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一7中药制药新技术缓释控释技术魏凤环，田景振，王怀忠J_-_一（1山东中医药大学山东济南250014山东中医杂志2000年9月第19卷第9期2山东省药材公司山东济南250012）摘要从援释、控释翻荆的特点、类型、制法、设计原理和所用辅料等方面，阐述了谣制剂是一粪顺应医疗和时代的需要、有盎好发展前景的荆型。

关键词缓释制；控释制剂；特点；制备技术f辅料，一。

一一中田分类号R9449文献标识码A文章编号0257358X（2000）O9055404缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型，不需频繁给药能在较长时间内维持体内有效的药物浓度又称为缓释控释给药系统（SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystem）。

缓释制剂作为控释制剂的初级剂型是指通过适当的方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用的一类制剂，常为一级释药过程控释制剂是指在缓释制剂的基础上进一步发展，使药物从制剂中以受控形式恒速（以零级或接近零级速度）释放至作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的一类制剂。

由于两者内在的联系性，本文将其一并提及，不作区分。

剂型因素和疗效的关系早在800年前祖国医学就有记载：

“汤者荡也，去大病用之；散者散也，去急病用之；丸者缓也，舒缓而治之”丸剂中（尤其是蜜丸和蜡丸）因含大量的辅料使其释药缓和而持久作为最早的一种长效制剂其为缓释、控释制剂的发展奠定了一定的理论基础。

针对我国药物大多仍滞留在一、二类制剂的状态，为促进药物剂型的改收稿n期20000702革与发展，将缓释、控释制剂从其特点、设计原理、类型及制法和所用辅料综述如下。

1缓释、控释制剂的作用特点11减少给药次数，提高病人的依从性一般制剂，不论口服或注射，常需一日几次给药。

因疼痛、怕麻烦等原因患者会有意无意地改变服药方案。

据美国和欧洲的调查发现竟有4o60的病人未遵医嘱服药漏服1次或2次，血浆和组织中药物水平浓度下降，即使继续服药短期也达不到治疗浓度，只能重复用药才能重建治疗水平既浪费了药物又延误了治疗。

而缓释制剂，能在较长时间内保持有效的血药浓度可以每日1次或数日1次给药，甚至几个月几年用药1次，大大地方便了病人，提高了病人的依从性而保证了治疗效果。

12保持平稳而有效的血药浓度提高了药物的安全性和有效性常规制剂需多次给药才能达到体内有效的血药浓度这种给药方式易产生较大的峰谷波动现象。

血药浓度高时，易产生不良反应甚至中毒；低时若在治疗浓度以下则不能呈现疗效。

缓释、控释制剂则可克服这种现象，提供平稳持久的（或在治疗窗内呈较小幅度波动）有效血药浓度。

15降低药物对胃肠道的不良反应普通制剂由6讨论糖尿病足是临床上较难治愈的疾病，消刨液是由山东省济南天源药业有限公司生产的纯中药制剂，内含土茯苓、马齿苋、红花等药，具有清热解毒、话血化瘀、祛腐生肌的功能。

通过临床36倒观察，我们发现消创液具有较好的抗菌、杀菌、改善微循环、促进肉芽组织增生及上皮组织修复的作用。

用药简便且未发现不良反应，特别是对一些难治性、长期不愈合的糖尿病足有较好治疗效果。

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/山东中医杂志2000年9月第】9卷第9期于口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释、控释制剂则可减少不良反应。

14口服液体缓释、控释给药系统适合将太剂量药物制成液体制剂可根据个体对剂量的不同需求进行分剂量。

其在胃肠道分布面积大，吸收快。

释药系统以多单位颗粒剂型给药体内行为很少受胃排空速率的影响以上两种制型尤适于儿童及吞咽困难的老年患者。

2类型、设计原理及其制法缓释、控释制剂所具有的优点，使其被广泛的研制、开发、利用。

现已有口服、外用、注射等多种类型不同剂型缓释、控释制剂，其设计原理和制法亦有不同，现将主要的缓释、控释制剂介绍如下。

21口服缓释、控释制剂211骨架型片剂不同骨架材料与药物混台制成的骨架片由于释药机制的不同又分为两大类。

2111将药物包藏于溶蚀性骨架（erodingmatrix）中即将药物与可蚀解性高分子材料混台后制成的一类固体无孔型骨架制剂。

其释药是外层表面的磨蚀一分散一溶出过程，由于可蚀解性高分子材料性质不同，又可分为生物蚀解性高分子材料和水蚀解性高分子材料。

生物溶蚀性骨架片：

该片剂中药物的释放是固体脂肪或蜡的逐渐溶蚀。

如卡托普利缓释骨架片口，是以硬脂酸（sA）为骨架材料，加热熔融与药物及稀释剂混匀。

乙基纤维素、聚丙烯酸树脂I及低取代羟丙基纤维素（L-HPC）溶解或溶胀于适当溶媒中作为牯合剂，20目湿法制粒，50C干燥，整粒压片即得结果硬脂酸一乙基纤维素5：

1制得的片剂t和ta分别为362h和552h普通片t和td分别为018h和020h说明骨架片明显延缓了卡托普利的体外释放。

亲水凝胶骨架片：

即水溶蚀性骨架片，当骨架材料遇水性介质（消化液），首先表面润湿形成凝胶层，表面药物向消化液中扩散；凝胶层继续水化，骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放。

