常见
c.吉西他滨通常引起一过性转氨酶升高
（3）蔥环类药物及类蔥环类药物
&阿霉素的肝毒性反应少见
b.米托蔥酿主要是高胆红素血症时,引起一过性转氨酶升高。
c.氮烯咪胺引起肝功能异常的报道少见，但可引起危及生命的暴发性肝功能衰竭。
（4）作用于微血管的抗肿瘤药物
a.长春碱类在5%〜8%的患者中可引起一过性转氨酶升高。
b.依托泊苜在大剂量使用时可引起VOD,严重时危及生命。
c.紫杉类通过肝细胞色素P450代谢、胆汁排泄。
转氨酶、ALP的轻度升咼。
（5）钳类药物
标准剂量顺钳可引起转氨酶轻度升高
（6）神剂
亚神酸治疗急性早幼粒细胞白血病时可通过氧化应激过程导致肝脏损伤。
（7）左旋门冬酰胺酶及PEG-培门冬酶也可弓I起肝功能损伤。
2.分子靶向药物：
（1伊马替尼通过细胞色素P450代谢,1%〜5%的患者出现ALT/AST升高；尼洛替尼引起的
胆红素升高相对多见。
（2）Ph阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者化疗同时应用伊马替尼，可加重肝功能异常。
（3）利妥昔单抗,在使用利妥昔单抗治疗的恶性淋巴瘤患者中，易发生包括暴发性肝炎在内的乙型肝炎病毒（HBV）再激活相关的肝功能衰竭和死亡。
（4）硼替佐米
（5）地西他滨长期应用可引起肝功能异常，主要是ALT和AST明显增高。
3.免疫抑制剂：
（1）回顾性硏究显示硫瞠0票吟不良反应中肝功能损害比例达38.3%。
（2）坏抱素A致肝损伤的发生率为10%~50%。
（3）疏嚓吟常见的肝脏不良反应为淤胆型黄疸或肝内胆汁淤积。
（4）再生障碍性贫血患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白,
易加重肝功能的损伤程度。
（5）雄激素类药物具有肝毒性。
（6）来那度胺最常见的肝脏损伤为肝酶异常。
4.抗生素：
（1）碳青霉烯类：
（2）嗟诺酮类：
（3）四环素类:
（4）氨基糖貳类：
（5）抗真菌药物：
5.非角体类抗炎药：
非當体类抗炎药物造成肝损伤的机制大多数为特异质反应，少数为直接或者间接毒性。
三、血液病患者发生DILI的诊断标准及流程
DILI的诊断系排除性诊断。
首先要确认存在肝损伤,其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。
患者一旦出现肝功能异常，须明确有无合并其他肝病。
患者早期可无田可症状或者症状非常轻微。
黄疸等肝病征象通常出现较晩。
肝脏活组织检查（活检）没有特征性改变，如果肝损伤难以用其他已知肝病解释贝I」需考虑DILI的可能。
（-）DILI的临床表现
急性DILI的临床表现通常无特异性,潜伏期差异很大。
多数患者可无明显症状,仅有血清ALT、AST、ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度升高。
部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹部不适等消化道症状。
淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅W皮肤瘙痒等。
少数患者可有发热、皮疹、嗜酸粒细胞増多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。
病情严重者可出现ALF或亚急性肝功能衰竭（SALF\慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎（AIH）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。
（二）DILI的实验室检查
多数DILI患者的血常规较基线并无明显改变。
过敏特异质患者可能会出现嗜酸粒细胞增高
（＞5%\需注意基础疾病对患者血常规的影响。
血清ALT、ALP、GGT和TBIL等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。
血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大，其敏感性较高,而特异性相对较低。
对于ALP升高患者，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。
血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。
血清TBIL升高、白蛋白水平降低和凝血功能
下降均提示肝损伤较重。
（三）DILI的影像学检查
DILI患者肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。
影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状X肝静脉显示不清、腹水等。
超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。
（四）诊断要点
1.DILI发病时间差异较大,与用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。
因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立DILI诊断至关重要。
2.当有基｛出肝病或多种肝损伤病因存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重,或其他原因引起的肝损伤。
