热分析在药物制剂中的应用Word下载.docx

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①记录天平具有分析天平的性能，根据其设计原理可分为指零型天平和偏转型天平两类。

指零型天平是通过一敏感元件检测天平梁离开零位的偏差，而偏转式天平是把天平梁对支点的偏转变换成某种能够测量的信号，如电信号、光信号等。

根据不同的使用要求，天平的感量可以从0.02mg到100mg；

②支持器是热天平中用来放置样品的重要组成部分，通常可以用玻璃、石英、石墨、铝、铂等材料制成，其形状和材料的选择依试验样品的种类、用量和升温温度而定，试样量可从1mg到数百毫克；

③加热炉是用来对样品加热升温的部件，一般以陶瓷和耐高温金属丝组成，最高工作温度可高达1750℃；

④程序控温系统结合灵敏的温度检测器用于控制加热炉的温度恒定和控制升温速度，一般升温速度可以控制在5～10℃／min；

⑤记录仪是同时记录热天平重量变化和温度变化的部件，记录仪也对升温速度的线性进行监视。

　　3．影响热重分析的因素

　　热分析与其它分析方法比较，实验结果受多方面因素的影响，由于温度的动态特性和热天平的平衡特性，热重曲线（TG曲线）的结果分析较为复杂。

在热重分析中熟悉热天平的结构、了解样品的性质和掌握热天平的应用技术是取得正确结果的重要前提。

（1）仪器及操作因素

　　影响热重分析的仪器因素包括升温速率、记录速率、炉内气氛、天平的灵敏度等。

　　对于热重分析中的同一样品而言，升温速率愈快，样品温度和炉温的差距愈大。

在不同的升温速率下，一个样品的分解温度在热天平上可能表现出差异，在较高的速率下表现出较高的分解温度；

与之相反，在较低的升温速率下可能出现较低的分解温度。

一般而言，适当地减慢升温速率有助于提高热重法的分辨率，在TG曲线上出现比较明显的平台。

但这并非绝对地要求任何测定过程中都要选择低的升温速率。

例如在测定很少量样品的分解时，采用极快速升温往往能检测出中间产物，而慢速升温反而不能达此目的。

升温速率一般取在1～20℃／min之间。

记录速率也就是走纸速率，对热分解曲线的形状有所影响，较快的走纸速率有利于提高两个连续发生的分解反应的分辨率，但走纸速率过快会使失重速率的差异减小。

在升温速率为1～6℃／min时，走纸速率可选择在150～300mm／h。

　　热天平炉内气氛对热重曲线的影响比较复杂，常受样品热分解反应的类型、分解产物的性质和使用的气氛种类等因素的影响。

例如在某一可逆反应中如果气氛中含有与反应产物相同的气体，则直接影响反应的速度，但若是一个不可逆反应，该气氛则不产生影响。

又如在气氛中含有参与反应的成分，则热重分析的结果将不可靠。

例如草酸钙的热分解伴有一氧化碳的生成，倘若炉内气氛是氧气，则与之发生反应而提高了未反应同体的温度，从而加快了分解速率，在较低的温度下即可完成反应。

显然，如果该反应在氮气气氛下进行，分解温度相应升高。

这种情况往往在使用含氧的不纯氮气时出现，尤其需要注意。

　　热天平的灵敏度是热重分析的关键因素。

灵敏度愈高，样品重量可以愈少，相应可以提高升温速率和提高分辨率。

（2）样品因素

　样品量少有利于分辨出中间化合物，因为很大的样品量可使样品内的温度差异增加，同时也使反应产物的扩散受阻，另外由于样品本身在分析过程中放热或吸热，样品量愈大时，对程序控温的线性性质影响也愈大。

