北京大学医学部病理生理学课件-肝性脑病.pdf
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（HepaticInsufficiency）肝功能不全肝功能不全北京大学医学部病理生理学教研室北京大学医学部病理生理学教研室李李丽丽消化消化代谢代谢合成合成解毒解毒免疫免疫肝脏肝脏人体最大的消化腺人体最大的消化腺和重要的代谢器官和重要的代谢器官一、肝脏疾病的常见病因一、肝脏疾病的常见病因第一节第一节概述概述Introduction生物性因素生物性因素理化性因素理化性因素遗传性因素遗传性因素免疫性因素免疫性因素营养性因素营养性因素肝炎病毒、细菌、阿米巴滋养体、寄生虫等肝炎病毒、细菌、阿米巴滋养体、寄生虫等生物性因素生物性因素乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒大肠杆菌大肠杆菌阿米巴滋养体阿米巴滋养体血吸虫血吸虫肝硬化肝硬化肝脓肿肝脓肿工业毒物工业毒物:
四氯化碳、三氯甲烷、三硝基甲苯、四氯化碳、三氯甲烷、三硝基甲苯、黄磷、锑、砷黄磷、锑、砷理化性因素理化性因素药物：
药物：
甲氨蝶呤、氯丙嗪、异烟肼甲氨蝶呤、氯丙嗪、异烟肼酒精：
酒精：
酒精性肝病的进程酒精性肝病的进程7肝豆状核变性肝豆状核变性遗传性因素遗传性因素以铜代谢障碍以铜代谢障碍引起的肝硬化、引起的肝硬化、基底节损害为基底节损害为主的脑变性疾主的脑变性疾病为特点。
病为特点。
二、肝功能不全的概念二、肝功能不全的概念（ConceptofHepaticInsufficiency）各种病因严重损害肝脏细胞各种病因严重损害肝脏细胞，使其使其代代谢谢、分泌分泌、合成合成、解毒解毒、免疫免疫等功能发生等功能发生严重障碍严重障碍，机体出现机体出现黄疸黄疸、出血出血、感染感染、肾功能障碍及肝性脑病肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征等临床综合征，称称为肝功能不全为肝功能不全。
8三、肝功能衰竭的概念三、肝功能衰竭的概念（ConceptofHepaticFailure）肝功能衰竭是指肝功能不全的肝功能衰竭是指肝功能不全的晚期阶段晚期阶段，临床主要表现为临床主要表现为肝性脑肝性脑病病与与肾功能衰竭肾功能衰竭（肝肾综合征肝肾综合征）。
9四、肝功能不全的表现及发生机制四、肝功能不全的表现及发生机制（ManifestationsandMechanismsofHepaticInsufficiency）10
（一）物质代谢障碍
（一）物质代谢障碍DysfunctionofSubstanceMetabolism1.1.糖代谢障碍糖代谢障碍低血糖低血糖（hypoglycemia）:
肝糖原储备肝糖原储备葡萄糖葡萄糖-66-磷酸酶活性磷酸酶活性,肝糖原分解肝糖原分解胰岛素灭活胰岛素灭活112.2.蛋白质代谢蛋白质代谢障碍障碍白蛋白白蛋白（albumin）40g/L（正常正常:
20-30g/L）A/G20倍倍重度黄疸重度黄疸（三）凝血与纤维蛋白溶解障碍（三）凝血与纤维蛋白溶解障碍DysfunctionofCoagulation凝血因子合成减少；凝血因子合成减少；抗凝血物质清除减少；抗凝血物质清除减少；凝血与纤维蛋白溶解障碍凝血与纤维蛋白溶解障碍皮肤、黏膜出血，皮肤、黏膜出血，呕血、黑便呕血、黑便严重肝病时：
严重肝病时：
18（四）免疫功能障碍（四）免疫功能障碍DysfunctionofImmunity异物、病毒、细菌及其毒素异物、病毒、细菌及其毒素KupfferKupffer枯否细胞枯否细胞19内毒素入血内毒素入血：