3.鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤,此后可自行完全恢复。
为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会于2011年将DILI的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况：
①ALT>5倍ULN;②ALPn2倍ULN,特别是伴有5-核苜酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；®ALT>3倍ULN且TBIL>2倍ULN。
4.下列情况应考虑进行肝活检：
①经临床和实验室检查仍不能确诊DILI,尤其是AIH仍不能排除时；②停用可疑药物后,肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；③停用可疑药物1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低;④怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时；⑤长期使用某些可能导致肝纤维化的药物,如甲氨蝶吟等。
（五）诊断评估方案
DILI的诊断评估方案主要有RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM\
本共识推荐RUCAM作为临床实践中DIU临床诊断的应用量表。
＞8分为极可能,6〜8分为很可能，3〜5分为可能，1~2分为不太可能，＜0分为可排除（Excluded）（推荐级别为1BX当前在无特异性诊断标志的情况下，诊断还多依靠临床医师正确的逻辑思维和推理，诊断DILI仍以排除法为主，同时，应注意可引起患者血液生化指标异常的非药物因素和非肝脏因素。
（六）诊断流程
四、血液病患者DILI分型和分级
DILI按其临床特征可分为急性和慢性两型：
肝功能异常持续时间＜3个月为急性肝损伤；肝功能异常持续时间n3个月为慢性肝损伤。
按病理类型急性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型；慢性肝损伤又分为慢性肝炎型、胆汁淤积型、脂肪肝型、肝血管病变型，甚至成为肝脏肿瘤。
美国国立卫生硏究院（NIH）于2008年12月DILI专题讨论会上通过了2008年11月13日修订的DILI严重指数分级。
五、血液病患者DILI鉴别诊断
（—）鉴别诊断要点
DILI临床表型复杂，几乎涵盖目前已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤表型。
排除其他肝病对DILI诊断有重要意义。
为此,需通过细致的病史询问、症状、体征和病程特点、病原学检查、生化指标异常模式、影像学乃至病理组织学检查等，与各型病毒性肝炎（特别是散发性戊型肝炎X非酒精性脂肪性肝病（NAFLD\ALD、AIH、PBC、肝豆状核变性、c（1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。
对于应用化疗药物或免疫抑制药物且合并HBV或HCV标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活，还是化疗或免疫抑制药物所致的肝损伤，抑或两者兼而有之。
（2）与AIH等的鉴别
少数DILI患者因临床表现与经典AIH相似，可出现相关自身抗体阳性，临床较难与经典AIH鉴
别。
下列三种情况需特别注意：
①在AIH基础上出现DILI;②药物诱导的
AIH（DIAIH）;③AIH样的DILI（AL-DILI\
六、预防
对于DILI应遵循〃预防为先〃的原则。
当发现肝功能指标异常时肝细胞往往已受到严重损伤,因此在临床工作中应当注意预防DILI。
预防DILI需要医师熟悉所用抗肿瘤药物的用药指征或联合方案的肝毒性，原则上需掌握：
①尽可能避免有肝毒性的药物联合应用；②详细询问病史，对有肝脏基础疾病的高危人群慎重选用肝毒性药物,并注意药物剂量；③对于既往治疗后出现肝损伤的患者应根据肝损伤的程度调整所用的药物及剂量；④化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常及时停用相关药物并积极行护肝治疗；⑤重视患者主诉，定期监测肝功能,必要时预防性使用保肝药物。
患者在第1个化疗疗程出现肝损伤，在第2个疗程需要预防保肝。
保肝药物均有不同程度的抗炎、抗氧化和保护肝细胞膜和细胞器等作用，可改善肝脏生化指标。
在下列情况下可考虑预防性使用保肝药物,如高危人群、大剂量使用化疗药物、器官移植后长期使用免疫抑制剂、多药联合抗结核治疗的患者。
七、血液病患者DILI的规范化治疗
DILI的基本治疗原则：
①及时停用可疑致肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;③根据DILI的临床类型选用适当的保肝治疗;@ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
（—）停药
使用可能造成严重肝损伤的药物后任一时刻监测到肝酶上升（AST或ALT高于3倍ULN或ALP高于1.5倍ULN）,同时伴TBIL升高（高于3倍ULN）,该药物需停用。
为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）:
①血清
