青霉素粉针剂教案.docx

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青霉素粉针剂教案

实习报告

学生姓名：

…学号110102…

学院：

化学与制药工程学院

专业：

制药工程

指导教师：

…

2014年10月

1．引言2

1.1实习性质2

1.2实习目的2

2．工厂简介3

3.车间工段生产4

3.1.粉针剂工艺流程图及环境区域划分4

3.2.产品介绍5

4．生产场所和设备5

4.1主要操作间的位置和要求5

4.2主工生产设备型号6

4.3生产步骤6

4.3.1原料的准备：

4.3.2胶塞的洗涤硅化灭菌与干燥6

4.3.3西林瓶的清洗和灭菌7

4.3.4铝盖的准备7

4.3.5分装机零部件的处理8

4.3.6无菌分装8

4.3.7轧盖、灯检9

4.3.8包装9

4.4中间控制方法及质量标准10

4.5设备一览表及主要设备生产能力11

4.6物料平衡12

5.安全措施13

5.1加强员工安全知识普及教育及技能学习13

5.2重视现场的安全隐患排查及解决13

5.3加强特种作业的现场管理，防止安全事故发生13

5.4认真做好安评整改及安评所需材料工作13

5.5重视规范现场安全标识、标语的悬挂及管理14

5.6适应全国安全管理所需，积极推进班组安全建设14

5.7危化品安全管理到位，确保了安全生产。

5.8完成公司安监部安排的安全保障工作15

6．废水处理15

6.1青霉素生产废水来源15

6.2青霉素废水的水质特征15

6.3青霉素废水污染物减排技术分析16

6.4青霉素废水污染物减排技术现状16

7．总结17

8.实习心得和体会18

9.致谢19

1．引言

2014年10月13日我们来到石药集团河北中润制药有限公司进行参观实习，参观实习是学习制药工程专业的一项重要实践环节，旨在开拓我们的视野，增强专业意识，巩固和理解专业课程。

通过本次实习我们学到了很多课本上学不到的知识，并对化工生产有了更深的认识。

通过实习是我们在掌握专业理论知识的基础上，进一步了解化工行业中的一些实际生产过程，对现代化生产企业的生产和管理方式有了一个较为全面的认识，并巩固和深化所学的专业知识同时用所学的专业知识，独立分析和解决化工生产中的一些实际问题，掌握化工生产的操作的特点等，通过本次实习，我们收获很大。

1.1实习性质

本次实习是在大家完成三年课程学习之后，进入专业课学习之前进行的一次性的参观实习，是将制药工程专业知识与设备连接起来的一个重要步骤，是我们学习的必要实践环节。

1.2实习目的

1）了解制药工程专业将要学习的专业课内容，加深对本专业知识与设的认识，掌握化工生产特点，已达到将理论知识学以致用的效果，增强自己适应实际工作的能力。

2）建立有关工艺流程、系统原理和设备的感性认识，初步了解有关系统和设备的操作方法，提高我们的实际操作能力，为后续专业基础课程、专业课程的学习打下良好的基础。

3）初步了解研究和解决工程实际问题的基本方法，培养我们树立正确的工程意识和工程观点。

培养学生自学能力，社会活动能力，以便为将来走向社会参加工作打好基础。

4）了解本专业的发展现状和前景，明确学习目的和方向，以便我们可以有更好的技术突破，除此之外还要培养我们团结协作、吃苦耐劳的精神，增强我们为社会进步做贡献的历史使命感和责任感。

2．工厂简介

石药集团河北中润制药有限公司坐落于河北省省会石家庄市，是世界最主要的抗生素原料供应商。

公司是河北省内重点扶持企业，产品系列符合国家产业政策和河北省发展规划，依托石家庄药都和国内新生抗生素的行业高速发展的背景，其自身强大的技术优势和良好的市场预期，以及先进的设备和管理理念，石药集团河北中润制药有限公司特势必成为河北医药行业的领军企业。

