临床试验CRO合同研究组织行业分析报告.docx
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临床试验CRO合同研究组织行业分析报告
临床试验CRO（合同研究组织）行业分析报告
合同研究组织（CRO，ContractResearchOrganization）是一种学术性或商业性的科学机构和个人，负责实施药物研究开发过程所涉及的全部或部分活动，基本目的在于代表客户进行全部或部分的科学或医学试验，以获取商业性的报酬。
CRO公司通常由熟悉药物研发过程和注册法律法规的专业化人才组成，具备规范的服务流程，在一定区域内拥有合作网络，可以在较短的时间内完成客户所需的专业研究服务，降低医药企业新药研发的风险。
一、行业概况
1.行业产生的背景
CRO作为一个新兴的行业，起源于20世纪70年代的美国，早期的CRO公司以公立或私立研究机构为主要形式，规模较小，只能为制药公司提供有限的药物分析服务。
20世纪80年代开始，随着美国FDA对药品管理法规的不断完善，药品的研发过程相应地变得更为复杂，越来越多的制药企业开始将部分工作转移给CRO公司完成，CRO行业进入了成长期。
20世纪90年代以来，大型跨国制药企业加速了全球化战略，不断投资海外研发机构并将其纳入到全球研发体系中。
这些措施一方面帮助了跨国制药企业在全球市场的扩张，另一方面也增加了其研发成本，制药企业不得不面对来自以下两个方面的压力。
（1）研发投资成本巨大：
2009年全球制药企业的研发总投入达到1310亿美元，研发新药的平均成本从1975年的约1.4亿美元，上涨到2009年的约12亿美元。
（2）研发周期长：
随着疾病复杂程度的提升，市场开发新药的周期也越来越长，目前美国制药企业的新药品种从实验室发现到进入市场平均需要10至15年时间，新药开发期的不断延长导致其上市后享有的专利保护期减短，对于销量大的明星药品，专利保护期的缩短意味着预期营业收入的大量减少。
（3）研发成功率低：
由于监管的日益严格以及疾病的复杂度越来越高，新药的研发成功率正在不断降低。
平均进入药物开发管道的5000至10000个先导化合物中，只有一个能最终获得监管部门的新药批准。
因此，跨国制药企业面对一个管理更加严格、竞争更加激烈的产业环境，为了提高新药研发的效率，开始逐步调整药物研发体系，将CRO企业纳入其医药研发环节中，替代部分的研发工作，以控制成本、缩短周期和减少研发风险。
经过几十年的发展，CRO行业已经拥有一个相对完备的技术服务体系，提供的技术服务几乎涵盖了药物研发的整个过程，成为全球制药企业缩短新药研发周期、实现快速上市的重要途径，是医药研发产业链中不可缺少的环节。
2.药物研究与开发过程
药物从研究开始到上市销售是一项高技术、高风险、高投入和长周期的复杂系统工程，主要研究与开发工作包括化合物研究、临床前研究、临床试验申请与批准、临床研究、药品注册申请与审批以及上市后持续研究。
具体流程如下图所示：
（1）化合物研究
化合物研究是新药研发的初始阶段，具体工作按照时间先后顺序划分为早期研究、靶标选择与证实、先导化合物研究、早期安全测试和先导化合物优化。
早期研究主要是为了尽可能多的理解疾病产生的原因和条件，了解疾病如何影响蛋白酶的产生进而影响器官内的细胞活动，理解疾病的起因是治疗该种疾病的基础。
了解疾病后的重要工作是选择并证实治疗疾病的靶标，药物的靶标包括蛋白酶、受体、离子通道等，靶标通常与疾病有相关性，药物分子可以通过与靶标发生反应，进而治愈相关疾病。
确定靶标后，研究者需要寻找一个能够和靶标结合反应的化学分子作为药物候选者，该候选者被称为“先导化合物”。
先导化合物的发现主要通过对天然活性物质的挖掘、重新设计合成化合物、对大量现有化合物的筛选、以及利用基因工程技术制造出具有治疗作用的生物分子。
大量的先导化合物发现后，研究者需要通过ADME/Tox测试（一种测试化合物吸收、分布、代谢、排泄能力以及毒理性的方法）进一步挑选出最合适的化合物进入优化阶段。
优化阶段，主要是基于相似性原理改变原化合物的结构，制备一系列类似的化合物，评价其全面的构效关系并对其物理化学及生物化学性质进行优化，优化后再进行体内外活性评价、循环反馈，最终获得优良的候选药物。
（2）临床前研究
临床前研究是指在实验室条件下，通过对化合物研究阶段获得的候选药物分别进行实验室研究和活体动物研究，以观察化合物对目标疾病的生物活性，并对其进行安全性评估，安全性评估主要包括单次给药的毒性试验、多次给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。
在这个阶段，制药企业也开始致力于研究如何生产临床试验所需的大量药品的技术，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法等内容。