肠黏膜屏障受损，内毒素吸收入肠黏膜屏障受损，内毒素吸收入血过多血过多;肠壁水肿使漏入腹腔的内毒素肠壁水肿使漏入腹腔的内毒素；严重肝；严重肝病、肝硬化时，大量侧支循环建立，来自肠道的病、肝硬化时，大量侧支循环建立，来自肠道的内毒素绕过肝脏，不能被内毒素绕过肝脏，不能被Kupffer细胞清除，直接细胞清除，直接进入体循环。
进入体循环。
内毒素清除内毒素清除：
严重肝病时，肝内淤滞的胆汁酸、严重肝病时，肝内淤滞的胆汁酸、胆红素等可抑胆红素等可抑制制Kupffer功能，对内毒素的清除功能，对内毒素的清除减少。
减少。
严重肝病常出现严重肝病常出现肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症（Intestinalendotoxemia）20（五）生物转化功能障碍（五）生物转化功能障碍DysfunctionofBiotransformation激素、代谢产物（氨、胺、酚）、药物、毒物激素、代谢产物（氨、胺、酚）、药物、毒物211.1.药物代谢障碍药物代谢障碍肝功能障碍肝功能障碍代谢药物能力代谢药物能力药物半衰期延长，毒副作用药物半衰期延长，毒副作用肝脏疾病肝脏疾病门体分流门体分流免于被肝脏代谢免于被肝脏代谢药物中毒药物中毒2.2.解毒障碍解毒障碍肝解毒功能肝解毒功能毒物等蓄积毒物等蓄积中枢神经系统严重功能障碍中枢神经系统严重功能障碍肝脏疾病肝脏疾病门体分流门体分流毒物直接进入体循环毒物直接进入体循环肝性脑病肝性脑病3.3.激素的灭活减弱激素的灭活减弱肝功能障碍肝功能障碍雌激素、醛固酮与抗利尿激素雌激素、醛固酮与抗利尿激素等灭活障碍等灭活障碍月经失调、男性患者女性化、蜘蛛月经失调、男性患者女性化、蜘蛛痣痣（spidernevi）（spidernevi）、肝掌、水钠潴留。
、肝掌、水钠潴留。
（六六）门脉高压症门脉高压症（Portalhypertension）是指各种原因引起的是指各种原因引起的门静脉压力超过正常门静脉压力超过正常（1.33（1.331.59kPa）1.59kPa）的临床综合征。
的临床综合征。
门静脉门静脉-胃冠状静脉胃冠状静脉-食管食管静脉丛静脉丛-奇静脉奇静脉-上腔静脉上腔静脉食管静脉丛食管静脉丛直肠静脉丛直肠静脉丛脐周静脉网脐周静脉网
（1）肝性腹水肝性腹水（hepaticascites）（七七）水、电解质及酸碱平衡紊乱水、电解质及酸碱平衡紊乱正常腹腔内液：
正常腹腔内液：
50ml50ml；腹腔内液腹腔内液200ml200ml：
腹水：
腹水32血浆胶体渗血浆胶体渗透压透压毛细血管毛细血管内压内压醛固酮醛固酮ADH肝硬化肝硬化白蛋白合成白蛋白合成激素灭活激素灭活门静脉高压门静脉高压肝静脉受压肝静脉受压淋巴液生成淋巴液生成肝窦内压肝窦内压33低钾血症：
低钾血症：
腹水腹水有效循环血量减少，有效循环血量减少，RAASRAAS激活激活肝细胞损伤肝细胞损伤醛固酮灭活减少醛固酮灭活减少肾排钾增多肾排钾增多（22）电解质代谢紊乱）电解质代谢紊乱低钠血症：
低钠血症：
有效循环血量减少有效循环血量减少ADHADH分泌增加，分泌增加，肝功障碍肝功障碍ADHADH灭活减少灭活减少造成稀释性低钠血症造成稀释性低钠血症34呼吸性碱中毒呼吸性碱中毒：
血氨浓度增高引起通气过度所致。
：
血氨浓度增高引起通气过度所致。
（33）碱中毒）碱中毒代谢性碱中毒代谢性碱中毒：
血氨升高及低钾血症所致。
：
血氨升高及低钾血症所致。
35第二节第二节肝性脑病肝性脑病HepaticEncephalopathy36
（一）概念
（一）概念肝性脑病肝性脑病是指继发于严重肝是指继发于严重肝病的病的神经精神神经精神综合征。