公司成立于1989年，是石药集团控股的香港中国制药集团有限公司的境内投资子公司。

公司现有员工3600余名，全部人员经过严格的GMP知识、制药技能的培训，具有持续创新的工作能力。

主要产品为青霉素和头孢菌素两大系列的β-内酰胺类抗生素原料药。

青霉素系列产品主要包括青霉素钾工业盐、青霉素钾、青霉素钠、6-APA、阿莫西林、氨苄西林、氨苄西林钠，产能和市场份额位居世界抗生素前列。

头孢菌素系列主要包括中间体7-ACA、头孢曲松钠、头孢唑林钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠等，7-ACA年产能世界第一。

各产品销往全球三十多个国家和地区。

3.车间工段生产

3.1.粉针剂工艺流程图及环境区域划分

待分装

原料西林瓶胶塞

淋洗

超声波洗瓶

擦洗消毒

气水混洗

注射用水精洗

漂洗I

干燥灭菌

硅化

称量

冷却*

漂洗II

干燥灭菌

卸料*

分装*

灭菌

压盖

铝盖

贴签

目检

标签

装箱

装盒

入库

纸箱纸盒说明书

图例：

100000级区10000级区*局部百级

3.2.产品介绍

注射用青霉素钠，英文名：

BenzylpenicillinSodiumfor Injection 。

主要成份为青霉素钠，其化学名为（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。

性状本品为白色结晶性粉末。

药理作用为β-内酰胺类抗生素,系通过干扰细菌细胞壁粘肽的合成,于细菌繁殖期起杀菌作用。

主要作用于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、嗜血杆菌属及螺旋体、放线菌等。

青霉素内服后在胃酸中大部分灭活，一般剂量达不到有效血浓度。

其钠盐肌肉注射后吸收迅速，约0.5h达血药浓度，对多数敏感菌的有效血浓度可维持6～8h。

青霉素在血中约有50％以上（马为52～54％）与血浆蛋白结合。

在血中未结合的和游离的青霉素能通过被动扩散分布于组织、体液中，但不易透入眼、骨组织、脑脊液和浓肿腔中，易透入有炎症的组织。

青霉素约50～75％自肾脏排出，尿中浓度也很高。

丙磺舒、磺胺药、阿司匹林等可提高其血药浓度，延长其半衰期。

本品为抗生素类药。

主用于革兰氏阳性菌感染，亦可用于放线菌及钩端螺旋体等的感染。

4．生产场所和设备

4.1主要操作间的位置和要求

主要操作间

位置

洁净级别

温度要求℃

湿度要求

洗瓶洗塞间

粉针车间

100,000级

18～26

65%以下

分装间

粉针车间

10,000级局部100级

18～26

50%以下

轧盖间

粉针车间

100,000级

18～26

65%以下

包装间

粉针车间

控制区

18～26

65%以下

4.2主工生产设备型号

主要生产设备

位置

全自动胶塞清洗机

洗瓶洗塞间

立式超声波洗瓶机

隧道式层流灭菌烘箱

螺杆分装机

分装间

螺杆分装机

正压脉动臭氧灭菌柜

轧盖间

滚压式轧盖机

不干胶贴标机

包装间

不干胶贴标机

4.3生产步骤

4.3.1原料的准备：

在无菌分装操作前一天，青霉素钠无菌原料经物料员凭批生产指令从仓库领取后，在缓冲间擦拭干净，由物料员和QA检查员依据领料核料单审核原料名称，规格，批号、重量，是否有检验合格证等，审核合格后，由车间生产人员用消毒液揩擦桶外壁后，放到物料传递间原料经净化后传入万级B区，第二天方可经传递窗紫外灯照射30分钟后传入万级A区。

原料传入万级A区后需对原料铝桶外壁用消毒液擦拭，做好状态标识摆放于后待用。

4.3.2胶塞的洗涤硅化灭菌与干燥

（1）粗洗：

首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗3～5分钟，喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。