样品的装填松紧程度也影响反应产物的扩散，还影响气氛的扩散，所以在前后装填状态不一致的试验中，结果的重现性可能出现问题。

一般而言以装填成均匀薄层为宜。

　　样品的粒度不同，对气体产物的扩散以及受热速度的影响也不同。

样品粒子愈小，愈容易达到温度平衡，分解程度也愈高，分解温度相应降低。

在样品粒子较大时。

由于受热不均匀可能产生爆裂而在热重曲线上出现突然的失重现象。

但是这并不是说所有的样品都要求处理成很小的粒子，因为样品在改变其粒子大小的同时很可能引起结晶结构的变化而影响分析结果的真实性。

　　二、差热分析

　　1．差热分析的定义

　　差热分析（DTA，differentialthermo-analysis）是在程序控制温度下测量试样与参比物之间的温度差与温度关系的一种技术。

差热分析曲线描述样品与参比物之间的温差（△T）随温度或时间的变化关系。

例如，相转变、熔融、晶型转换、升华等物理过程和脱氢、降解、氧化还原等化学反应过程均引起温差变化，从而可以通过差示方法来检测。

如图9—2所示，样品和参比物的温度分别为Ts和Tr，则温差（Ts-Tr）就是DTA曲线的纵坐标。

在以温度（T）或控温时间（t）为横坐标时，因为参比物在实验温度范围不发生任何物理或化学的变化故温度与系统温度一致，样品的放热或吸热产生温度的上升或下降，与参比物之间的温差改变导致DTA曲线偏离基线而形成峰。

