张菁-以PK／PD理念优化铜绿假单胞菌感染治疗方案.pdf

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以以PKPD理念优化铜绿假单胞理念优化铜绿假单胞菌感染治疗方案菌感染治疗方案张菁张菁复旦大学附属华山医院抗生素研究所复旦大学附属华山医院抗生素研究所铜绿假单胞菌感染临床特点铜绿假单胞菌感染临床特点铜绿假单胞菌是常见的非发酵革兰阴性机会致病菌铜绿假单胞菌是常见的非发酵革兰阴性机会致病菌多见于免疫缺陷、重症患者的感染多见于免疫缺陷、重症患者的感染在院内感染病原菌中位居第二，以下呼吸道感染尤为常见在院内感染病原菌中位居第二，以下呼吸道感染尤为常见生物膜附在各种医疗设备及肺囊性纤维化患者的气道里生物膜附在各种医疗设备及肺囊性纤维化患者的气道里临床上为清除该菌使用大量抗菌药物时，往往会导致其发临床上为清除该菌使用大量抗菌药物时，往往会导致其发生选择性耐药生选择性耐药内内容容一、一、我国铜绿假单胞菌耐药情况的变迁我国铜绿假单胞菌耐药情况的变迁二、药动学二、药动学/药效学（药效学（PK/PD）在）在MDR铜铜绿假单胞菌感染治疗中的应用绿假单胞菌感染治疗中的应用一一、我国铜绿假单胞菌耐药情况我国铜绿假单胞菌耐药情况的变迁的变迁多重耐药铜绿假单胞菌年度变迁多重耐药铜绿假单胞菌年度变迁CMSS：

（中国美罗培南敏感性监测，ChinaMeropenemSusceptibilitySurveillance）；SEANIR：

采用Etest和琼脂稀释法进行的中国细菌耐药监测（SurveillancebyEtestandAgarDilutionofNationwideIsolateResistanceinChina）；CARES：

中国院内感染细菌耐药监测（ChineseAntimicrobialResistanceSurveillanceofNosocomialInfections）3个细菌耐药监测网监测数据个细菌耐药监测网监测数据MDR（对亚胺培南、头孢他啶、环丙沙星和阿米卡星（对亚胺培南、头孢他啶、环丙沙星和阿米卡星3类以上耐药）铜绿假单胞菌发类以上耐药）铜绿假单胞菌发生率为生率为15%-20%杨启文等杨启文等.中国教学医院细菌耐药监测研究及现状介绍中国教学医院细菌耐药监测研究及现状介绍J.中国临床药理学杂志，中国临床药理学杂志，2008，24（6）：

）：

570监测网名称监测网名称MDR发生率（发生率（%）2003年年2004年年2005年年2006年年2006-2007年年CMSS14.017.016.0SEANIR26.6CARES18.72009年我国年我国13家教学医院院内感染铜绿假单家教学医院院内感染铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率胞菌对抗菌药物的敏感率（n=271）“-”表示CLSI标准中没有药物对该种菌株的折点，故无法推知敏感杨启文等中华检验医学杂志，2011，34（5）：

422医院获得性肺炎前医院获得性肺炎前22位：

鲍曼不动杆菌（位：

鲍曼不动杆菌（28.8%28.8%）和铜绿假单胞菌（）和铜绿假单胞菌（16.1%16.1%）敏感率：

多粘菌素敏感率：

多粘菌素BB，其次为阿米卡星、哌拉西林，其次为阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南和亚他唑巴坦、美罗培南和亚胺培南（敏感率约为胺培南（敏感率约为70%70%）抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率（%）敏感率敏感率（%）MIC50（mg/L）MIC90（mg/L）多粘菌素多粘菌素B010011亚胺培南亚胺培南28.864.9232美罗培南美罗培南16.274.5116哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦19.980.18128头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦-1664头孢吡肟头孢吡肟16.667.2832头孢他啶头孢他啶20.769.4464环丙沙星环丙沙星27.768.60.2532左氧氟沙星左氧氟沙星29.264.2132阿米卡星阿米卡星1781.94256，抗菌药物抗菌药物敏感率（敏感率（%）耐药率（耐药率（%）2007年年3988株株2008年年4130株株2009年年4912株株2010年年5080株株2007年年2008年年2009年年2010年年阿米卡星阿米卡星73.979.680.279.918.715.514.815.3哌拉西林哌拉西林59.967.468.969.740.132.630.930.3哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦67.274.175.876.032.825.924.123.9头孢他啶头孢他啶65.274.273.774.029.321.020.321.6头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦54864.562.561.822.814.818.217.9头孢吡肟头孢吡肟63.274.071.073.926.017.619.719.3亚胺培南亚胺培南61.466.966.265.135.830.530.530.8美罗培南美罗培南66.671.770.070.828.524.525.225.8环丙沙星环丙沙星61.266.666.369.429.825.223.922.4中国中国CHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测2007-2010年铜绿假单胞菌年铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药率和敏感率变迁对抗菌药物的耐药率和敏感率变迁汪复.中国感染与化疗杂志，2009，9（5）:

321；张祎博.中国感染与化疗杂志，2010，10（6）:

436；小江中国感染与化疗杂志，2010,10（6）：

441；朱德妹.中国感染与化疗杂志，2011,11（5）:

3212011年年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌细菌株数株数细菌细菌株数株数大肠埃希菌大肠埃希菌1186027.96摩根菌属摩根菌属1980.47克雷伯菌属克雷伯菌属698116.46产碱杆菌产碱杆菌1280.30不动杆菌属不动杆菌属672315.85少动鞘氨醇单胞菌少动鞘氨醇单胞菌1200.28铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌601214.17金杆菌属金杆菌属2080.49肠杆菌属肠杆菌属25195.94罗尔斯顿菌属罗尔斯顿菌属1090.26嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌18894.45气单胞菌属气单胞菌属1060.25变形杆菌属变形杆菌属12713.00多源菌属多源菌属450.11流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌8301.96普罗威登菌属普罗威登菌属340.08沙雷菌属沙雷菌属5981.41志贺菌属志贺菌属1540.36其他假单胞菌其他假单胞菌3220.76丛毛单胞菌丛毛单胞菌250.06其他嗜血杆菌其他嗜血杆菌2110.50奈瑟菌属奈瑟菌属230.05沙门菌属沙门菌属6551.54博特菌属博特菌属370.09柠檬酸杆菌属柠檬酸杆菌属4241.00黄杆菌属黄杆菌属230.05伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属4551.07其他其他3270.77莫拉菌属莫拉菌属1280.30合计合计42415100.0菌种分布：