然后进行混合漂洗15～20分钟即可，混洗后的水经排污阀排出。

（2）漂洗1：

粗洗后的胶塞经注射用水进行10～15分钟漂洗。

（3）中间控制：

漂洗1结束后从取样口取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

（4）硅化：

加硅油量为：

0～20ml/箱次。

硅化温度为≥80℃。

（5）漂洗2：

硅化后，排完腔体内的水后，再用注射用水漂洗10～15分钟。

（6）中间控制：

漂洗2结束后从取样口取洗涤水检查可见异物，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

（7）灭菌：

蒸汽湿热灭菌，温度大于121℃，时间大于15分钟,F0≥15

（8）真空干燥：

启动真空泵使真空压力不大于0.09Mpa抽真空，抽真空后，然后打开进气阀，这样反复操作直至腔室内温度达55℃方可停机。

（9）出料：

将洁净胶塞盛于洁净不锈钢桶内并贴上标签，标明品名、清洗编号、数量、卸料时间、有效期，并签名，灭菌后胶塞应在24小时内使用。

（10）打印：

自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。

4.3.3西林瓶的清洗和灭菌

理瓶：

将人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶区。

粗洗：

瓶子首先经超声波清洗，温度范围50℃～60℃.

精洗：

用压缩空气将瓶内、外壁水吹干，用循环水进行西林瓶内、外壁的清洗，再用压缩空气将西林瓶内、外壁水吹干，然后用注射用水进行两次瓶内壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶内外壁上的水吹净。

检查：

操作过程中，一定要控制以下项目

—―检查各喷水、气的喷针管有无阻塞情况，如有及时用1mm钢针通透。

—―检查西林瓶内外所有冲洗部件是否正常。

—―检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求。

—―检查注射用水冲瓶时的温度和压力。

—―检查压缩空气的压力和过滤器。

洗瓶中间控制：

在洗瓶开始时，取洗净后10个西林瓶目检洁净度符合要求，要求每班检查两次，并将检查结果记录于批生产记录中。

灭菌洗净的西林瓶在层流保护下送至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃,灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度≤45℃。

查看：

灭菌过程中不断查看

—―预热段，灭菌段，冷却段的温度是否正常。

—―各段过滤器的性能，风速和风压有无变化。

4.3.4铝盖的准备

（1）工作区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。

（2）根据批生产指令领取铝盖，并检查其是否有检验合格证，包装完整,在十万级环境下,检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在指定地点。

（3）将铝塑盖放于臭氧灭菌柜中，开启臭氧灭菌柜70分钟。

灭菌结束后将铝盖放入带盖容器中，贴上标签，标明品名，灭菌日期，有效期待用。

4.3.5分装机零部件的处理

分装机的可拆卸且可干热灭菌的零部件用注射用水清洗干净后，放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌,温度180oC以上保持2小时,取出备用。

分装机可拆卸不可热压灭菌的零部件用注射用水冲洗干净后，用75％乙醇擦洗浸泡消毒处理。

设备不可拆卸的表面部分每天用75%消毒液进行擦试消毒处理。

其它不可干热灭菌的工器具在脉动真空灭菌柜中121℃灭菌30分钟,后转入无菌室.

进无菌室的维修工具零件不能干热灭菌的,必须经消毒液消毒或紫外照射30min以上方可进无菌室。

纸张、眼镜经紫外照射30min以上方可进入无菌室。

4.3.6无菌分装

（1）按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，充填轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。