在吸热或放热过程中峰的方向相反，一般沿纵坐标轴向下表示吸热，向上表示放热。

峰的面积与样品量和热量的变化成比例，DTA不仅可用于样品的定性分析，确定其在某一温度时的变化，还可以用于定量测定反应热或参与反应的样品的量。

　　在图9—2中的单峰差热曲线上，不出现温差时的线段（AB及DE段）称为基线，当发生吸热现象时，在曲线上出现了由BCD段表示的吸热峰，峰高CF是该过程中的最大温差。

峰前缘BC上斜率最大处的切线与基线的交点称为外推起始点（G）。

实际测定得到的DTA曲线一般比图9—2要复杂，也可能出现多个吸热峰或放热峰，峰与峰的重叠或交错以及基线漂移的情况较为多见。

　　2．差热分析仪的结构

　　与热天平的结构相类似，差热分析仪一般由加热炉、样品支持器和参比支持器、温差检测器、程序控温系统、记录仪等几部分组成。

其中支持器是DTA装置中最重要的部件，目前较多使用的支持器通常用不锈钢、镍、铂、银或它们的合金制成。

样品放置在底部装有热电偶接点的样品皿中，样品量一般在几毫克到几十毫克。

在DTA中使用的温差检测器最普通的是热电偶。

热电偶产生的电动势与样品支持器和参比支持器的两个接点之间的温差成比例关系。

当参比接点维持在恒定温度时。

即可以进行绝对温度或相对温度的测量。

在进行样品温差测定之前，需要对其温度测定的准确性用法定的标准物质进行校正，常用的标准物有铟、锡、硫酸钾、铬酸钾等，视样品测定温度范围而定。

加热炉的工作构件一般有电阻元件、红外线辐射和高频振动等多种。

较为常用的是采用电阻元件加热。

先进的DTA仪一般均设置有冷却循环系统以实现循环加热和冷却。

加热炉的升温或降温控制系由程控器调节，误差在5％以下或准确度为0.1℃／min，通常使用的升温速率在10～20℃／min。

由于DTA仪测定样品与参比物之间的温差。

所以其记录系统装置有温差放大器以提高其灵敏度。

　　3．影响DTA曲线的因素

　　如同热重法一样，DTA曲线也受仪器、操作因素以及样品因素的影响，而且由于其动态过程使这类因素的影响更为复杂。

　　一般而言，当升温速率增大时，样品吸热峰或放热峰的起始温度和最终温度以及峰温度都有升高现象；

△T-T曲线的峰面积与升温速率成正比，但△T-t曲线的峰面积则与升温速率无关。

升温太快导致相邻峰分辨率的降低，降低升温速率，可提高温度准确性和提高灵敏度，然而过慢的升温速率使峰面积变小甚至消失。

　　在有气体组分参加的差热分析中，峰的形状和峰的温度均会受到炉内气氛的影响，周围气氛的分压愈高，样品的分解温度愈高，如果气氛中的气体参与反应，也会出现新峰。

在现代的差热分析仪中一般均装有良好的动态气氛控制系统，较使用静态气氛的仪器在一定程度上减少了气氛的影响。

　　在一般的定性分析中，样品的粒子愈小，对于改进峰形愈有利，可得到分辨率好的尖峰，也允许采用较快的升温速率。

相反，如果样品粒子较大，得到的曲线峰比较宽，温度准确度和分辨率都比较低，一般要求较慢的升温速率，适合于低程度转变的测试。

所以，同一物质不同粒径大小的样品可能有不同的DTA曲线，尤其在结晶物质粉碎成微粉时结晶度下降、晶格缺陷增多可能导致峰温下降和峰面积减少。

在定量分析中DTA曲线的峰面积正比于反应物的质量，其比例常数是温度的函数。

利用差热分析进行定量分析时通常需要在分析的温度范围内选择适宜的标样进行校正，但其精度和准确度仍然比较低，绝大部分情况误差是5％～10％。

在供试样品被稀释时，即使稀释材料不与样品发生相互作用，由于不同材料的热传导特性不同，进行定最分析时也会得出不同结果。

与热重法相同，样品的填装状态也影响DTA曲线的形状和结果。

　　三、差示扫描量热分析

　　1．差示扫描量热分析的定义

　　差示扫描量热分析（DSC，differentialscanningcalorimetry）是在程序控制温度下测量输给试样和参比物的功率差与温度关系的一种技术。

通过保持样品和参比物在线性控温条件下的等热状态，记录热流率（dQ／dr，mcal／s）随温度变化的关系。

如图9—3所示，DSC曲线与DTA曲线在形态上很相似，但其吸热峰一般用向上峰表示，而放热峰以相反的方向峰表示。

与DTA一样，DSC可以用于物质的定性和定量研究。

由于在DSC测定的是样品和参比物的功率差，曲线上各峰面积与热量的关系均维持相同的比例系数（标定系数），故更适合于定量分析。

　　2．差示扫描量热分析仪的结构

　　在仪器结构上，DSC仪与DTA仪之间的主要差别是，DSC仪的样品和参比物各自装备有单独的加热器而不是采用均温加热方法，从而能及时修正样品加热器和参比加热器之间所产生的任何温差，保证两者温度均以设定的速率升高或降低。

目前发展较快、使用较方便的DSC分析仪是PerkinElmer公司的产品，具有很高的灵敏度和较好的重现性，DSC-series7型装备有先进的微机处理系统，温度可以准确至1.0℃，精度达0.1℃，量热灵敏度范围在0.1～20mcal／s。

炉子气氛可通过动态或静态氮气或氩气控制，并且可用液氦进行低温测定。

　　3．影响DSC曲线的因素

　　影响DSC曲线的因素与DTA的因素相似，在此不再赘述。

　　四、实验数据的处理

　　对于不同目的差热分析研究，实验数据处理有各种不同的方法和理论，但从差热曲线中得到的信息主要是峰的位置、峰的面积、峰的个数及形状，这些信息构成了物质定量或定性分析的基础。

本节仅介绍最为常用的热转变温度和峰面积数据处理的基本知识，更多的其它的一些处理方法将在有关内容中讨论。

　　1．热转变温度的测量

　　热转变温度是确定峰位置的重要数据。

根据国际热分析协会（InternationalConfederationforThermalAnalysis，ICTA）的建议，在DTA或DSC曲线图上，无机物和有机物热转变温度的确定系以外推起始温度表示。

但在实际工作中，也可以采用其它的表示方法。

例如，对于固-液转变用加热和冷却时的外推起始温度的平均值表征转变温度。

对于峰形尖锐的结晶固体的热转变温度则可以直接用峰温表示。

但是，差热曲线上的起始温度或峰温度实际上都不能与热力学平衡温度（如熔点等）相等，主要原因是试样里存在的温度梯度以及仪器的灵敏性等使之不能准确测定试样的实际温度。

一般来说,外推起始温度相对更接近于热力学平衡温度，但由于测定峰温在实际测定中比较容易进行，所以在很多场合常用其表示熔点、结晶温度、沸点等，这些数值与其它测定方法所得到的数据可能并不一致。