不动杆菌属铜绿假单胞菌菌种分布：

不动杆菌属铜绿假单胞菌3.814.31919.519.820.821.723.52529.129.331.738.738.90102030405060708090100多黏菌素E阿米卡星头孢吡肟头孢他啶头孢哌酮/舒巴坦环丙沙星哌拉西林/他唑巴坦庆大霉素美罗培南亚胺培南哌拉西林头孢哌酮替卡西林/克拉维酸氨曲南抗菌药物抗菌药物耐药率（）耐药率（）2011年年15家医院家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（株铜绿假单胞菌耐药率（%）医院医院株数株数亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南耐药耐药敏感敏感耐药耐药敏感敏感上海儿童医院上海儿童医院11811813.813.886.286.215.715.783.583.5广州医大一附院广州医大一附院48648628.628.671.471.417.617.680.980.9重庆医大一附院重庆医大一附院25825818.918.976.476.410.510.581.381.3上海儿科医院上海儿科医院1591599.19.186.486.47.17.191.691.6卫生部北京医院卫生部北京医院43143146.5*46.5*50.550.542.5*42.5*54.554.5上海华山医院上海华山医院64264240.7*40.7*56.856.833.433.460.860.8北京协和医院北京协和医院68668620.320.377.877.815.515.581.881.8甘肃省人民医院甘肃省人民医院1151155.25.293.993.94.44.494.794.7上海瑞金医院上海瑞金医院43343334.434.463.063.028.528.569.969.9湖北同济医院湖北同济医院61361319.119.178.978.918.918.978.978.9浙医一附院浙医一附院63063028.728.769.369.321.821.875.875.8新疆医大一附院新疆医大一附院40840827.227.268.868.825.625.669.769.7安徽医大一附院安徽医大一附院45445427.327.367.867.828.728.766.766.7昆明医大一附院昆明医大一附院25525558.0*58.0*35.335.352.3*52.3*39.539.5浙江邵逸夫医院浙江邵逸夫医院32432427.327.367.767.726.526.571.771.7对碳青霉烯类的耐药率对碳青霉烯类的耐药率40%40%CHINET各医院铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率各医院铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率年份年份P.aeruginosaA.baumanniiPDR/Total%PDR/Total%200885/41302.1340/312010.9200985/49121.7709/416317.0201086/50801.71058/494921.42011109/60121.81292/595821.7泛耐药革兰阴性杆菌的检出率泛耐药革兰阴性杆菌的检出率医院医院铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌PDR株数总株数株数总株数（）（）华山医院华山医院18/6422.8瑞金医院瑞金医院11/4332.5协和医院协和医院3/6860.4同济医院同济医院7/6131.1浙医一附院浙医一附院5/6300.8广州一附院广州一附院0/4860.0重医一附院重医一附院3/2581.2北京医院北京医院20/4314.6儿科医院儿科医院0/1590.0儿童医院儿童医院0/1180.0甘肃人民医院甘肃人民医院0/1150.0新疆医大一附院新疆医大一附院1/4080.2安徽医大一附院安徽医大一附院17/4543.7昆明医大一附院昆明医大一附院24/2559.4浙江邵逸夫医院浙江邵逸夫医院0/3240.0合计合计109/60121.8201086/50801.72011年各医院泛耐药铜绿假单胞菌株数耐药率年各医院泛耐药铜绿假单胞菌株数耐药率我国铜绿假单胞菌的MDR发生率及对抗菌药物的敏感率及耐药率均比较稳定泛耐药铜绿假单胞菌在部分医院中有相对集中的趋势铜绿假单胞菌耐药情况的变迁铜绿假单胞菌耐药情况的变迁二二、PK/PD在在MDR铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌感染治疗中的应用感染治疗中的应用（W.A.Craig）妥布霉素、环丙沙星、替卡西林对妥布霉素、环丙沙星、替卡西林对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌ATCC27853的体外杀菌曲线的体外杀菌曲线Time（hours）（CFU/mL）96387542Log100246妥布霉素妥布霉素0246环环丙沙星丙沙星0246替卡西林替卡西林8Control1/4MIC1MIC4MIC16MIC64MIC分分类类PK/PD参数参数药药物物时间依赖性时间依赖性（短（短PAE）%TMIC青霉素类、头孢菌素类、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、氨曲南、碳青霉烯类碳青霉烯类、红霉素、克拉霉素、红霉素、克拉霉素、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）AUC24h/MIC链阳性菌素、四环素、万古霉素、链阳性菌素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素替考拉林、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性浓度依赖性（长（长PAE）AUC24h/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、酮内酯类、甲硝唑、两性霉素类、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物按抗菌药物按PK/PD分类分类根据根据PK/PD参数制定给药方案参数制定给药方案时间依赖性抗菌药物如时间依赖性抗菌药物如内酰胺类等半衰期短内酰胺类等半衰期短者者多次给药多次给药TMIC时间延长时间延长达到达到最佳疗效最佳疗效浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类类减少给药次数或单次给药减少给药次数或单次给药AUC24h/MIC和和Cmax/MIC值达较高水平值达较高水平达到最大杀菌作达到最大杀菌作用用ChristopherR.Frei，JAC（2008）61PK：

（健康人或病人）（健康人或病人）PD：

MIC（医院或地区）（医院或地区）以以PK/PD靶值为标准，采用蒙靶值为标准，采用蒙特卡罗法，筛选给药方案特卡罗法，筛选给药方案计算药效学模型计算药效学模型（AUC:

MIC、Cmax/MIC、TMIC）PK特性特性MIC达标概率达标概率（PTA和和CFR）Dudley,Ambrose.CurrOpinMicrobiol2000;3:

515521应用蒙特卡罗应用蒙特卡罗（MonteCarlo）模拟法，评价模拟法，评价给药方案的合理性给药方案的合理性抗抗MDR铜绿假单胞菌感染治疗药物铜绿假单胞菌感染治疗药物内酰胺类及酶抑制剂合剂头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦单环酰胺类：