综合征。
一、概一、概述述37
（二）临床表现二）临床表现ClinicalManifestation轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时间轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时间缩短，轻微扑翼样震颤缩短，轻微扑翼样震颤期期:
前前驱驱期期38扑翼样震颤扑翼样震颤（flappingtremor）39嗜睡、淡漠、轻度时间、地点感知障碍、言语不清、嗜睡、淡漠、轻度时间、地点感知障碍、言语不清、明显的人格障碍及行为异常、明显的扑翼样震颤明显的人格障碍及行为异常、明显的扑翼样震颤期：
期：
昏昏迷迷前前期期40明显的精神错乱、时间及空间定向障碍、明显的精神错乱、时间及空间定向障碍、健忘症、言语混乱、昏睡（可唤醒）健忘症、言语混乱、昏睡（可唤醒）期：
期：
昏昏睡睡期期41昏迷、不能唤醒，对疼痛刺激无反应昏迷、不能唤醒，对疼痛刺激无反应期：
期：
昏昏迷迷期期42二、肝性脑病的发病机制二、肝性脑病的发病机制MechanismofHepaticEncephalopathy解毒功能障碍解毒功能障碍脑组织代谢和功能障碍脑组织代谢和功能障碍严重肝病严重肝病门门-体分流体分流肝性脑病肝性脑病毒性代谢产物进入体循环毒性代谢产物进入体循环43
（一）氨中毒学说
（一）氨中毒学说TheoryofAmmoniaIntoxication肝硬化患者肝硬化患者摄入高蛋白后发生肝性脑病摄入高蛋白后发生肝性脑病肝性脑病患者有血氨肝性脑病患者有血氨降氨治疗可以缓解病情降氨治疗可以缓解病情证据：
证据：
44正常人血氨的来源与去路正常人血氨的来源与去路氨基酸氨基酸氧化酶氧化酶NH3NH4+H+OH-粪粪NH3鸟氨酸鸟氨酸循环循环尿素尿素尿素尿素腺苷酸腺苷酸NH3谷氨酰胺谷氨酰胺60mol/L45血氨血氨肝功能障碍肝功能障碍氨生成氨生成氨清除氨清除脑脑机制：
机制：
肝性脑病肝性脑病1.1.氨清除不足：
氨清除不足：
鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍:
ATP:
ATP,酶系统严重受损酶系统严重受损门门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环肝功能严重障碍者肝功能严重障碍者:
正常正常:
鸟氨酸循环鸟氨酸循环经肾排出经肾排出2NH31urea3ATP肝脏肝脏血氨升高原因血氨升高原因（CausesofBlooodAmmoniaElevation）鸟氨酸循环鸟氨酸循环（OrnithineCycle）精氨酸精氨酸Arginine瓜氨酸瓜氨酸Citrulline鸟氨酸鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP2.2.氨生成过多氨生成过多:
门脉血流受阻，门脉血流受阻，肠黏膜淤血、水肿肠黏膜淤血、水肿菌群活跃菌群活跃产氨产氨+肠内肠内pHpH肠道吸收氨肠道吸收氨；合并合并肾功能障碍（氮质血症）肾功能障碍（氮质血症）血血尿素尿素弥弥散至肠道散至肠道在肠内细菌尿素酶作用下产氨在肠内细菌尿素酶作用下产氨;躁动不安、震颤躁动不安、震颤肌肉腺苷酸分解产氨肌肉腺苷酸分解产氨。
肝功能严重障碍者肝功能严重障碍者:
49血氨血氨肝功能障碍肝功能障碍氨生成氨生成氨清除氨清除脑脑机制：
机制：
pH血脑屏障通透性血脑屏障通透性？