整个临床前研究过程，研究者一般情况下需要从5000至10000个先导化合物中挑选出来1至5个作为正式的新药申请临床试验。
（3）临床试验申请与批准
根据FDA和SFDA的要求，候选药物完成临床前研究后，必须向监管机构提交新药临床试验批件（IND，InvestigationalNewDrug）的申请。
申请材料包括所有临床前研究资料、候选药物的化学结构成分及其对人体的主要作用原理、药物副作用的相关情况、生产制造工艺研究、质量研究和稳定性考察等资料，同时申请材料中必须包括详细的临床试验方案等信息。
监管机构根据制药公司提供的申请资料，判断其候选药物在临床试验中不会对受试者产生不合理风险后，批准该药物的临床试验批件。
（4）临床研究
临床研究的目的是通过对新药进行广泛的人体试验，评估其对疾病治疗的有效性以及对人体的安全影响。
该阶段主要分为I、II、III、IV期。
新药在批准上市前，需要进行I、II、III期临床试验，而IV期临床试验通常在新药批准上市后进行。
I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，从绝对安全的初始剂量开始，观察人体对于新药的耐受程度，同时对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为II期临床试验的给药方案提供依据。
I期临床试验的受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。
一般受试例数为20至30例，因此I期临床试验通常在1到2家临床研究机构开展。
I期临床试验包括药物代谢动力学试验、生物等效性试验和耐受性试验。
药物代谢动力学试验简称PK，用于分析研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性；生物等效性试验简称BE，利用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验；药物耐受性试验用于初步研究药物对人体的安全性情况，观察人体对药物的耐受程度，判断人体能够承受新药的剂量范围。
II期临床试验是治疗作用初步评价阶段，其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
试验通常与标准疗法进行比较，可以使用安慰剂。
按照我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例，参照临床前试验和I期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。
III期临床试验是治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
按现行法规规定，III期试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1：
3，具体例数应符合统计学要求，以进一步考察不同对象所需剂量及其依从性。
IV期临床试验则是新药上市后应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
IV期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。
此外，IV期试验还进一步考察了新药对患者的经济与生活质量的影响。
（5）药品注册申请与审批
通过I至III期的临床试验后，制药企业将分析所有的试验数据。
如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，制药企业将向监管机构提出新药注册申请（NDA，NewDrugApplication）。
新药申请必须包括制药企业所掌握的一切相关科学信息，监管机构的专家根据申办者提供的所有信息，最终确定该新药是否具有上市资格，其主要的判断标准包括新药的对病患的治疗效果是否超过其潜在风险、新药上市后需提供哪些信息给医生以指导其用药、新药的生产工艺是否可行及其样品质量能否保证新药的各类生物活性等。
新药申请获得监管机构审批后，制药公司才能最终生产并在市场推广该种药物。
（6）上市后持续研究
新药上市后，随着大批的患者开始使用该类药物，药品生产企业应当持续考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并定期向监管部门递交报告。
根据需要，制药企业还需按照监管部门的要求开展IV期临床试验，以进一步研究药物的疗效和安全性。
3.CRO行业的服务范围
目前CRO行业的服务范围基本覆盖了新药研究与开发的各个阶段和领域，主要包括化学结构分析、化合物活性筛选、药理学、药代学（吸收、分布、代谢、排泄）、毒理学、药物配方、药物基因组学、药物安全性评价、I至IV期临床试验的设计、研究者和试验单位的选择、监查、稽查、数据管理、统计分析以及注册申报等工作。
