中国恶性胶质瘤诊疗共识indexdocpptWord文件下载.docx
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主要有四种病理类型：
星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤[1]。
WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅲ、Ⅳ级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%[2]，包括间变性星形胶质细胞瘤，间变性少突胶质细胞瘤，间变性少突星形胶质细胞瘤，间变性室管膜瘤，胶质母细胞瘤，大脑胶质瘤病等。
胶质瘤的发生是机体内部遗传因素和外部环境因素相互作用的结果，具体发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变[6,7]。
近年来，对TP53基因突变、P53蛋白表达和肿瘤干细胞的研究，是恶性胶质瘤发病机制研究的热点。
胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症状及体征。
目前，恶性胶质瘤主要依靠CT或MRI检查取得影像学诊断，
通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断，
分子、基因水平的病理学诊断研究正逐步深入。
对恶性胶质瘤的治疗采取以手术治疗为主，结合放疗、化疗等疗法的综合治疗。
手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够标本用以明确病理学诊断和分子水平研究。
手术主张安全、最大范围地切除肿瘤，而功能MRI、术中MRI、神经导航、皮层电刺激、术中唤醒麻醉等技术的应用促进了该目的的实现。
放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存期，分割外放射治疗已经成为恶性胶质瘤的标准疗法。
恶性胶质瘤具有原位复发的特点，且90%发生在在距原发灶2cm的范围内，优化局部放疗方案是治疗的焦点。
近来，多种剂量分割方法、多种放疗方式（立体定向外科，三维适形放疗，调强放疗，间质内近距离放疗等）以及新放疗设备的应用进一步提高了放疗效果。
恶性胶质瘤的化疗一直采用多种化疗药物单独或联合应用的方案。
欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）和加拿大国立癌症研究院（NCIC）的大规模Ⅲ期临床试验证实替莫唑胺（TMZ）联合同步放疗后继以6周期TMZ辅助化疗可延长生存期，2年生存率由10.4%提高到26.5%[8]。
TMZ同步放疗联合辅助化疗成为新诊断GBM的标准治疗方案（Ⅰ级证据，强烈推荐）。
目前，欧洲和美国已批准TMZ和卡莫司汀生物降解聚合物（BCNUGliadelWafer）用于恶性胶质瘤的治疗。
如何预知恶性胶质瘤对化疗药物的反应性，降低化疗抗性是化疗的治疗焦点。
内源性O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化水平及染色体1p/19q杂合性缺失可分别作为GBM和少突胶质细胞瘤化疗反应性及预后的预测因素[9,10]。
目前，分子靶向药物治疗、免疫治疗、基因治疗等新疗法逐步应用于恶性胶质瘤的治疗，但疗效尚需大样本、随机、对照研究检验。
近30年来，神经影像学及胶质瘤的治疗均取得一定进展，但恶性胶质瘤的预后仍无明显改善。
成人恶性胶质瘤的1年及5年生存率分别约为30%和13%，间变性星形胶质细胞瘤及GBM的中位生存时间分别约为2-3年和1年[1]。
GBM预后差的主要原因在于其高复发率及化疗抗性。
目前明确的预后相关因素包括肿瘤的组织病理学特点、患者年龄和一般身体状况[11]。
恶性胶质瘤的治疗需要神经外科、放射治疗科、神经肿瘤科和病理科等多学科合作，采取个体化综合治疗，遵循循证医学证据（尽可能基于Ⅰ类证据），优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗获益，延长患者无进展生存期及总生存期，提高生存质量。
二、恶性胶质瘤的影像学诊断
摘要
1）恶性胶质瘤临床表现无特异性，以神经系统缺失伴颅内压增高症状为主。
2）影像学诊断以MRI平扫加增强为主，CT为辅。
（强烈推荐）
3）MRI特殊功能检查、PET和SPECT主要用于鉴别诊断、术前评估和疗效评价。
（推荐）
恶性胶质瘤CT表现：
平扫：
密度不均匀，常见出血、坏死、囊变，灶周水肿及占位效应均较明显。
增强：