片剂骨架同时溶蚀水分向片芯渗透至骨架完全溶蚀，药物全部释放。

如氢溴酸右美沙芬缓释片0，取氢溴555酸右美沙芬（DMB）和各种辅料分别研细过6号筛，混匀，用80乙醇溶液湿法制粒过2号筛整粒，50烘干，加入硬脂酸镁，压片即得。

结果经处方优化研制出的DMB缓释片t一28ht=802h，且其释药速率随稀释剂或阻滞剂的用量而改变。

2112制成不溶性骨架片即将药物分散在不溶性的骨架材料中，药物释放速度决定于扩散速率而与药物的溶解速率无关。

同时若在此类骨架片中添加致孔剂，则释药速率可随其添加量的增大而加快。

如田景振研制的中药复方克心痛缓释片，以乙基纤维素为骨架材料，硫酸钙为阻滞剂，糊精为稀释剂，将药物和辅料混匀用适量无水乙醇作牯合剂制软材，干燥，整粒，压片即得。

用正交实验设计的最优处方在12h释放近100。

药理实验结果表明体外释药与体内药效有较好的相关性。

该项研究为中药复方制成缓释制剂开辟了先河。

212激光渗透泵片是一种用半透膜包衣，并在膜上用激光打孔的内含药物及渗透压发生剂的片剂，服用时水分透过半透膜进入片芯使渗透压剂膨胀产生推力将药物从激光小孔推出。

如硫酸沙丁胺醇口服渗透泵控释片，将硫酸沙丁胺醇与辅料过40目筛后混匀，制软材，整粒压片，片芯包衣取包衣片用激光打孔机在包衣外膜一侧打成孔径044mrn的小孔即得。

结果表明在8h内呈现良好的零级释放。

215胶囊剂囊壳中由于填充物剂型不一样而有复合颗粒胶囊、片芯胶囊、缓释小丸胶囊、骨架型颗粒胶囊如田景振采用固体分散技术研制的葛根素缓释胶囊即为此类胶囊，用均匀设计筛选的最优处方体外释药Qh=4964，Qh一9978，体内释药情况尚待进一步研究。

214口服控释混悬剂由混悬介质和控释药物微粒组成，混悬介质有去离子水糖浆和其他可供服用的油性液体。

目前研究最为成熟且已经上市的均为离子交换树脂控释混悬剂，即将带正电荷或负电荷的离子性药物与阳离子或阴离子交换树脂进行离子交换反应，生成药物一树脂复合物，然后在复合物维普资讯http:

/556-微粒外用合适的阻滞材料包衣。

将包衣的药物树脂微囊混悬于适当组成的去离子水介质中，即成了控释混悬剂。

如以乙基纤维素作为包衣材料研制的缓释盐酸苯丙醇胺树脂。

22外用缓释、控释制剂221口腔粘贴片将药物与生物粘附性高分子材料制成片剂再在其一侧压上保护层，该片剂生物粘附性高，分子可较长时间粘贴在口腔粘膜上，药物通过凝胶层缓缓向粘膜扩散，可以达到局部或全身性治疗，并可减少口服制剂的肝脏首过效应。

如田景振研制的冰硼散贴片已获得新药证书6。

222透皮给药系统是药物通过皮肤吸收的一种给药方法。

药物应用于皮肤后，穿过角质层，扩散至皮肤，由毛细血管吸收进入体循环的过程称经皮吸收或透皮吸收。

经皮给药制剂包括软膏、硬膏、贴片，还可以是涂剂和气雾剂等。

现在已经有硝酸甘油、尼古丁等经皮给药剂型。

225另一些眼用治疗系统、宫内给药器等外用缓释控释制剂的研制亦趋向深入与成熟。

25注射缓释、控释制剂各种注射缓释、控释制剂均需通过药物的溶解、分散、游离而起到长效作用。

如静脉给药肺靶向微球，复方左炔诺孕酮微球注射液，后者采用可生物降解的聚丙交酯一聚乙二醇嵌段共聚物（P（DL）LG）为载体材料，以液中干燥法制得左炔诺孕酮及雌二醇两种不同的微球控制其中药物重量比为10：

