CEP认证与COS认证简述doc 10页.docx

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CEP认证与COS认证简述（doc10页）

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1、CEP认证与COS认证介绍

CEP认证与COS认证等同，均代表欧洲药典适应性证书，即certificateofsuitabilitytomonographofEuropeanPharmacopoeia。

1998年，根据《公众健康委员会决议》（AP-CSP（99）4号），由“欧洲药品质量管理局”（EDQM），对于已经收载到《欧洲药典（EP）》的原料药启动了一个独立的质量评价程序，即“欧洲药典适用性认证”（CertificationofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopoeia,早期简称COS，现称CEP），对于通过认证的原料药，将授予一个“欧洲药典适用性证书”，即CEP证书。

如果拟上市的药品中使用的原料药已获得CEP，上市许可申请（MAA）可直接使用该证书，审评当局不再对原料药的质量进行评价。

COS认证目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量，这是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的另一种注册方式。

这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，可以由原料药生产厂商独立地提出申请。

中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会（EDQM）提交产品的COS认证文件（COSDossier），申请CEP证书，同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格遵循GMP标准，在文件审查和可能的现场考察通过之后，EDQM会向原料药品的生产厂商颁COS认证是否要GMP检查？

1999年，在EDQM制订的COS认证指南中提出：

原料药生产企业在COS认证的申请文件中必须附加两封承诺信，一封信承诺其申报的原料药是按照国际GMP规范（ICHQ7A）进行生产的，另一封信要求承诺同意欧洲GMP检查机构的官员进行现场检查。

自2000年开始中国部分COS认证的申请厂家受到了来自欧洲的GMP检查，并且检查的频率正在逐年提高。

随着美国、欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调，欧盟在进口的原料药注册中逐步接近美国FDA的偏重现场GMP检查的办法，今后有可能对每一家提出COS认证的生产厂家进行现场的GMP检查。

COS认证过程对企业是有积极意义的，会使企业的GMP管理达到国际水平，而且随着美、欧、日三方协调的进一步发展，通过欧盟的GMP检查和COS认证最终有可能直接进入美国和日本市场，至少会使美国FDA的注册变得更为容易。

因此，尽管目前EDQM还没有对COS认证的申请人全部进行GMP检查，但中国的原料药生产厂家在提出COS认证申请的同时，应当为欧盟GMP检查做好充分的准备。

如果企业认为自己的GMP管理水平已经十分完善，甚至应当主动请求EDQM来做GMP现场检查，以取得欧洲GMP检查的认可。

国外的制药企业主动请求GMP检查机构来做现场检查是很常见的。

欧盟GMP现场检查的依据是国际原料药GMP指导规范（ICHQ7A），此规范是ICH指导委员会推荐欧洲共同体、日本和美国的药政部门共同采取的原料药生产的GMP标准。

欧洲委员会于2001年7月18日发布公告，对于制药过程中的活性物质的GMP执行ICHQ7A标准，并且纳入了欧盟GMP标准（EudralexVolume4）的附件18之中。

2、欧洲EDMF文件简介

 按照欧洲共同体的相关法规，欧盟成员国以外的国家生产的原料药，要想进入欧洲市场，用于欧洲的药物制剂生产,需要提交和登记欧洲药物管理档案（EDMF，EuropeanDrugMasterFile）或欧洲药典适用性证书（COS，又称CEP，CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia）

　　欧洲药物管理档案（EDMF，即EuropeanDrugMasterFile）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。

它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。

当原料药物的生产厂家（ASM，即TheActiveSubstanceManufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。

分为公开部分和保密部分。

与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry,ManufacturingandControl）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。

具体的说，EDMF的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。

EDMF的适用范围：

EDMF适用于以下三类原料药的申请：

--仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；

--已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；

--包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。

EDMF的变动和更新

　　如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。

若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。

　　EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。

如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。

EDMF的递交程序：

   根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。

递交的EDMF应包括两个部分：

--EDMF的申请人部分（即公开部分）；

--原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）。

   两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。

其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。

公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。

因此，EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家（ASM）不是药品上市许可证申请人的情况。

   如果欧洲的药品评审机构经验证，证明递交的EDMF申请文件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号（ReferenceNo.）。

这样我们作为原料药的生产厂家，就可以将我们的原料药产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。

EDMF的评估：

当EDMF文件被提交后，欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局（EMEA，EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProduct）会对EDMF的公开部分和保密部分进行评估并提问。

对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人（EDMFHolders），但主管当局或EMEA会将上述情况连同所提问题的性质通知申请人。

申请人负责EDMF持有人及时解答这些问题。

一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动，EDMF持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文件，并由申请人提供给评审机构。