肝性脑病肝性脑病50氨对脑的毒性作用氨对脑的毒性作用（IntoxicationEffectofAmmoniaonBrainTissue）（22）干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢（33）抑制神经细胞膜的作用）抑制神经细胞膜的作用（11）干扰）干扰神经递质间的平衡神经递质间的平衡NH3
（1）
（1）干扰干扰神经递质间的平衡神经递质间的平衡氨氨-酮戊二酸脱氢酶活性酮戊二酸脱氢酶活性53-酮戊二酸酮戊二酸转氨酶转氨酶NADHNAD+谷氨酸谷氨酸氨氨抑制抑制性神经递质性神经递质谷氨酰胺谷氨酰胺-氨基丁酸氨基丁酸谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸脱羧酶脱羧酶转氨酶转氨酶琥珀酸半醛琥珀酸半醛三羧酸循环三羧酸循环NH3+谷氨酸谷氨酸谷氨谷氨酰胺酰胺NH3
（1）
（1）干扰干扰神经递质间的平衡神经递质间的平衡ATPADPNH3NH3
（1）
（1）干扰干扰神经递质间的平衡神经递质间的平衡丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶AA+丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶胆碱胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱氨氨兴奋性神经递质乙酰胆碱兴奋性神经递质乙酰胆碱NH356NH3NH3（22）干扰脑细胞的能量代谢干扰脑细胞的能量代谢抑制丙酮酸脱氢酶和抑制丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶，影响酮戊二酸脱氢酶，影响三羧酸循环，三羧酸循环，ATP生成减少；生成减少；-酮戊二酸经转氨基生成谷氨酸，消耗大量酮戊二酸经转氨基生成谷氨酸，消耗大量NADH;氨与谷氨酸生成谷氨酰胺时，消耗了大量氨与谷氨酸生成谷氨酰胺时，消耗了大量ATP（33）抑制神经细胞膜的作用）抑制神经细胞膜的作用干扰神经细胞膜干扰神经细胞膜NaNa+-KK+-ATPATP酶的活性，酶的活性，影响膜电位、细胞的兴奋和传导等影响膜电位、细胞的兴奋和传导等导致线粒体内膜的膜通透性转换孔导致线粒体内膜的膜通透性转换孔（permeabilitytransitionpore,permeabilitytransitionpore,PTPPTP）59GABAGABAGABAGABAGABAGABAClClClClClGABA受体受体突触前神经元突触前神经元超极化超极化突触后神经元突触后神经元ClClClClClClClCl60
（二）
（二）-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）学说）学说Theoryof-AminobutyricAcid肝功能障碍肝功能障碍血血GABAGABA肠源肠源GABAGABA清除清除血脑屏障血脑屏障脑脑GABAGABA脑脑GABAGABA受体受体敏感度敏感度肝性脑病肝性脑病（三）假性神经递质学说（三）假性神经递质学说TheoryofFalseNeurotransmitter体循环体循环酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺单胺氧化酶单胺氧化酶分解分解酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺脱羧酶脱羧酶苯乙胺苯乙胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺非特异性非特异性-羟化酶羟化酶酪胺酪胺门静脉门静脉62苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与正常神经苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末梢梢摄取、贮存和释放摄取、贮存和释放,但生理效应远较正常递质为但生理效应远较正常递质为弱，故称为弱，故称为假性神经递质假性神经递质（FalseNeurotransmitterFalseNeurotransmitter）。