显著不均匀强化，不规则或环状强化。
恶性胶质瘤MRI检查：
通常为混杂信号病灶，T1WI等、低信号，T2WI不均匀高信号，伴有出血、坏死、囊变，瘤周水肿及占位效应明显。
肿瘤常沿白质纤维束扩散。
呈结节状或不规则环状强化，可有CSF播散。
肿瘤血管生成明显。
有条件可供选择的影像学手段
1）磁共振波谱（MRS）：
评估肿瘤与正常脑组织内代谢差异
2）磁共振灌注成像（PWI）：
测量肿瘤内脑血流容积
3）磁共振弥散成像及弥散张量成像（DWI和DTI）：
评价肿瘤的侵袭状况
4）BOLD-fMRI：
脑肿瘤术前功能区的定位
5）PET或SPECT扫描：
应用放射标记的示踪剂评价肿瘤和正常脑组织代谢活性
三、恶性胶质瘤的病理诊断及生物学标记
一．摘要
1．严格按照2007年第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》蓝皮书，对恶性胶质瘤进行病理诊断和分级（强烈推荐）。
2．为配合胶质瘤病人的治疗、疗效观察及判断预后，根据各级医院的实际情况，对胶质瘤可开展选择性的分子生物学标记（强烈推荐）。
二．正文
表2：
各类胶质瘤的生物学标记
GFAP
Olig2
EMA
p53
MGMT
MIB-1
1p/19qLOH
星形细胞来源的胶质瘤
＋＋＋
＋
－
－/＋＋
－/＋
2%～
10%
少突细胞来源的胶质瘤
－～＋
1%～
80%～
室管膜上皮来源的肿瘤
强烈推荐胶质纤维酸性蛋白（Glialfibrillaryacidicprotein,GFAP）对胶质瘤进行标记。
GFAP为胶质细胞特有的一种中间丝蛋白，广泛分布于星形胶质细胞质和突起内。
具有向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤均有GFAP阳性表达（I级证据；
EngLFetal.2000）。
强烈推荐对胶质母细胞瘤进行O6－甲基鸟嘌呤－DNA－甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA-methyltransferase,MGMT）检测。
MGMT为一种DNA修复酶。
烷化剂类抗肿瘤药物，例如：
BCNU、CCNU、DTIC、Procarbazine、Temozolomide的作用机制是通过DNA甲基鸟嘌呤O6位发生致命交联而使细胞凋亡。
MGMT可以将烷基从DNA甲基鸟嘌呤O6位转移到半胱氨酸残基，从而修复DNA的损害。
因此，细胞内MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA损伤的程度。
一般认为，没有或低水平表达MGMT的肿瘤细胞对烷化剂类药物有效。
反之，就意味着耐药。
利用免疫组织化学方法，检测胶质瘤细胞MGMT活性，操作简单易行，在基层医院均可开展。
但是，MGMT在正常神经元、胶质细胞、淋巴细胞、红细胞和血管内皮细胞有广泛表达，需要有经验的神经病理医生进行观察和计数。
此外，提倡检测MGMT启动子甲基化聚合酶链反应（methylationspecificpolymerasechainreaction,MSPCR）与免疫组织化学方法相结合，结果更可信，对临床选择化疗方案、药效观察和预后判断更有帮助（多个I级证据；
HegiMEetal.2005,GorliaTetal.2008）。
强烈推荐细胞增殖活性标记物MIB-1（Ki-67antigen）对胶质瘤进行检测。
Ki-67抗原为一种细胞增殖的核抗原，主要用于判断肿瘤细胞的增殖活性，Ki-67抗原除G0期以外，表达在所有的细胞活动周期（G1、S、G2和有丝分裂期）中。
研究表明Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据；
KogikuMetal.2008）。
胶质瘤分级
Kernohan和Daumas-Duport提出的4级分类法，主要是根据细胞的间变学说和组织学类型，被WHO采纳。
但是，沿用至今实践证明因观察者自身的喜好和观察侧重点的不一致性，存在着很大的主观性和片面性。
强烈推荐以下7项是胶质瘤分级的基本原则：
1.瘤细胞密度
2.瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分
3.瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核
4.具有高度的核分裂活性
5.血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）
6.坏死（假栅状坏死）
7.MIB-1/Ki-67增殖指数升高
病理报告应包括以下内容：
1.简要的临床病史和神经系统阳性体征