ALT或AST>8倍ULN;②ALT或AST>5倍ULN,持续2周；③ALT或AST>3倍ULN,且TBIL>2倍ULN或PT-INR>1.5;④ALT或AST>3倍ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重或鰭酸粒细胞增多（>5%\
（二）保肝治疗
1.甘草酸类抗炎护肝药。
2.抗氧化类药物：
代表药物主要为水飞蓟素类和双环醇。
3.缓解胆汁淤积的药物：
牛磺熊去氧胆酸是最新的第三代口服胆汁酸，是熊去氧胆酸（UDCA）的生理活性形式，是一种安全高效的、可取代UDCA的治疗药物。
4.保肝解毒药：
代表药物为谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫昔罗宁等。
5.肝细胞膜修复保护剂：
代表药物为多烯磷脂酰胆碱。
在选用保肝药物时,可考虑以下原则：
①简化用药。
最好选择1种具有多重作用机制的药物，既能从多条途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用,既不增加肝脏代谢负荷，又不带给患者额外的经济负担。
②选择疗效确切的药物。
对于抗炎保肝药物应按照循证医学的原则选用，以提高疗效，如甘草酸及其衍生物具有肾上腺皮质激素样作用，可轻度抑制免疫，抗炎保肝，在机体炎症、免疫反应较重时可考虑优先使用。
③大多数药物以口服途径用药，但部分药物仅有针剂,部分药物则兼而有之，其中部分药物如甘草酸类两种给药途径有一定差异，故肝功能衰竭时多静脉给药为主，对肝炎突发患者常见静脉滴注后改为口服的序贯治疗。
④注重药物安全性。
用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案。
汤丽娜等曾比较异甘草酸镁与硫普罗宁治疗抗肿瘤化疗药物导致的DILI的疗效,结果显示异甘草酸镁在综合疗效和生化指标复常率方面均优于硫晋罗宁，停化疗药2周内综合有效率达90%以上，ALT、AST的复常率达70%以上。
⑤部分药物有一定不良反应如硫晋罗宁可致发热、皮疹等，用于肝功能衰竭患者时尤应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊。
⑥必要时可考虑联合用药。
不同药物其作用机制和作用位点不同，合理搭配可望更好地起到保肝作用。
如甘草类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前、后的各阶段，两药配合使用一方面可减少炎症因子的继续产生，避免肝损伤的继续加重；另一方面可中和已产生的炎症因子，减轻已造成的损害。
对成人药物性ALF和SALF早期,建议尽早选用NAC。
视病情可按50~150mgkg-1d-1给药，疗程至少3d。
糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证,充分权衡治疗获益和可能的风险，宜用于治疗免疫机制介导的DILL
异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。
轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二钱肠溶胶囊或复方甘草酸苜等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用UDCA或腺苜蛋氨酸（SAMe），但均有待高级别的循证医学证据支持。
（三）ALF的治疗
DILI的内科治疗目的是尽早去除引起ALF的病因、保护未受损伤的肝实质细胞及应用药物促进肝细胞再生。
治疗包括停用或少用有肝毒性的药物、必要的基础生命支持、维护水电解质平衡及酸碱平衡、保护肝功能及促进肝细胞再生药物的应用、预防应激性溃疡等并发症的发生。
一旦患者发生ALF且经内科治疗不能逆转或预后凶险，应及时行人工肝支持或肝移植治疗。
（四）恶性血液病免疫化疗后肝炎病毒再激活的防治请参考《淋巴瘤免疫化疗乙型肝炎病毒再激活预防和治疗中国专家共识》。
八、预后
急性DILI患者大多预后良好。
慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的其他原因所致的
慢性肝损伤。
胆汁淤积型DILI—般在停药3个月~3年恢复;少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。
药物性ALF/SALF病死率高。
目前，用于DILI的管理监测包括以下方法:
1.在药品说明书中对药物肝毒性给予黑框警示、警告并注明预防措施。
2.上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念。
我国现已建成拥有34个省级药品不良反应监测中心、20万基层用户和超过660万份个案报告的国家药品不良反应（ADR）监测系统,ADR个案报告可通过基层单位自发上报，为其及时发现和快速应对提供了良好的技术和制度保障。
3.遵循临床指南合理用药。
控制药物处方量,避免滥用药物，充分注意药物配伍原则和配伍禁忌。
4.用药期间定期进行肝脏生化指标检测。
5.加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。
6.加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除传统中药、天然药、保健品和膳食补充剂等无肝毒性的错误认识。
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