CRO企业分为临床前CRO和临床试验CRO两大主要类别，目前临床前CRO主要从事化合物研究服务和临床前研究服务，其中化合物研究服务包括调研、先导化合物和活性药物中间体的合成及工艺开发；临床前研究服务服务包括药代动力学、药理毒理学、动物模型等。
临床试验CRO主要以临床研究服务为主，包括I至IV期临床试验技术服务、临床试验数据管理和统计分析、注册申报以及上市后药物安全监测等。
4.临床试验CRO的主要服务内容
根据我国《药物临床试验质量管理规范》的规定，申办者可以委托CRO执行临床试验中的某些工作和任务。
而ICH-GCP则规定，申办者可将其部分或全部与试验相关的职责及职能转交给CRO，但申办者对试验数据的质量及其完整性最终负责。
作为被选择的委托对象，临床试验CRO企业一般均按照上述质量管理规范里列举出的临床试验相关内容开展业务，主要为申办者提供以下专业服务：
临床试验技术服务：
该项服务是临床试验CRO企业提供的最主要服务，覆盖了I至IV期临床试验，工作内容涉及临床试验的全过程，包括试验前的准备、选择合适的临床试验研究机构和研究者；协助申办者准备伦理委员会的审议；与申办者、研究者一起设计制定临床试验方案；试验药物、标准品、对照药品或安慰剂等试验药品的管理；临床试验的组织实施、监查，保障受试者的权益和试验记录与数据的完整准确；建立临床试验的质量控制和质量保证系统，组织对试验的稽查；收集整理临床试验数据并撰写临床试验总结报告。
临床试验数据管理服务：
该项服务负责设计符合临床试验方案要求的试验数据库系统，将病例报告表里的各项数据双份录入到数据库中，并对试验数据进行程序化和手工核查，并在盲态核查后进行锁定，提供药品审评单位所需的试验数据库（包括原始数据库和用于统计分析的SAS数据库）。
临床试验统计分析服务：
该项服务包括1）试验方案设计中随机化设计、对照组的选择、假设检验、统计分析计划的制定以及样本量的估算；2）试验药物的随机化（包括分层随机和动态随机）和药物编盲；3）统计分析计划书的完善，并为注册提供统计分析报告；4）临床试验总结报告中统计学的支持。
注册申请相关服务：
该项服务是按照药品监管机构的要求，协助申办者准备临床试验申请和药品注册申请所需的相关资料，提供注册申请过程及注册法规的咨询服务，同时也可以为申办者提供药品注册相关专业资料的翻译等。
5.临床试验的参与方、法律关系及主要责任
根据SFDA颁布的《药物临床试验质量管理规范》的要求，临床试验中的主要参与方包括申办者、药物临床研究机构、研究者、受试者、CRO以及负责监管临床试验的SFDA、保障受试者权益的独立伦理委员会，且GCP要求参与临床试验的专业人员，包括研究者、申办者或CRO的临床监查员，必须经过GCP培训并获得证书。
其中：
申办者主要是国内外医药企业，负责发起、申请、组织、监查和稽查临床试验，并提供试验用药及试验经费，申办者通常委托CRO执行部分临床试验研究工作。
申办者进行药品临床试验，须在我国经资格认定的药品临床试验机构中选择临床研究中心。
研究者主要由临床试验机构中具有相应专业技术职务和行医资格和能力、并经过GCP培训的医生担任，研究者负责按照试验方案的内容严格执行临床试验。
药物临床试验机构是经SFDA进行资格认定后具有承担药物临床试验资格的医疗机构。
受试者是在临床试验中接受药物治疗的健康人士或患者。
独立伦理委员会通常由医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家和其他人员组成，负责对临床试验方案进行伦理审查，确保受试者的权益。
临床试验中参与试验各方的关系如下图所示：
临床试验中参与方的主要工作及所需承担责任如下表所示：
（1）公司与申办者、研究者和临床试验机构、受试者的法律关系及责任划分
1）公司与申办者之间的法律关系
申办者主要是国内外医药企业，负责发起、申请、组织、监查和稽查临床试验、并提供试验用药及试验经费。
根据《药物临床试验质量管理规范》的相关规定，申办者可以委托CRO执行部分临床试验相关工作。
申办者委托公司执行临床试验研究服务，两者之间系委托代理法律关系。
2）公司与临床试验机构及研究者之间的法律关系
进行药物临床试验，须由申办者在经SFDA资格认定的药物临床试验机构中选择合适的研究机构，研究者主要由临床试验机构中具有相应专业技术职务、行医资格和能力，并经过药品临床试验管理规范培训的医生担任，研究者负责按照试验方案的内容严格执行临床试验。
基于申办者的委托，公司与临床试验机构及研究者签署临床试验协议，并在该等临床试验协议中披露申办者。
根据《合同法》第四百零二条，受托人以自己的名义，在委托人的授权范围内与第三人订立的合同，第三人在订立合同时知道受托人与委托人之间的代理关系的，该合同直接约束委托人和第三人，但有确切证据证明该合同只约束受托人和第三人的除外。