去甲肾上腺素去甲肾上腺素CHOHCH2NH2HOHOCHOHCH2NH2苯乙醇胺苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺CH2CH2NH2HOHO多巴胺多巴胺63脑脑干干网网状状结结构构与与觉觉醒醒假性神经递质增多假性神经递质增多取代正常神经递质取代正常神经递质脑干网状结构上行激动脑干网状结构上行激动系统功能失常系统功能失常扑翼样震颤扑翼样震颤正常人体内，锥体外系的黑质正常人体内，锥体外系的黑质-纹状纹状体系统含有丰富的多巴胺，其生理功能体系统含有丰富的多巴胺，其生理功能是使肌肉松弛。
是使肌肉松弛。
肝性脑病患者的多巴胺被假性神经肝性脑病患者的多巴胺被假性神经递质取代后，便出现肢体张力增高的无递质取代后，便出现肢体张力增高的无意识活动。
意识活动。
（四）血浆氨基酸失衡学说（四）血浆氨基酸失衡学说TheoryofPlasmaAminoAcidImbalance支链氨基酸（支链氨基酸（BCAABCAA）：
亮、异亮、缬）：
亮、异亮、缬AAAA芳香族氨基酸（芳香族氨基酸（AAAAAA）：
苯丙、酪、色）：
苯丙、酪、色AAAA正常：
正常：
BCAA/AAA=3-3.5肝性脑病：
肝性脑病：
BCAA/AAA=0.6-1.267肝降解能力肝降解能力胰高血糖素胰高血糖素组织蛋白分解组织蛋白分解肝脏和肌肉肝脏和肌肉释放释放AAAAAA血血AAAAAA胰岛素胰岛素肌肉和脂肪肌肉和脂肪摄取摄取BCAABCAA血血BCAABCAA肝功能障碍肝功能障碍血浆氨基酸失衡机制血浆氨基酸失衡机制68AAA与与BCAA通过同一载体转运入脑，通过同一载体转运入脑，AAAAAA入脑入脑，BCAA入脑入脑苯乙醇胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸脱羧酶脱羧酶酪氨酸酪氨酸多巴多巴多巴胺多巴胺NE羟化酶羟化酶脱羧酶脱羧酶-5-羟色胺羟色胺色氨酸色氨酸羟化酶羟化酶脱羧酶脱羧酶-羟化酶羟化酶69
（一）胃肠道出血（最常见的诱因）
（一）胃肠道出血（最常见的诱因）1.肠道产氨明显增多肠道产氨明显增多;2.血容量减少，缺血加重肝、脑、肾损伤，血容量减少，缺血加重肝、脑、肾损伤，还可增强脑对毒性物质的敏感性。
还可增强脑对毒性物质的敏感性。
三、肝性脑病的诱因三、肝性脑病的诱因PredisposingfactorsofHepaticEncephalopathy70
（二）酸碱平衡紊乱
（二）酸碱平衡紊乱碱中毒碱中毒71NH3NH4+H+OH-（三）镇静药、麻醉药使用不当（三）镇静药、麻醉药使用不当1.1.肝功下降，对药物的分解代谢作用降肝功下降，对药物的分解代谢作用降低，药物蓄积，抑制中枢；低，药物蓄积，抑制中枢；2.2.毒物使脑对中枢神经抑制药物敏感。
毒物使脑对中枢神经抑制药物敏感。
72（五）感染（五）感染1.1.组织蛋白分解增加，产氨增多；组织蛋白分解增加，产氨增多；2.2.感染可加重肝损伤，引起肝细胞坏死和感染可加重肝损伤，引起肝细胞坏死和肝功能减退肝功能减退。