2.肿瘤部位
3.大体观察描写：
包括肿瘤大小、性状、质地及与周边组织的关系
4.组织形态学描写：
包括细胞形态、分化特征及伴随改变
5.根据各地的实际情况，选择合适的标记物对肿瘤细胞进行免疫组织化学或分子遗传学分析
6.综合以上信息，做出精确的病理诊断、组织学类型及分级
四、恶性胶质瘤的手术治疗
一、摘要
1．恶性胶质瘤首选治疗策略：
手术切除。
额叶胶质瘤的预后优于颞叶和顶叶（Simpson1993），脑叶胶质瘤的预后优于深部（Rostomily1994）。
病灶的部位和数量影响到肿瘤的可切除范围。
基于恶性胶质瘤的生物学特性，依据组织学边界，治愈性切除肿瘤目前仍无法实现。
临床手术切除范围系依据肿瘤的影像学边界。
2．基本原则：
最大范围安全切除肿瘤。
即在最大程度保存正常神经功能的前提下，最大范围手术切除肿瘤病灶。
3．不能实施最大范围安全切除肿瘤者，可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检术，以明确肿瘤的组织病理学诊断。
二、正文
1．手术目的：
全切除肿瘤；
降低肿瘤细胞负荷，为辅助放化疗创造有利条件；
明确组织病理学诊断；
化疗药物筛选；
降低颅内压；
缓解神经功能障碍。
2．手术预后相关因素：
肿瘤级别；
年龄（≤65岁vs.>
65岁）；
术前神经功能状况（KPS≥70vs.<
70）；
肿瘤切除程度（全切除vs.非全切除）；
病灶部位和数量；
原发或复发。
（II级证据：
Laws2003；
多个一致性III级证据：
Simpson1993，Rostomily1994，Lacroix2001）
3．手术策略：
强烈推荐对于局限于脑叶的原发性高级别（WHOIII~IV级）或低级别（WHOII级）恶性胶质瘤应争取最大范围安全切除肿瘤。
胶质瘤通常呈膨胀性浸润性生长，但局部易受脑沟、脑回的限制，多沿白质纤维束走向扩展。
基于胶质瘤的生长方式及血供特点，推荐采用显微神经外科技术，以脑沟、脑回为边界，沿肿瘤边缘白质纤维束走向作解剖性切除，以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除，并明确组织病理学诊断。
推荐对于：
（1）优势半球弥漫浸润性生长、
（2）病灶侵及双侧半球、（3）老年患者（>
65岁）、（4）术前神经功能状况较差（KPS<
70）、（5）脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质瘤、
脑胶质瘤病，可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检。
肿瘤部分切除术具有比单纯活检术更高的生存优势。
活检主要适用于邻近功能区皮质或位置深在而临床无法手术切除的病灶。
活检主要包括立体定向（或导航下）活检和开颅手术活检。
立体定向（或导航下）活检适用于位置更加深在的病灶，而开颅活检适用于位置浅表或接近功能区皮质的病灶。
在尽可能缩小肿瘤体积，降低肿瘤细胞负荷，并明确组织病理学性质后，实施个体化、规范化辅助放化疗。
4．术后切除程度评估：
推荐于手术后早期（<
72小时）复查MRI，以手术前和手术后影像学检查的容积定量分析为标准，评估胶质瘤切除范围。
高级别恶性胶质瘤的MRI的T1WI增强扫描是目前公认的影像学诊断“金标准”；
低级别恶性胶质瘤宜采用MRI的T2WI或FAIR序列影像。
5．辅助手术切除并改善手术效果的新技术：
影像导引外科新技术有助于实现最大范围安全切除恶性脑胶质瘤。
推荐：
常规神经导航、功能神经导航（functionalneuronavigation）、术中神经电生理监测技术（例如，皮层功能定位和皮层下刺激神经传导束定位）、术中MRI实时影像（intraoperativeimaging）神经导航。
可推荐：
荧光引导显微手术。
6．支持推荐意见的证据
肿瘤切除程度是高级别恶性胶质瘤的独立预后因素之一，肿瘤全切除与手术后复发间期和生存时间密切相关。
（多个一致性II级证据：
Ammirati1987，Albert1994，Wirtz2000，Laws2003；
III级证据Ammirati1987，Simpson1993，Lacroix2001，Buckner2003）
目前倾向于认为最大范围安全切除肿瘤有助于延长低级别恶性胶质瘤的复发间期（II级证据：
Berger，1994）。
低级别恶性胶质瘤（WHOII级）部分切除与全切除相比，病例复发风险是1.4倍，死亡风险是4.9倍（II级证据：
Claus2005）。
但肿瘤全切除与手术生存时间的相关性研究还未获得I级证据（Keles2001）。