因此，公司与临床试验机构及研究者签署的临床试验协议直接约束申办者与临床试验机构及研究者，公司仅作为申办者的代理人执行部分临床试验工作，公司执行临床试验工作代理行为的法律后果由申办者承担。
3）公司与受试者之间的法律关系
受试者是在临床试验中接受药物治疗的健康人士或患者。
独立伦理委员会通常由医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家和其他人员组成，负责对临床试验方案进行伦理审查，确保受试者的权益。
受试者由研究者负责筛选，公司基于申办者的委托履行部分监管职责，因此，受试者与公司之间并无直接法律关系。
如受试者遭受的不良事件确因由申办者提供的研究药物引起，而且该药物的应用方法完全符合研究方案，或者由研究方案所规定的诊断过程所引起，则对于受试者提起的赔偿诉求，公司并不对此承担法律责任。
就公司应承担的责任而言，公司在临床试验的过程中，对其因自身提供的服务质量瑕疵导致临床试验延期或不符合技术要求而向申办者承担责任。
（2）临床试验研究中所产生的数据、成果等知识产权权属问题
1）公司与申办者之间的知识产权权属问题
根据公司与申办者签署的委托协议，公司在执行临床试验研究服务过程中形成的所有数据、信息、成果、资料等所有权和知识产权，均属于申办者所有，公司不拥有与该临床研究药物及其临床研究结果相关的任何权利。
未经申办者事先书面同意，公司不得出版或向公众披露临床试验研究的全部或部分结果。
此外，根据公司与申办者签署的委托协议，公司与申办者应对相互披露的保密信息负有保密义务；除非双方另有约定，任何一方不得将保密信息向任何第三方披露或允许其使用。
属于申办者的保密信息主要有：
①临床试验研究相关资料与数据；②为执行该临床试验研究，申办者提供给公司的知识、数据、技术、专业知识或者其他信息；③在进行临床试验研究或使用临床试验研究药物期间产生或获得的任何信息。
属于公司的保密信息为：
公司在提供临床试验研究服务中的临床研究管理技能、操作技巧等信息。
2）申办者、公司与临床研究机构、研究者之间的知识产权权属问题
根据公司与临床研究机构及研究者签署的临床试验协议，在临床研究过程中获取的相关数据、资料均属于申办者所有。
研究者应对申办者或公司提供的任何临床试验研究资料以及在临床试验研究中得到的试验数据予以保密，未经申办者事先书面同意，研究者不得向第三方公开。
研究者可以使用临床试验过程中产生的全部或部分结果进行科学研究如形成并发表研究文章，但需要事先得到申办者的同意和授权。
6.CRO与临床试验机构的区别
根据《中华人民共和国药品管理法实施条例》第五章第三十条规定“药物临床试验申请经国务院药品监督管理部门批准后，申报人应当在经依法认定的具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构，并将该临床试验机构报国务院药品监督管理部门和国务院卫生行政部门备案。
”因此，临床试验机构是我国主要承担药物临床试验的医疗机构。
它应具有与药物临床试验相适应的设备设施、与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力、与承担药物临床试验相适应的床位数和受试者人数，还必须具有承担药物临床试验的组织管理机构和人员、药物临床试验管理制度和标准操作规程，以及防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制和措施。
药物临床试验机构的研究者负责按照临床试验研究法案，具体实施临床试验的研究工作。
根据GCP第六章第三十二条“申办者负责发起、申请、组织、监查和稽查一项临床试验，并提供试验经费。
申办者按照国家法律、法规等有关规定，向国家食品药品监督管理局递交临床试验的申请，也可委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务”。
因此作为接受申办者委托的CRO公司，在临床试验的准备和启动阶段，负责协助申办者设计临床试验方案、准备试验文档、递交伦理申请等。
在研究者按照试验方案执行研究工作时，负责对研究者履行监查和稽查的职责，确保研究者的执行过程严格按照GCP的相关规范要求，且符合该药物的临床试验研究方案，确保临床试验结果的真实有效。
在试验总结阶段，CRO公司则协助申办者进行数据管理与统计分析，以及撰写试验研究报告等。
因此在工作职责上，公司主要是接受申办者的委托，代替行使一部分申办者的工作职责，与研究者的工作存在本质区别。
但公司在临床试验中的工作过程中，需要与研究者及药物临床研究机构相互合作，对其临床试验的研究工作进行监督。
二、行业监管及政策
1.行业主管部门及管理体制
我国临床试验CRO行业内各企业面向市场实行自主经营，遵循市场化调节机制，并实行自律式的管理体制。
因为临床试验CRO行业服务领域的专业性和特殊性，临床试验CRO企业的发展与医药行业的发展有着紧密的联系。