73（四）腹腔放液（四）腹腔放液（六）氮质血症和外源性氮负荷增加（六）氮质血症和外源性氮负荷增加1.1.肝性脑病患者多伴有肾功能不全，尿素等肝性脑病患者多伴有肾功能不全，尿素等非蛋白氮类物质排出非蛋白氮类物质排出血尿素血尿素渗入渗入肠腔肠腔尿素酶分解产尿素酶分解产氨氨；2.2.高蛋白饮食高蛋白饮食氨基酸分解产氨基酸分解产氨氨。
74四、防治的病理生理学基础四、防治的病理生理学基础PathophysiologicalBasisofPreventionandTreatment（一一）去除诱因去除诱因1.1.严格限制蛋白质摄入量；严格限制蛋白质摄入量；2.2.防止食道下端静脉破裂出血；防止食道下端静脉破裂出血；3.3.慎用镇静剂和麻醉剂；慎用镇静剂和麻醉剂；4.4.保持大便通畅，利尿时防止低血容量、低保持大便通畅，利尿时防止低血容量、低钾血症和碱中毒出现钾血症和碱中毒出现。
75（二二）降低血氨降低血氨口服乳果糖：
口服乳果糖：
1.1.乳果糖乳果糖乳酸盐乳酸盐+醋酸醋酸抑制肠内细菌产抑制肠内细菌产氨；氨；2.2.肠内肠内pHpHNHNH33的吸收减少，排出增加。
的吸收减少，排出增加。
应用精氨酸降低血氨应用精氨酸降低血氨76（三三）促进正常神经递质功能恢复促进正常神经递质功能恢复左旋多巴：
左旋多巴：
易于经血脑屏障进入易于经血脑屏障进入CNSCNS，转变为真性神经，转变为真性神经递质；递质；在外周可转变为多巴胺，改善肾功能。
在外周可转变为多巴胺，改善肾功能。
（四四）氨基酸治疗氨基酸治疗补充支链氨基酸补充支链氨基酸,纠正血浆氨基酸失衡。
纠正血浆氨基酸失衡。
77HepatorenalSyndrome第三节第三节肝肾综合征肝肾综合征肝肾综合征是指肝硬化患者在肝肾综合征是指肝硬化患者在失失代偿期代偿期所发生的所发生的功能性肾功能衰竭功能性肾功能衰竭及及重症肝炎所伴随的重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死急性肾小管坏死。
一、概念一、概念78肝肾综合征发生的临床标志：
肝肾综合征发生的临床标志：
少尿或无尿，血清尿素和肌酐升高少尿或无尿，血清尿素和肌酐升高诱因：
诱因：
不适当的利尿不适当的利尿上消化道出血上消化道出血使用肾毒性药物使用肾毒性药物79二、肝肾综合征的分类二、肝肾综合征的分类ClassificationofHepatorenalSyndrome1.1.肝性功能性肾衰竭肝性功能性肾衰竭起病时肾脏无器质性病变，但肾血流量明显起病时肾脏无器质性病变，但肾血流量明显减少，肾小球滤过率降低，但肾小管功能正常。
减少，肾小球滤过率降低，但肾小管功能正常。
2.2.肝性器质性肾衰竭肝性器质性肾衰竭主要病理变化是肾小管坏死，主要与肠源性主要病理变化是肾小管坏死，主要与肠源性内毒素血症和大出血有关。
内毒素血症和大出血有关。
80三、肝性功能性肾衰竭的发病机制三、肝性功能性肾衰竭的发病机制MechanismsofHepaticFunctionalRenalFailure肝肝硬硬化化门脉高压门脉高压有效循环有效循环血量血量肾血流量肾血流量肾素肾素-血管紧血管紧张素系统兴奋张素系统兴奋肾血管收缩肾血管收缩交感交感-肾上腺肾上腺髓质系统兴奋髓质系统兴奋肝脏肝脏灭灭活肾素活肾素肝功能障碍肝功能障碍腹水、胃腹水、胃肠道出血肠道出血2211激肽释放酶生成减少，激肽释放酶生成减少，缓激肽缺乏缓激肽缺乏前列腺素合成不足，前列腺素合成不足，血栓素生成增多血栓素生成增多内毒素血症内毒素血症假性神经递质蓄积假性神经递质蓄积
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