3、EDMF申报厂家需要提供的资料

国内原料药厂家进行EDMF申报，需提供如下资料：

1、工厂资料：

工厂名称、地址、联系人姓名、联系电话、传真、电子邮件地址

2、产品名称：

国际非专利名（INN）、药典名称（USP,EP,BP,JP等）、化学名、美国采用名称（USAN）、英国采用名称、化学文摘号。

制剂相关资料

（1）剂型

（2）制剂的含量规格（3）给药方式和建议说明。

3、产品：

分子式、分子量、平面结构式、立体结构式。

4、产品性质：

性状、溶解性、pH值、比旋光度、熔点（或沸点）、多晶型性（如果有，需要分析其工艺形成、分离去除、质量指标、化验方法、性能特征（IR,UV,NMR,MS…）等）、手性、异构体、颗粒度、堆密度。

5、产品主要生产工厂名称、合同工厂名称合同实验室

6、工厂和车间介绍

（1）工厂概述

（2）生产设施介绍（车间、洁净精烘包、纯化水系统、仓库等）

（3）车间主要设备列表：

a.设备名称、b.型号、c.材质、d.容量（体积或单位时间生产量）、e.生产厂、f.数量、g.位置。

（4）车间和公用系统（纯化水系统、空气系统、空调系统）的设备、仪器、仪表的维护和校验的管理规程（请提供相应的SOP）。

7、QC实验室介绍：

设施、人员

8、生产工艺和工艺控制

（1）请给出工艺流程图（包括合成、提取和精制、干燥、粉碎、混合、包装）。

（2）请给出各步合成过程的反应流程图（ReactionDiagram）。

此即化学反应方程式，需要包括反应物、产物、中间体的名称、分子式、分子量、重量，标明溶剂、催化剂、试剂等。

反应物、产物、中间体等的结构式和立体结构。

标明反应条件。

（3）请分别给出各步合成反应、提取步骤、精制步骤和最后烘干、粉碎、混合和包装：

a.工艺配方列表，包括物料名称、物料编号、比例、批重量。

b.各步的生产批批量和收率（重量收率和摩尔收率）范围。

c.混批的批量（即商业批批量）。

（4）生产工艺描述：

叙述生产过程，包括原料，溶剂，催化剂，试剂的数量，反映出商业生产的典型批量，关键步骤的鉴别，工艺控制，设备和操作条件（例如温度、压力、pH、时间）。

需要给出合成车间和洁净车间的设备流程图。

（5）请详述包装、标签粘贴规程。

（6）请列表表述关键工艺参数/步骤及其控制范围。

需要说明选择其为关键工艺参数/步骤的理由，以及其规定控制范围的合理性。

（7）请列表表述工艺的中间控制。

（8）如果有两条或两条以上的工艺路线，应该和主要工艺一样详细的解释和说明另一种工艺。

（9）请描述再加工（Reprocess即相同工艺的返工和Rework即不同工艺的重新处理）步骤。

需要证明再加工步骤是合理的（即需要验证）。

（10）请规定关键中间体。

并规定这些关键中间体的质量指标。

给出关键中间体的分析方法（结合其质量指标）。

11、成品的质量指标

（1）USP质量指标（最新版本）以及检测方法

（2）工厂内控质量指标以及检测方法

（3）除药典规定的指标之外，还需包括：

a.总杂质指标b.已知单杂指标（基于10批以上的数据的计算）c.未知单杂指标，且最大未知单杂必需≤0.1%d.残留溶剂指标。

溶剂包括生产中使用到的溶剂、作为反应物使用的有机溶剂、原料（特别是起始物料中的残留溶剂）。

每个残留溶剂指标分别基于10批以上的数据的计算。

e.颗粒度（包括未经粉碎的产品；以及规定颗粒度产品）f.堆积密度（包括未经粉碎的产品；以及规定颗粒度产品）

（4）所有杂质和潜在杂质的结构式。