在使用功率补偿型DSC测定熔点时，有些研究建议采用标样DSC曲线修正方法。

例如先行测定标样纯铟的DSC曲线，求出熔融峰左侧斜边的斜率，再在样品的DSC曲线上以此斜率作出通过峰顶的直线。

其与升温基线的交点即为样品的熔点（B′）（图9—4）。

显然这类数据也不符合ICTA的规定。

　　2．峰面积的测量

　　在差热分析中，曲线上峰面积与相应过程的热效应成一定比例关系，但目前所提出的许多关系式均是一些经验性的近似式。

在实际测定中，峰面积的测量目前仍大多采用经验性的作图法。

图9—5是两种不同类型确定峰面积的方法，其中a法是ICTA规定的方法，但在实际使用时一般认为b法较为合理。

b法系通过峰顶A作纵轴的平行线AE，并从基线B和F作横轴的平行线分别与AE相交于D、C两点，以ABD及AFC所包围的面积之和作为峰面积。

在确定了峰面积的范围后采用称量法、数格法或求积仪等即可计算其面积。

但无论何种方法，对于基线明显漂移和重叠峰的处理均比较困难，目前在先进的热分析仪上一般均装备有根据理论解析式自动计算基线和峰面积的微机。

从而避免了一些人为的因素。

第二节　热分析在药物晶型研究中的应用

　　药物在一定的受热条件下可能发生相态的变化，如熔融、沸腾、升华，热分析是测定这些转变的快速、简便的工具。

在药物制剂处方前研究中，固体药物热转变温度的测定是获得许多重要物理性质信息的有效方法。

　　一、晶型与晶型转变

　　许多药物都具有多晶型现象，不同晶型有不同的熔点，稳定型结晶的熔点较高，而亚稳定型结晶的熔点较低，在稳定晶型和亚稳定晶型互变时总伴有热效应的发生。

在加热过程中，DTA曲线上将出现吸热峰，如果有放热峰出现则表明该结晶物质未达到平衡状态，例如有新结晶的形成。

而且，多晶型的物质在加热时的转变特征与冷却时的转变特征不相同，这是因为在发生转变时形成具有不同性质的亚稳态中间体。

所以，可以利用这些性质对药物的多晶型现象进行研究。

　　1．多晶型药物

　　无味氯霉素的常见晶型为A型和B型，A型是稳定型，B型是亚稳定型，对无味氯霉素A型和B型的混合物作DTA曲线，可见有两个吸热峰，A型的熔点是90℃，B型的熔点是85℃，当将熔融物快速冷却后再升温，则只能发现一个熔点为85℃的吸热峰。

表明在该加热和冷却过程中可以将A型无味氯霉素转变为B型。

又如三硬脂酸甘油酯在约

47℃由斜方晶体转变成亚稳态的α型，其熔点为56℃。

该熔融物冷却后则不可逆地转变成熔点为70℃的稳定的β型，β型熔融物的缓慢冷却物仍然是β型，α型和β型都属六方晶体。

但β型在急速冷却时则生成α型而不恢复至稳定性最低的斜方晶体。

利用DSC或DTA确定固体药物的晶型时加热速率可能是很重要的因素。

例如，在较高加热速率（10℃／min）下，保泰松的DSC曲线仅出现单一的吸热峰（376℃），而在较低的加热速率（4℃／min）时却可以发现存在另一个吸热峰（364.5℃）。