由于医药行业涉及人体健康和生命安全，属于国家高度监管的行业，因此医药行业的监管机构国家食品药品监督管理局（SFDA）对于临床试验CRO行业的发展有着重要的影响。
SFDA制定的《药物临床试验质量管理规范》明确指出，“申办者按国家法律、法规等有关规定，向国家食品药品监督管理局递交临床试验的申请，也可委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务。
”因此，在获得制药企业书面委托的情况下，临床试验CRO企业可以从事与该制药企业药品申请相关的临床研究服务。
虽然目前SFDA并未对临床试验CRO的经营资质有相关规定，但SFDA要求所有试验药物必须先申请临床试验批件，获得SFDA批准后方可进行临床试验。
同时，SFDA制定的《药物临床试验质量管理规范》要求参与临床试验的各方在试验过程中严格遵守该管理规范，SFDA对临床试验过程进行监管稽查工作。
因此，公司作为参与临床试验的CRO企业，必须在试验过程中严格遵循GCP的规范要求。
国家食品药品监督管理局（SFDA）作为我国医药行业的主管部门，负责对全国各类药品、医疗器械和卫生材料的研究、注册、生产、流通及使用进行行政监督和技术监督，对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。
各省、自治区和直辖市人民政府食品药品监督管理部门负责本行政区域内的食品药品监督行政管理工作。
省以下包括地（州、盟）、市级食品药品监督管理局，则作为省药监局的直属机构行使监管职责。
全国医药技术市场协会合同研究组织联合体（CROU）是我国临床试验CRO经营企业的行业自律性组织，该组织成立于2007年12月28日，接受国家民政部、SFDA和全国医药技术市场协会的监督与指导。
CROU的宗旨是面向医药研究机构，促进药品和医疗器械等临床前研究和临床研究的质量规范，主要工作包括组织制定行业管理规则，推动医药研究领域贯彻执行《药物临床试验质量管理规范》及医药研究相关法律规章及国际规则，开展医药研究专业培训和国内外学术交流，加强医药研究机构的交流与协作等。
SFDA的前身国家药品监督管理局曾于1999年10月15日制定了《药品研究机构登记备案管理办法（试行）》，要求凡在中国为申请药品临床试验和生产上市而从事研究的机构，依照该办法登记备案。
2.行业主要法律法规
目前正在实施中的临床试验CRO行业相关法律法规如下所示：
3.行业主要政策
临床试验CRO从性质上来说属于服务外包型企业，但其发展与医药产业的发展相关度极高。
因此，医药行业和服务外包产业的产业发展政策都会对临床试验CRO行业产生影响，目前我国在医药行业和服务外包行业的主要政策有：
2010年10月10日，国务院发布了《关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》，明确将生物医药产业纳入我国战略性新兴产业范畴，要求大力发展用于重大疾病防治的生物技术药物、新型疫苗和诊断试剂、化学药物、现代中药等创新药物大品种，提升生物医药产业水平。
加快先进医疗设备、医用材料等生物医学工程产品的研发和产业化。
2010年11月9日，工业和信息化部、卫生部、国家食品药品监督管理局三部门联合发布了《关于加快医药行业结构调整的指导意见》，鼓励医药企业技术创新，加大对医药研发的投入，鼓励开展基础性研究和开发共性、关键性以及前沿性重大医药研发课题。
支持企业加强技术中心建设，通过产学研整合技术资源，推动企业成为技术创新的主体。
2010年4月7日，国务院办公厅发布了《关于鼓励服务外包产业加快发展的复函》，同意完善杭州等20个中国服务外包示范城市的政策措施，加大财政资金支持力度，做好与服务外包产业有关的金融工作，为服务外包企业做大做强营造良好环境，加快服务外包人才的培养，推进我国服务外包产业量的扩张和质的提升。
根据上述产业政策，生物医药产业将成为我国未来经济发展的战略重心之一，创新性医药产品的研发将是生物医药产业发展的主要推动力。
这些政策为我国参与医药研发的临床试验CRO企业提供了良好的发展环境。
三、行业现状
1.竞争格局和市场化程度
CRO行业在国内外均属于市场化程度较高的行业，服务价格的形成机制主要是由市场的供需情况决定的，竞争比较激烈。
目前全球CRO行业的市场主要有以下两个特点：
一是欧美地区的CRO企业占全球市场份额较大，处于市场主导地位，全球最大的50家CRO企业中大部分是美国和欧洲公司。
其中，美国CRO行业在全球处于领先地位，CRO公司已发展到300多个，在全球CRO行业占据了较多的市场份额。
这些跨国CRO公司拥有庞大的资源网络、全面的服务内容和优秀的管理团队。
能够为制药企
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