（5）杂质（HPLC）检测方法的验证方案和报告、含量（HPLC）检测方法的验证方案和报告、残留溶剂（GC）检测方法的验证方案和报告

（6）用于稳定性研究样品检测的杂质（HPLC）和含量（HPLC）检测方法的专属性验证（用二极管阵列仪验证峰纯度）。

以便确定HPLC方法是能够显示产品的稳定性的。

这需要结合产品的强制降解试验（即破坏性试验）进行。

（7）三份连续批号的成品化验报告单复印件。

（8）请说明成品质量指标的每一项的依据、理由以及合理性。

12、物料控制A

（1）所有原材料（包括原料、起始物料、试剂、溶剂、催化剂）列表，项目包括物料名称、物料代码（根据物料编码系统SOP）、每个物料的合格的原料供应商。

（2）分别提供所有原材料的质量指标

（3）分别提供所有原材料的化验方法

（4）提供所有原材料的化验报告单复印件各一份。

（5）请说明关键物料的指标的合理性

13、物料控制B

（1）请提供所有包装材料（内包材和外包材）列表，项目包括物料名称、物料代码（根据物料编码系统SOP）、每个物料的合格的原料供应商。

（2）所有包装材料的质量指标

（3）所有包装材料的化验方法

（4）所有包装材料的化验报告单复印件各一份。

（5）内包装材料的红外光谱图复印件一份,且说明是LDPE或是HDPE。

（6）接触产品的包材是食品级的证明或说明。

15、物料控制D

（1）关键中间体列表（包括使用到的回收溶剂）

（2）各个关键中间体的质量指标

（3）各个关键中间体的化验方法

（4）各个关键中间体的化验报告单复印件

16、关键中间控制

（1）列表表示关键中间步骤、各步骤的参数或质量指标范围、相应的检测/化验方法。

（2）规定这些关键中间步骤的合理性

（3）关键中间步骤的参数或质量指标范围的合理性

17、请提供工艺验证方案和报告。

18、请提供工艺开发、改进的报告。

特别是最近（后）一次的工艺变更。

这些变更包括：

生产工艺（参数）、设备、生产车间、生产地点、原材料、包装材料、原材料和包装材料和供应商、稳定性研究等。

并请列表显示变更前后的关键工艺参数指标（范围）的比较。

19、结构确认：

请提供某一批产品和EP标准品的以下图谱和相应的解析（结构分析）：

（1）红外光谱（IR）

（2）紫外扫描图谱（UV）

（3）质谱（MS）（4）核磁共振氢谱（1H-NMR）

（5）核磁共振碳谱（13C-NMR）

（6）差热分析（DSC）

（7）X-光衍射图谱

（8）元素分析（样品和理论值）

（9）晶体显微照片（未经粉碎的样品以及USP标准品）

（10）结构解析报告

20、杂质分析：

（1）所有潜在的已知的有机杂质的名称（中英文）、分子式、结构式、分子量、来源（比如起始物料、其他原料、中间体、副产物、降解产物、同分异构体、手性异构体、不同晶型等）、去除方式、质量指标（每个已知杂质、最大未知单杂以及总杂质）。

需要结合长期稳定性试验、加速稳定性试验、破坏性试验、HPLC方法验证结合分析。

（2）所有潜在的残留溶剂的名称（中英文）、分子式、结构式、分子量、来源（比如起始物料、其他原料、副产物等）、去除方式、质量指标。

（3）所有潜在的无机杂质的来源、去除（如结晶、离子交换、活性炭吸附等）以及质量指标。

（4）分析所有杂质指标的合理性。

21、成品的批分析，统计10-20批的含量、杂质（单杂、总杂）、残留溶剂、干燥失重等指标。

并附3批化验报告单以及相应批次的批分析原始记录。

22、标准品:

：

（1）说明日常检验所用的标准品来源

（2）如果使用的是“自备的工作标准品”或“中国药品生物制品检定所标准品”作为工作标准品，需要提供其来源，以及合成工艺等。

23、包装：

（1）请提供产品的包装规程，以及相应的内外包材的工程图（标明尺寸）。

（2）（USP产品的）标签格式。

（3）说明选择这类包材的理由：

如防潮性、避光性、耐热性、承重、撞击等等。

24、稳定性研究：

（1）加速和长期稳定性研究方案（SOP），包括稳定性留样批次的规定、研究条件（符合ICH指南Q1A）

（2）有关批次的长期（至少2年）和加速稳定性（至少6个月）研究结果汇总表。

（3）建议稳定性样品的检测至少包括：

含量、杂质（单杂和总杂）、干燥失重、熔点、比旋光度、溶液pH值等，不需要检测残留溶剂、鉴别等项目。

偏差值不能够超过成品指标的5%（相对差值）。

（4）稳定性样品的含量和杂质分析，至少有一种是HPLC方法，且该方法是经过验证、证明是能够显示稳定性的（峰纯度验证）。

（5）破坏性（强制降解：

酸、碱、高温、高湿、强光、氧化剂等）试验的条件和结果统计；附相关图谱。

（6）根据以上结果，得出的产品有效期（或重新化验周期）。

（7）如果提交文件时没有达到

（2）中的时间规定，需要承诺继续进行试验，当有结果时，提交相关部门。

4、EDMF文件模板

目  录

1.活性成分3

1.1质量标准与常规检验5

1.1.1质量标准6

1.1.2常规检验7

1.2科学资料8

1.2.1命名9

1.2.2产品描述9

1.2.3生产方法9

1.2.3.1生产厂商和地址9

1.2.3.2合成路线（含生产流程图）10

1.2.3.3生产过程简介12

1.2.3.3.1工序名称12

1.2.5发展化学：

13

1.2.5.1对照品13

1.2.5.2潜在异构体13

1.2.5.3化学机构证明14

1.2.5.3.1红外光谱分析14

1.2.5.3.2紫外吸收光谱17

1.2.5.3.3核磁共振（NMR）20

1.2.5.3.4质谱25

1.2.5.3.5差热分析与X-射线衍射28

1.2.5.3.6元素分析35

1.2.5.3.7物理化学性质36

1.2.6杂质37

1.2.6.1残留溶剂37

1.2.6.2固体杂质结构确认38

1.2.7批分析39

2.稳定性实验数据45

2.1分析方法46

2.2结论46

2.3长期实验：

47

2.4加速实验：

48

2.5影响因素实验:

49

5、CTD文件介绍

　随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议（InternationalConferenceofHarmonization，简称ICH）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到目前为止，各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式。

每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。

在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结；而我们在第一期的介绍中了解到美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南。

为解决这些问题，ICH决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请，并在2003年7月起首先在欧洲实行。

这就是我们下面要向大家介绍的常规技术文件（CTD）。

　　CTD文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。

模块1：

行政信息和法规信息

　　本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。

模块2：

CTD文件概述

　　本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。

模块3：

质量部分

　　文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。

模块4：

非临床研究报告

　　文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。

模块5：

临床研究报告

　　文件提供制剂在临床试验方面的内容。

   在CTD文件中，需要我们原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（TheQualityOverallSummary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。

在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。

EDMF文件是原料药的质量数据，在CTD格式中仅属于模块3的原料部分（3.2.S）所涉及的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料，包括以下章节：

3.2.S.1一般性信息

3.2.S.2生产

3.2.S.3特征

3.2.S.4药用物质的控制

3.2.S.5参照标准品或参比物质

3.2.S.6包装密封系统

3.2.S.7稳定性

　　在提交CTD文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。

此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。

整个保密文件必须符合CTD的格式要求

CTD文件实行的意义：

　　在国际药品注册申请的技术文件编写中采用统一的格式将会显著减少企业财力和物力的投入，缩短申请编写的时间，并且将简化电子递交的操作。

这些标准化的文件还将有助于注册机构的评审并加强同申请人之间的交流。

此外，在各注册机构之间注册资料的交换也将随之被简化。

通过CTD所提供的资料将更加清晰和透明，以利于文件中基础数据的评审和帮助评审人快速定位所申请的内容。

总之，在全球经济一体化的大背景下，采用协调一致的注册申请文件格式也是大势所趋。

　　如今应该说我国越来越多具有远见的企业已经开始为进入欧美市场在积极准备，同时也可喜的看到已经有一些企业通过注册申请的认证，率先取得了在欧美市场销售的合法资格，不仅在国际市场上树立了自己的品牌，而且获得了丰厚的利润回报。

但是我们也看到许多企业，虽然有优质的产品和良好的发展商机，由于缺乏编写注册申请文件的经验以及与欧美注册机构沟通的有效手段，浪费了大量的时间和精力却始终无法顺利通过欧美药物评审机构的评审，白白把市场拱手让给他人。

可以说药品的注册申请是一个技术性和专业性都非常强的工作，加之欧美对注册申请的评审又是非常严格，更加大了我们申请的难度。

请专业的咨询公司帮助厂家制作申请文件，可以最大限度的保证厂家所提交文件的规范性，并且凭借专业公司同欧美注册机构的良好沟通来帮助厂家完善申请材料和生产管理。

作为业界有经验和有信誉的专业公司，我们愿意竭诚提供我们优质的咨询服务，协助广大有志于进入欧美市场的原料药企业共同开拓国际市场。

基本概念－EDMF文件必须采用CTD格式，旧文件限期修订：

由于ICHM4关于CTD格式的协议已进入实施阶段（STEP5），欧盟从2003年7月1日起强制性推行CTD格式。

因此，欧盟药品评价局（EMEA）规定2003年7月1日以后在欧盟申请注册的药品主文件（EDMF）必须使用CTD格式。

在此之前向任何欧盟成员国提交的EDMF文件可以继续用旧格式提交补充或修改文件，但2004年12月31日以后将不再接受任何旧格式的补充文件。

过去批准的EDMF文件在做每五年一次的更新时都必须使用CTD格式递交，对文件的任何改动申请（不管改动大小），也要以CTD格式递交更新文件。