这是由于在升温较快的情况下。

亚稳定的晶型迅速熔融而且重结晶成更稳定晶型，在曲线上仅能反映出稳定晶型的熔融情况，升温较慢时出现的一个较小的放热峰即指出了新结晶的形成。

但是，对于不同药物的不同晶型，升温速率可能产生不同的影响。

如果不同晶型的熔点相差比较大，即使在较快的升温速率下仍然能够予以区分。

图9—6是不同升温速率时盐酸吉吡隆的DSC曲线。

在缓慢升温过程中，只能分辨出两种不同晶型，在20～40℃／min的升温速率下则清楚地表现出重结晶（放热）过程。

　　盐酸吉吡隆具有三种晶型，属于互变性晶型。

在其Ⅰ型和Ⅱ型之间以及Ⅰ型和Ⅲ型之间均可发生熔点以下的固-固转变。

图9—6表明，在缓慢加热过程中（2.5～10℃／min）DSC曲线上Ⅰ型的熔融峰显著减弱，这是由于一部分Ⅰ型结晶通过固-固转变已经形成Ⅱ型结晶。

DSC曲线用于互变性晶型或单变性晶型的判断可以从图9—7更为清楚地看出。

含有Ⅰ型结晶和Ⅱ型结晶的盐酸吉吡隆混合物分别具有各自的熔融峰。

对该混合物在熔点以下温度

（150℃）加热3h以后，Ⅰ型的吸热峰完全消失，显然在该温度发生了固-固转变。

　　2．假晶型药物

　　假晶型药物或称为溶剂化药物中所包含的溶剂分子与固体药物表面所吸附的溶剂分子在DSC或DTA曲线上表现出不同的特征。

一般来说，溶剂化物在受热时，溶剂的逸出仅在比较窄小的温度范围内发生，而被吸附溶剂的蒸发是在较广泛的温度范围内缓慢发生。

另外，与药物发生结合的溶剂量及药物所能吸附的溶剂量都是恒定的，在差热分析中峰面积为恒定值，而药物中含有游离溶剂量可以发生任意的变化。

比较假晶型药物加热脱溶剂化前后的DSC曲线一般可以确定溶剂化的存在：

在脱溶剂后，其溶剂吸热峰完全消失。

如果在脱溶剂化过程中伴有晶型的变化（形成更稳定的结晶态），在差热曲线上也会出现放热峰。

有些分子量很大的药物，其溶剂化物中溶剂分子所占的比例很小。

在差热分析曲线上溶剂峰可能并不明显。

由于样品在加热过程中重量的变化比较直观，在这种情况下，可以采用热重法，并且可以推测出溶剂在结晶中的比例。

对于具有多个溶剂化物的药物，例如头孢氨苄，在DTA曲线上也可看出各种溶剂化物的脱溶剂过程，表明溶剂分子可能在结晶中占有不同位置（图9—8）。

　　因为脱溶剂化和溶剂化、吸附和脱吸附都是可逆过程，利用热分析同样也能了解药物的溶剂化过程和吸附现象，测定药物的吸附等温线（BET曲线）。

在结晶、熔点以及假晶型的热分析研究中配合热台显微镜分析有利于结果的确证或取得热分析未能得到的结果。

例如咖啡因在141℃发生从β晶型到α晶型的转变，在DTA曲线上有吸热峰，在236.5℃有熔融峰，最后又出现蒸发吸热峰。

通过热台显微镜不仅可以观察晶型的转变而且还可以观察到咖啡因的熔融过程中伴有气泡产生，证明这两个过程是同时发生的。

如果仅依据DTA则不能作出这一判断。

　　二、药物加工过程中的晶型转变

　　1．喷雾干燥

　　喷雾干燥是在药剂制造过程中经常应用的技术，药物经喷雾干燥处理后其晶型很可能因所用的溶剂、温度和干燥速度等条件的不同而出现变化，所以研究喷雾干燥的条件和检查成品的晶型是一项重要的工作。