脑胶质母细胞瘤（GBM）术后早期MRI检查发现有肿瘤残余的病例死亡风险是无肿瘤残余病例的6.595倍。
Albert1994）
GBM部分切除术具有比单纯活检术更高的生存优势。
（III级证据，Simpson1993）
活检的诊断准确率高于影像学诊断，但是受肿瘤的异质性、靶区选择等因素影响仍存在误诊率。
一项回顾性分析研究显示与开颅手术相比较，立体定向活检的术后并发症较低（12.3%vs.3.7%），但误诊率高达49%（III级证据，Jackson2001）。
另一项关于开颅手术切除比较立体定向活检治疗老年人HGG的随机对照研究显示（II级证据，？
），开颅手术切除（包括全切除和次全切除）比立体定向活检可获得2.757倍的中位生存期（95%CI1.004–7.568，p＝0.049），但总收益有限，并且两者的恶化进展时间无明显差异。
另有研究显示（III级证据，？
）：
活检的相关致残因素为：
基底节损伤、丘脑损伤、糖尿病及手术当天的高血糖症。
致残率为3.5％，致死率为0.7％，均与穿刺引起的出血有关。
恶性胶质瘤影像学全切除，有助于改善患者术后神经功能状况，并提高生存质量。
（III级证据：
Ammirati1987，Sawaya1998，Whittle1998，Brown2005）
高级别恶性胶质瘤达99%切除后，可以使肿瘤细胞负荷由109降低至107，术后辅助放化疗，有助于延长患者生存期。
（I级证据：
Stewart2002）
通过对恶性胶质瘤术后早期MRI的研究显示，术区周边环形强化主要与以下因素有关：
①局部血脑屏障破坏；
②肉芽组织增生；
③血管自身调节功能紊乱引起的过度灌注。
手术后72小时内复查MRI可以减少以上因素干扰，降低假阳性率。
约80%的肿瘤复发灶源自于术后早期MRI检查发现的肿瘤残余部位。
神经导航有助于提高胶质瘤的手术全切除率（多个一致性III级证据：
Du2003等）。
功能神经导航可提高运动区恶性脑胶质瘤全切率，降低术后致残率，改善患者远期生活质量，并使患者术后死亡风险降低43.0%（II级证据：
Wu2007）。
功能神经导航手术同样适用于皮层语言区和视觉区胶质瘤手术。
分别采用常规MRI重建颅脑结构模型、fMRI-BOLD定位脑皮层功能区、DTI显示皮层下神经传导束，在明确病灶边界的同时精确定位邻近神经功能区。
术中神经电生理监测技术是胶质瘤术中脑功能皮层和皮层下神经传导束定位的标准技术（II级证据：
Keles2004；
Berger1992，Duffau2003，Bello2006和2007）。
已有研究采用术中神经电生理监测技术分别证实BOLD和DTI用于脑功能皮层和皮层下传导通路的可靠性（多个一致性III级证据：
Fandino1999，Berman2007，Bello2008）。
最新的术中MRI实时影像导航技术可以提高脑胶质瘤手术全切除率，改善临床预后。
其有效性也已获得多个一致性II级证据（Wirtz2000，Claus2007）和III级证据（Black1999，Nimsky2006，Muragaki2006，Senft2008）。
五、恶性胶质瘤（WHO
-
）放射治疗原则
一、方式和方法
1建议术后4周左右开始尽快放疗
2推荐常规分割（1.8-2.0GY/次，5次/周）6-10MV的X线外照射
3推荐剂量CTV1=45-50GY/25-28次，CTV2=60GY/30-33次
二、靶区的确定
1临床靶体积（CTV1）为T2或FLAIR像上的异常显示外放2-3cm
2CTV2通常为术后残腔或残存肿瘤外放2cm
3推荐三维适行放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT）技术
4推荐行局部照射
三、放/化疗联合
1GBM：
推荐替莫唑胺（TMZ）75㎎/㎡并同步放疗，随后行6个周期的TMZ辅助化疗（参见GBM化疗）
2AA，AO，AOA:
可推荐以上治疗方案，AO和AOA患者，如MGMT低表达和或1P/19q杂合性缺失者获益更多
四、假性进展
1假性进展是放/化疗后出现的与治疗相关的影像学变化，与肿瘤进展无关。
TMZ同步放/化疗后假性进展的发生率增加，时间提前，和复发鉴别困难，需特别关注
正文
一前言
既往的文献早已证明，恶性胶质瘤的术后放疗对生存有益。
Kristiansen等[2]和Walker等[3]的两个多中心III期临床试验结果表明：
放疗组对比支持治疗组生存时间（月）分别为9:
3.5；
10.5:
5.2，其差异具有统计学意义。
采用3D-CRT或IMRT较好地保护了正常脑组织，但其推高放疗剂量的效果在临床上尚未肯定。
随着新一代烷化剂-替膜唑胺在治疗恶性胶质瘤中的作用显现，放疗和化疗的联合逐渐成为恶性胶质瘤的治疗趋势之一。
六、新诊断恶性胶质瘤的化疗