（2）调试装量，调整好装量后，每台机器抽取每个分装头各5瓶，检查装量情况，调试合格后方可正式生产。

（3）西林瓶灭菌后由隧道烘箱出口至转盘，目视检查将污瓶破瓶捡出，倒瓶用镊子扶正。

（4）西林瓶在百级层流的保护下直接用于药粉的分装，分装后压塞，操作人员发现落塞用镊子人工补齐。

（5）装量差异检查，每隔30分钟取5瓶进行检查，装量应在合格范围。

如发现有飘移，在线微调，如检查超过标准装量范围，通知现场QA，对前一阶段产品进行调查。

如发现不合格的应将前10分钟的瓶子全部退回按规定处理。

（6）在分装过程，发现分装后的产品是有落塞和装量不合格等现象，及时挑出，作为不合格品处理。

（7）分装期间，操作人员要求每30分钟用75%酒精手消毒一次。

（8）装量的计算，标准装量

0.25g（0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.9g、1.2g）粉针剂产品＝0.25g（0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、0.9g、1.2g）/[含量×（1—水份）]

4.3.7轧盖、灯检

已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，在轧盖间轧盖，要求轧盖要平滑，无皱褶、无缺口，并用三手指直立捻不松动为合格，若发现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。

逐瓶灯检轧好盖的中间产品，将不合格品挑出，每1小时将灯检情况记录于批生产记录中，在灯检岗位必须查出破瓶、轧坏、异物、色点、松口、量差等不合品。

4.3.8包装

（1）贴签：

将标签装上机，调整高度，开始贴签，将第一张已打码合格的并经班组长及QA核对签名的标签贴于本记录背面。

如有倒瓶，将倒瓶扶正，使之进入贴签进料输送带上进行贴签。

在贴签过程中，随时检查贴签质量，标签是否平整，批号是否正确、清晰。

（2）装小盒（或中盒）。

小盒（或中盒）打印：

按批包装指令在小盒（或中盒）上打印产品批号、生产日期和有效期至，并将第一个打码合格并经班长、QA核对签名的小盒（或中盒）附于批记录中。

然后在每个小盒（或中盒）上手工盖箱号。

装塑托时需装好说明书，装中盒时应贴好封口签

（3）装大箱，打包，单支包装产品需先过塑后装箱，打包。

大箱打印：

按批包装指令在包材打印记录上打印产品批号、生产日期、有效期至。

将包材打印记录交班组长及QA核对签名，附于批生产记录，并正式打印大箱。

（4）将大箱用胶带封底后放上垫板。

胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）

（5）装大箱：

将包装好的中盒放于大箱内，不得倒置，放入核对正确的产品合格证一张。

包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。

（6）包装检查：

包装质检员对已装箱的每箱产品按要求进行检查。

检查完一箱，在产品合格证上签名。

全部检查完毕，将包装检查记录附入本批批记录中。

（7）封箱：

用胶带对检查合格后的产品封箱，胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）

（8）打包：

平行打包两条打包带，打包带距边10～15cm，松紧适宜，按顺序码放于托盘上，批号朝外。

（9）入库待检：

填写成品完工单和请验单，成品入库待检。

注：

对于部分产品，在装盒后，还需进行塑封，然后再装箱。

4.4中间控制方法及质量标准

粉针线生产质量控制要点

工序

监控点

监控项目

检查频次

检查人

备注

车间

洁净区

沉降菌

每次大消后

静态

尘埃粒子

每次大消后

静态

水站

纯化水

电导、PH

1次/2小时

操作工

注射用水

电异、PH、氯化物

1次/2小时

操作工

灭菌

工具、工衣

温度、压力、时间

1次/柜

操作工

洗瓶

洗净瓶

洁净度

2次/班

操作工

自然光目检

洗塞

可见异物

1次/批

操作工

自然光目检

分装

分装间

沉降菌

每班

动态

操作人微生物

每班

动态

设备表面沉降菌

每班