将5％保泰松的二氯甲烷溶液在不同的条件下进行喷雾干燥。

经DSC研究发现，随着入口温度的改变可得到不同晶型的混合物。

在

120℃喷干的保泰松是δ型，而在80℃和100℃喷干得到的是β和δ两种晶型的混合物，在70℃制备的混合物中则出现ε型。

在100℃和120℃制备的保泰松的DTA曲线表明在103℃有一个相应于δ晶型的吸热峰。

而在70℃和80℃制备的样品在9l～92℃出现熔融吸热峰，继而在93℃重结晶形成δ型，在曲线上有一放热峰。

　　对于一些在喷雾干燥中形成亚稳定型结晶或无定型粉末的药物，其贮存稳定性可能是影响治疗效果和加工重现性的重要因素。

如果把这些药物与某些辅料同时喷雾干燥则有可能减缓向稳定型转变的过程。

差热分析是选择这类辅料的简便技术。

例如一些噻嗪类药物在喷雾干燥其乙醇溶液时可得到无定形粉末，但在贮存中易发生重结晶，在DSC曲线上可见结晶放热峰。

当将其与聚维酮（PVP）同时喷雾干燥时，可见该放热峰的面积随溶液中PVP的浓度增加而逐渐减小，表明晶型转换速度降低。

又如喷雾干燥的氢氯噻嗪中如果不含PVP，则10天后完全转型，当加入1％的PVP时则转型需要6个月；

在PVP浓度继续提高后，则基本上观察不到晶型转变。

在消炎痛喷雾干燥产品的DSC研究中也同样观察到类似现象。

　　2．微囊化

　　在喷雾干燥制备微囊的过程中同样会出现晶型改变，而选择适当的附加剂是保证得到预期晶型的重要条件。

Ⅱ型磺胺噻唑的DSC曲线在166℃和17l℃分别出现两个尖锐的吸热峰，前者来源于Ⅱ型向Ⅰ型的转变，后者是Ⅰ型的熔融峰。

将磺胺噻唑用邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）包囊可将Ⅰ型转变成Ⅱ型并使之稳定化。

在微囊的DSC曲线上可观察到140～150℃的放热峰，这可能是无定型的磺胺噻唑重结晶形成Ⅱ型的结果。

CAP的存在增加了空间位阻以及与药物间形成了氢键，从而限制了磺胺噻唑分子间的重排。

与之类似，将磺胺噻唑与滑石粉、白陶土、微粉硅胶等配伍并采用喷雾干燥法同法制备微囊时，经DSC检查发现各自形成具有不同晶型药物的微囊：

滑石粉导致Ⅱ型；

硅胶有助于无定型的形成；

而白陶土对药物晶型的影响则与喷雾混悬液的pH有关：

以蒸馏水为分散介质得到的仍然是Ⅰ型药物的微囊；

而在酸性水混悬液中药物与白陶土发生相互作用，DSC曲线上在164℃有新的放热峰出现；

在碱性氨液中则得到含无定形药物的微囊。

　　3．球形结聚

　　球形结聚是改变结晶外形以便于压片的一种新技术（见第一章、第十二章），近年来结合一些高分子材料也用以制备药物缓释颗粒。

热分析技术被用于检查在结晶外形改变的同时可能出现的晶型改变等。

氨茶碱球形结晶包含有三种晶型，DSC曲线表明三种晶型均在120℃左右受热释放出乙二胺，但在球形结聚中结晶水则以不同的比例与各种晶型结合，TG曲线证实在β型和γ型中大约每分子氨茶碱分别与1个和2.5个水分子结合，而α型仅与少于0.5个水分子结合（图9—9）。

　　4．混合粉碎

　　混合粉碎是减小药物粒径的有效手段。

但在粉碎过程中也可能改变药物的晶型。

差热分析可用于该生产过程中晶型的研究和检查。

例如，在无稀释剂的情况下，DTA表明戊巴比妥单独粉碎不发生晶型改变，与乙基纤维素、葡聚糖、甲基纤维素等混合粉碎时则有二个或三个吸热峰出现，并且有温度逐渐降低、峰强度减小的现象，说明至少有两种以上晶型的存在，且其中一种为无定形。

熔融起始温度和峰温降低的程度与加入的稀释剂的种类有关，其中甲基纤维素有最大影响。

在升温至200℃后冷却并再次升温扫描，只有与甲基纤维素混合粉碎的样品不出现因药物重结晶引起的单峰，表明该聚合物与药物之间有可能形成稳定的结合。

　　5．沉淀吸附

　　沉淀吸附是将药物从溶液中沉淀并吸附在另一载体物质表面的分散过程。

在粘滞性液体中，随着溶剂的蒸发或体系的冷却，药物常以微晶析出，当体系中含有不溶性的载体时。

这些微晶与载体之间通过范德华力或氢键结合。

在利用DSC或DTA研究这些沉淀物时。

往往可以发现药物的熔融峰与它们在物理混合物中