1.新诊断的星形胶母（WHOⅣ级）：
强烈推荐替莫唑胺（TMZ）同步放疗联合辅助化疗方案：
放疗的整个疗程应同步化疗，口服替莫唑胺75mg/m2，疗程42天。
放疗结束后4周，辅助替莫唑胺治疗，150mg/m2,连续用药5天，28天为一个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至200mg/m2，推荐辅助替莫唑胺化疗6个疗程。
2.新诊断的间变胶质瘤（间变性星形细胞瘤，间变性少枝胶质细胞瘤，间变性少枝-星形细胞瘤，WHOⅢ级）：
推荐放疗联合替莫唑胺（同多形性胶母细胞瘤）或应用亚硝脲类化疗药物：
1，PCV方案（洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱）；
2，ACNU方案（具体见下）。
胶质瘤化疗的基本原则
（1）尽量在化疗前减轻肿瘤负荷。
绝大多数化疗药物作用于分裂活跃的肿瘤细胞，且细胞毒性抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞遵循一级药代动力学原则，既每次应用化疗药物化疗时只能杀灭一定数量的肿瘤细胞。
当肿瘤体积较小时，分裂细胞的比例最大，化疗效果发挥较好。
（2）尽早开始化疗，并可与放疗同步进行化疗，以取得较好的肿瘤控制结果。
（3）联合化疗。
因为胶质瘤的不均质性，使得一个实体病灶中含有对不同药物敏感性不同的亚克隆；
通常选择药物作用机制不同及药物毒性不重叠的药物进行联合化疗，是杀灭肿瘤细胞的主要化疗方法。
（4）充分化疗，采用最大耐受量化疗剂量并以尽可能短的间歇期以获得最佳的治疗效果（剂量密度原则）
（5）合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力。
（6）根据化疗药物敏感试验或分子病理试验结果，指导化疗药物的选择。
（7）某些抗肿瘤药物（如BCNU，顺铂）可能会导致抗癫痫药物的血清浓度降低，而诱发癫痫发作；
因此要注意化疗药物、抗癫痫药物的相互影响。
（8）由于抗癫痫药物诱导肝酶活性增强，降低了某些经P-450肝酶途径代谢的抗肿瘤药物的血清浓度（如Irinotecan、Lomustine、Vincristin、Tamoxifen、Paclitaxel、Etoposide）；
因此，对于这类患者，应对其抗肿瘤药物的剂量进行调整。
1.胶质瘤化疗药物的概况
目前美国FDA批准的应用于恶性胶质瘤的化疗药物是
1,亚硝脲类药物，包括洛莫司汀Lomositing（CCNU），卡莫司汀Carmustine（BCUN），尼莫司汀Nimustine（ACUN）
2,替莫唑胺。
其他在临床使用的被证明对恶性胶质瘤有效的化疗药物尚未通过FDA批准。
目前FDA尚未批准化疗药物应用于低级别胶质瘤。
（1）亚硝脲类Nitrosoureas：
代表药物为洛莫司汀Lomositing（CCNU），卡莫司汀Carmustine（BCUN），以及欧洲及日本常用药物尼莫司汀Nimustine（ACUN）。
（2）替莫唑胺（Teozolomide,TMZ）：
TMZ是甲基化药物，亦被认为是二代烷化剂，是恶性胶质瘤化疗的一线药物。
（3）丙卡巴肼（Procarbazine，PCBZ）：
是一种口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化从而抑制细胞分裂。
本药虽可进行单药化疗，但多为联合化疗PCV（PCBZ+CCNU+VCR）的组成部分。
本药的主要毒副作用为骨髓抑制，恶心，疲乏和皮疹。
（4）天然类抗肿瘤药物--长春碱及鬼臼毒类药物：
长春碱类主要来源于长春花植物（夹竹桃科），其的代表药物有长春新碱（Vincristine，VCR）和长春碱（VinblastineVLB）。
该类药物是细胞周期特异性化疗药物，本药主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞分裂中期停顿。
本药常用于联合化疗，是PVC化疗方案的化疗药物之一。
在鬼臼毒类化疗药中，代表药物为依托泊甙，其作用机理是通过干扰DNA拓扑异构酶II使得DNA单链和双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在G2期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成。
由于该药透过血脑屏障能力较弱，故本药多作为联合化疗的一部分。
（5）以VEGF为靶标的分子靶向药物—贝伐单抗（Bevacizuma
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