动态

灭菌后瓶子

干燥失重、无菌

1次/班

可见异物

4次/班

灭菌后胶塞

干燥失重、可见异物、无菌

1次/批

QA、QC

分装后半成品

装量

1次/30分钟

操作工

2小时/次

可见异物

1次/班

轧盖

外观、异物、紧密度

2次/班

操作工

灯检

外观、异物、紧密度

每支

灯检员

包装

标签

批号、内容

每批

操作工

外观

1次/小时

操作工

2次/班

中包

批号、印字内容

每箱

操作工

数量、内容

每箱

操作工

大包

批号、合格证

每箱

操作工

数量、内容

每箱

操作工

打包

每箱

操作工

4.5设备一览表及主要设备生产能力

设备名称

设备规格

材料

数量

电机设备

备注

CDDA－08全自动胶塞清洗机

2570×1400×2000生产能力：

4万只/箱次

不锈钢

12KW

上海欣丽

QCL60立式超声波洗瓶机

生产能力：

4000～18000瓶/小时

不锈钢

12.35KW

长沙楚天

GMS-900隧道式层流灭菌烘箱

生产能力30000～40000万瓶/小时

不锈钢

90KW

上海华东

KFG－120抗声素玻璃瓶螺杆分装机

1700×800×1750生产能力：

20～120瓶/分

不锈钢

0.75KW

上海华东制药机械厂

KGL250八头多功能轧盖机

1600×700×1870生产能力：

250瓶/分

不锈钢

0.29KW

上海华英

KK916不干胶印字贴标机

2000×1320×1424

生产能力：

43米/分

不锈钢

0.75KW

上海煌佳

折纸机

DE-8

----

上海华音机械

半自动捆扎机

FP-9011

不锈钢

0.75KW

华展包装机械

XBCY-X-C-1000正压脉动臭氧灭菌柜

960×750×1400

不锈钢

0.65KW

南京鑫宝

脉动真空灭菌菌柜

YXQMG-203、YXQMG-202

不锈钢

3KW

张家港华菱医疗设备有限公司

DMH-3型对开门百级净化烘箱

1240×1570×1920

不锈钢

15KW

南京鑫宝

BS124S电子天平

――

不锈钢

220V0.02KW

赛多利斯

电子称

――

不锈钢

220V0.02KW

梅特勒－托利多

4.6物料平衡

克林原料粉物料平衡=已分装产品数量/（本批实际使用量×1000/标准装量）×100%

（标准范围：

92～108）

西林瓶物料平衡=用于产品量/（来料总量－洗瓶岗位剩余量－分装岗位剩余量）×100%

（标准范围：

90～110）

胶塞物料平衡=用于产品量/（清洗总量－剩余量）×100%

（标准范围：

90～110）

铝塑盖物料平衡=（用于产品量+剩余量）/来料总量×100%

（标准范围：

90%～110%）

标签物料平衡=（用于产品数+贴标报废数+包装报废数+留样数+附入批记录数+剩余数）/实际来料数×100%（合格标准：

100%）

说明书物料平衡=（用于产品数+报废数+留样数+附入批记录数+剩余数）/来料总数×100%

（合格标准：

100%）

中盒物料平衡=（用于产品数+报废数+留样数+附入批记录数+剩余数）/来料总数×100%

（合格标准：

100%）

纸箱物料平衡=（用于产品数+报废数+剩余数）/来料总数×100%

（合格标准：

100%）

成品率=实际产量/理论产量×100%=本批成品量/（本批实际使用量×1000/标准装量）×100%（合格标准：

95～105%）

5.安全措施

5.1加强员工安全知识普及教育及技能学习

《安全标准管理规程》、《岗位安全操作》、《危化品知识》、《特种作业安全操作规程》，《化工（危险化学品）企业保障生产安全十条规定》培训

5.2重视现场的安全隐患排查及解决

长期以来分公司领导高度重视安全生产工作，把安全工作放在日常工作的首位去常抓不懈，以现场为重点，抓主要环节和过程。

通过现场检查发现问题，并对检查出的安全隐患以口头通知和下发整改通知单的形式通知相关责任车间，安全隐患基本做到了及时整改，且达到整改预期；同时接受公司安监部的每月定期排查与节假日不定期安全检查，其中，下发各车间的口头通知累计70余项，下发各车间的整改通知单累计20余项。