氨曲南氨基糖苷类：

阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素氟喹诺酮类：

环丙沙星、左氧氟沙星碳青霉烯类：

美罗培南,亚胺培南,帕尼培南、比阿培南、多尼培南多粘菌素根据PK/PD理论选择正确的给药剂量和用药方式ICU患者中头孢吡肟间隙静脉滴注与连续静脉滴注给药方式患者中头孢吡肟间隙静脉滴注与连续静脉滴注给药方式药效学达标概率的比较药效学达标概率的比较给药方案给药方案PTAexpectationvalues（%）E.coliK.pneumoniaeP.aeruginosaA.Baumannii间隙静脉滴注间隙静脉滴注1gevery4h（6g/day）95.395.382.657.92gevery8h（6g/day）95.895.884.961.11gevery6h（4g/day）91.991.969.541.52gevery12h（4g/day）78.978.953.628.21gevery12h（2g/day）66.166.135.511.60.5g连续静脉滴注连续静脉滴注2g/day95.295.281.356.34g/day96.996.991.768.56g/day97.997.994.874.6（%TMIC65%）结论：

对铜绿假单胞菌结论：

对铜绿假单胞菌：

4g/天，天，鲍曼不动杆菌：

鲍曼不动杆菌：

6g/天天高剂量，高剂量，PTA低低哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染治疗策略他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染治疗策略延长静延长静脉滴注时间脉滴注时间Resultsoftheprobabilityoftargetattainmentanalysisforpiperacillin-tazobactamtherapy.ThefiguredepictstheprobabilityofachievingfreepiperacillinconcentrationinexcessoftheMICfor50%（near-maximaleffect）ofthedosinginterval（50%fT1MIC）forincreasingMICvaluesfora30-mininfusionofpiperacillin-tazobactam3.375gadministeredintravenouslyevery6h（A）andevery4h（B）anda4-hinfusionofpiperacillin-tazobactam3.375gadministeredintravenouslyevery8h（C）.Thex-axisreflectsincreasingMICvalues（inmg/L）,andthey-axisreflectstheprobabilityoftargetattainment.ThomasP.Lodise，CID2007:

44（1February）35723-20020406080100120140160-2024681012PlasmaConcofCPZ（g/mL）Time（h）3gq8h（1.5h）3gq8h（2h）3qg6h（2h）3qg12h（2h）MIC=32mg/LMIC=16mg/L耐多药耐多药非发酵菌非发酵菌医院获得性肺炎医院获得性肺炎头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦（2:

1）合剂合剂治治疗方案的优选疗方案的优选头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦（2:

1）3种给药方案对非发酵菌不同种给药方案对非发酵菌不同MIC值值时时%TMIC（头孢哌酮）（头孢哌酮）给药方案给药方案MIC（mg/L）481632643gq8h（1.5h）1001001006593gq8h（2h）10010010057153gq6h（2h）10010010071223gq12h（2h）1009666354MIC16mg/L:

3g,q8h、3g,q12h；MIC32mg/L:

3g,q6h铜绿：

临床治愈率为68.2%（15/22）；微生物学治愈率为19.0%（4/21）鲍曼：

临床治愈率为79.3%（23/29）；微生物学治愈率为69.0%（20/29）混合感染：

66.7%（2/3）；铜绿未清除氨曲南在健康志愿者和肺囊性纤维化患者药动学及给药氨曲南在健康志愿者和肺囊性纤维化患者药动学及给药方案优化方案优化Alexander，AAC,2007,Septp.3049CF患者患者（n=8）健康健康志愿者志愿者（n=8）PT1/21.540.171.810.33NSCL（ml/min）100.117.176.27.40.0044CLR（ml/min）72.84.155.25.30.0036Proteinbinding（%）42.12.751.53.10.0001Aztreonam,1gQ8hMIC（mg/L）21Aztreonam,2gQ8hMIC（mg/L）42（TMIC=50,100%PTA）单环酰胺类阿米卡星药效学模型：

抑制铜绿假单胞菌耐药性产阿米卡星药效学模型：

抑制铜绿假单胞菌耐药性产生给药方案的优化生给药方案的优化TAM，2008AAC,p3987氨基糖苷类DaliaKhachman,.JAC.2011;66:

1798采用群体药动学采用群体药动学-药效学分析和蒙特卡洛模拟优化环丙沙星药效学分析和蒙特卡洛模拟优化环丙沙星治疗重症监护患者的给药方案治疗重症监护患者的给药方案ESC,Escherichiacoli;EA,Enterobacteraerogenes;EC,Enterobactercloacae;KP,Klebsiellapneumoniae;PM,Proteusmirabilis;AB,Acinetobacterbaumannii;PSA,Pseudomonasaeruginosa.fAUC24/MICrepresentstheareaunderthefreedrugconcentrationtimecurveover24hinsteady-stateconditionsdividedbytheMIC.MICdistributionswereobtainedforeachpathogenfromtheEUCASTwebsite.44RateofattainmentoffAUC24/MICtarget（%）氟喹诺酮类环丙沙星环丙沙星400mg日日2次或次或3次的给药方案在使用次的给药方案在使用TMSW下达不下达不到预期的达靶概率（到预期的达靶概率（TARs）TMSW20%（TMSW是是0-24h间药物浓度在突变选择窗范围内的时间）作为耐药选择性的靶值间药物浓度在突变选择窗范围内的时间）作为耐药选择性的靶值，基于突变选择窗的概念，不推荐在基于突变选择窗的概念，不推荐在ICUICU铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染的患者中使用环丙沙星，因铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染的患者中使用环丙沙星，因极易诱导细菌产生耐药极易诱导细菌产生耐药重症毒血症患者美罗培南重症毒血症患者美罗培南PK/PD研究及给药方案评价研究及给药方案评价1g每天3次常规间断给药或3g持续给药的差别。

发现持续给药，血浆平均谷浓度更高。

MonteCarlo模拟结果显示，对于较不敏感的铜绿假单胞菌和不动杆菌属，长时间或持续给药，PTA最高JasonA.RobertsJAC（2009）64,142碳青霉烯类碳青霉烯类蒙特卡罗模拟法预测多尼培南不同给药方案达标概率蒙特卡罗模拟法预测多尼培南不同给药方案达标概率肾功能正常肾功能正常1000mg4h,q8h500mg1h,q8h500mg0.5h,q8h肾功能中度减退肾功能中度减退1000mg4h,q12h500mg1h,q12h500mg0.5h,q12h蒙特卡罗模拟法预测多尼培南不同给药方案蒙特卡罗模拟法预测多尼培南不同给药方案（给药剂量、间期、滴注时间给药剂量、间期、滴注时间）达标概率达标概率Fig.3.PTAof40%fTNMICinserum（A）andPTAof40%TNMICinPF,（B）usingdifferentdoripenemregimens:

0.25gtid（,0.5-hinfusion;,4-h,infusion）;0.5gtid（,0.5-hinfusion;,4-hinfusion）;and1gtid（,0.5-h,infusion;n,4-hinfusion）.Thebrokenlinerepresents90%PTA.蒙特卡罗模拟法预测多尼培南在腹膜液中对革兰阴性菌蒙特卡罗模拟法预测多尼培南在腹膜液中对革兰阴性菌药效学达标概率药效学达标概率多尼培南不同给药方案在腹腔液中对铜绿假单胞菌多尼培南不同给药方案在腹腔液中对铜绿假单胞菌的达标概率的达标概率适用于铜绿假单胞菌所致中重度感染复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染适用于铜绿假单胞菌所致中重度感染复杂性腹腔感染、复杂性尿路感染多粘菌素多粘菌素PK/PD特性特性PhillipJ.Pharmacokinetic/PharmacodynamicInvestigationofColistinagainstPseudomonasaeruginosaUsinganInVitroModelAACSept.2010,p.3783多粘菌素多粘菌素E硫酸盐：

口服给药、局部给药硫酸盐：

口服给药、局部给药多粘菌素多粘菌素E甲磺酸盐（甲磺酸盐（CMS）：

静脉注射、肌内注射，雾化吸入或鞘内注射）：

静脉注射、肌内注射，雾化吸入或鞘内注射多粘菌素多粘菌素B硫酸盐：

静脉注射，肌内注射，雾化吸入硫酸盐：

静脉注射，肌内注射，雾化吸入浓度依赖性：

浓度依赖性：

AUC/MIC多粘菌素多粘菌素E甲磺酸盐在革兰阴性菌重症感染患者中甲磺酸盐在革兰阴性