同时完成了每月必须上交公司安监部的安全隐患自查表及明细表。

5.3加强特种作业的现场管理，防止安全事故发生

2013年度青霉素分公司各车间因生产需要，进行一些设备改造和设备安装，动火次数初步统计920多次，但由于我们严格遵守公司动火制度，正确落实防范措施，加强动火作业现场管理，确保了动火工作的顺利完成，未发生任何责任安全事故。

其中，重大的改造和安装有：

1.发酵车间的玉米油及无盐水罐改造。

2.发酵车间的六个带放罐、两个苯乙酸钠消毒罐、两个硫酸铵消毒罐重大设备改造。

3.发酵车间完成了液体苯乙酸钠储槽的现场焊接安装。

4.尾气回收装置改造及10T螺旋板式换热器更换工作。

5.溶媒车间的精馏塔吊装和安装、提炼车间的裂解罐吊装。

6.提炼车间新一组萃取离心机的安装。

7.溶媒车间尾气回收的碱洗装置安装等。

5.4认真做好安评整改及安评所需材料工作

青霉素分公司积极配合公司安监部，完善本部门安评工作材料，我们青霉素分公司做了大量的具体安评工作。

如：

认真完成了分公司主要设备清单、防雷防静电设施清单、消防设施和消防器材清单、青霉素消防器材台账其他安全防护设施清单、应急电源、应急照明设备清单、设计变更说明以及现场安评整改工作。

同时对于安评整改工作，我们认真积极推进及落实，对于整改材料计划不断进行跟踪，，同时车间还在跑计划，进展情况良好

5.5重视规范现场安全标识、标语的悬挂及管理

6月19日公司安监部特地订制了许多危化品安全周知牌分发，青霉素分公司分发到37块，其中液糖车间1块、发酵车间车5块、提炼车间17块、溶媒车间14块，分发当天，我们各车间积极组织员工进行悬挂合适的位子并学习；为了提升北药安全文化，7月9日公司安监部制作了许多安全标语牌，其中青霉素分公司领取了33块，发酵10块、提炼10块、溶媒8块、液糖5块，在第一时间内，我们各车间组织有关人员进行合理位置的悬挂，让安全标语时刻提醒员工，从而起到了安全警示作用；我们做到了对现场危化品安全周知牌、安全标语牌全年完好率100%的管理。

5.6适应全国安全管理所需，积极推进班组安全建设

在十月份以来，我们主要开展的是班组安全建设工作，因为班组是企业最基本单元，也是直接承接安全生产任务的最前沿、最基层组织，加强班组安全建设，强化公司安全生产现场管理水平，对于夯实安全生产基础，筑牢安全生产第一道防线，有效减少和杜绝“三违”现象，防止各类事故的发生，具有重要意义；首先，在每个车间选定一班组，进行班组安全建设工作的宣导，然后要求员工熟知本岗位安全生产管理制度和操作规程并严格遵守，建立班组安全管理台帐，进行了岗位风险分析，了解八大作业的管理、安全教育培训标准、安全检查标准等，从而制定和编写出相应的《班组安全建设手册》；在12月份内，青霉素分公司为了迎接海拉尔地区年内班组安全建设验收工作，积极准备，逐步完善了各种内页，基本达到班组安全建设验收的标准。

5.7危化品安全管理到位，确保了安全生产。

严格遵守公司危化品安全管理制度，正确落实防范措施，确保危化品卸车作业安全。

对危化品使用进出数量进行建档和备案，对危化品储罐进行了设备标识和安全标识，落实现场管理人，对危化品的卸车作业现场监护人全程陪同，确保了危化品在生产全程中的安全，对危化品的使用现场，由于我们加强了危化品现场安全管理，现场滴漏现象几乎杜绝，同时严格遵守公司危化品规范作业制度，消除了安全隐患，现场环境大有改观。

5.8完成公司安监部安排的安全保障工作

公司安监部根据安全生产管理的需要，安

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