6混合微球，用于小鼠避孕效果达l90d以上，比剂量相同的原药延长157d。

5用于缓释、控释制剂的药用辅料众所周知，药用辅料是生产药物制剂的必备材料，因此世界各国对开发新型药用辅料以及老辅料的拓宽使用范围均很重视。

下面主要介绍一下缓释、控释制剂常用的药用辅料及新辅料51常用辅料乙基纤维素（ethykellulose，EC）：

无毒，无药理活性，是一理想的不溶性载体材料，化学性质稳定，耐碱、耐盐溶液。

在较高温度、阳光或紫外线下易氧化降解，宜存于732干燥处，软化点l52162与石蜡有配伍禁忌。

能溶于乙山东中医杂志2000年9月第19卷第9期醇、苯、丙酮等多种有机溶剂中，常采用溶剂蒸发法，利用固体分散技术制备缓释制剂，如上述葛根素缓释胶囊即为此类制剂。

EC较高的化学稳定性，亦适用于多种药物的微囊化使其具有缓释、控释作用，再制成不同剂型的缓释、控释制剂，如异烟肼缓释胶囊g一。

EC亦较多地用于片剂、小丸剂等缓释和控释包衣，由于其单独包衣时形成的衣膜渗透性较差，常与一些水溶性的成膜材料如MC、HPC、HPMC等混合应用，以获得适宜释药性能的包衣膜，如头孢氨苄缓释小丸。

羟丙甲纤维素（hydroxypropylmethylcellulose，HPMc）：

为白色至乳白色纤维状或颗粒状流动性粉末，在水中溶解形成胶体溶液，不溶于乙醇、氯仿和乙醚，可溶于甲醇和氯甲烷的混合溶剂中，常用于缓释、控释骨架材料以及薄膜包衣，如硝苯地平亲水凝胶骨架片“。

另一些常用的缓释、控释材料，如聚丙烯酸树脂类、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、醋酸纤维素、硬脂酸、磷脂酰胆碱等。

52新型辅料甲壳素及其衍生物：

甲壳素（chitin）又名甲壳质、几丁质，是一种天然氨基多糖高聚物，广泛存在于植物细胞壁和甲壳素动物及昆虫中，其主要衍生物是脱乙酰甲壳素（chitosan），又名甲壳胺。

两者均可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，并具有很强的亲水性，可在酸性介质中膨胀形成胶体粘稠物质而阻滞药物的扩散和溶性。

由此可以制成缓释微球、缓释片、缓释颗粒、缓释膜剂等。

海藻酸钙凝胶小球：

是由海藻酸钠与钙离子形成的海藻酸钙凝胶，具有以下特点：

溶胀性，可作为缓释、控释给药的载体；其溶胀性受pH值的影响故可防止酸敏性药物在胃中被溶解；小球大小适宜（一般约为1lTlm），可防止药物局部突释；口服无毒性。

基于以上特点，海藻酸钙凝胶小球作为口服药物的缓释、控释载体已得到广泛的关注。

如以阿霉素为阳离子模型研制的阿霉素海藻酸钙凝胶微“。

聚乳酸类生物降解的聚合物：

聚乳酸（PLA）及其与乙醇酸的共聚物是一种可生物降解的共聚物在体内降解为乳酸这是人和所有高级动物体内正常糖代谢产物。

故该聚合物无毒，无刺激性维普资讯http:

/山东中医杂去2000年9月第l9卷第9期井具有良好的生物相容性及可塑性和可溶性、控释作用等独特的性能适于制成多种缓释、控释制剂，能持续地释药达数日或数月之久，如将庆太霉素与PLA研制的缓释制剂。

4展望随着科学技术的飞速发展，各学科之间相互渗透、互相促进，新辅料、新材料、新设备、新工艺的不断涌现和药物载体的修饰、单克隆抗体的应用等，更有利于缓释、控释给药系统的发展与完善。

根据疾病的需要选择疗效准确可靠的中草药，井依据其物化性质、生物学特性利用先进的前处理手段，将其研制成缓释、控释制剂是势在必行，前景非常美好。

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197202临床集锦生胆南星粉外敷治疗dqL霰粒肿中田分娄号R2767771文献标讽码B文章编号0257358X（2000）090557一O11998年1月1999年6月笔者应用生胆南星粉治疗最粒肿36倒，取得了满意效果。

临床资料本组共36倒4O只眼其中单眼32例，双眼4例；男2O倒，女16倒；年龄最小I5岁，最大6岁，平均35岁。

治疗方法生胆南星研粉用醋调和后涂于蕞粒肿表面皮肤上日1次，7d为I十疗程。

并配合局部热教早晚各I孜。

疗效标准痊愈；磊粒肿消失肿块正对睑结膜处无任何痕迹；好转：

最粒肿缩小，但仍可触到小肿块，肿块正对睑结膜处仍可见到紫红色或灰白色；无效：

症状无变化。

治疗结果经I2十疗程（平均1od）治疗，痊愈36只眼好转3只眼，无效1只眼，总有效率975病案举倒男，2岁，1998年4月18日就诊患儿右眼皮肤上长一肿块不红不痛，多家医院皆诊为霰粒肿并动员手术摘除，家长不同意，故来我院要求药物治疗。

服科检查：

右上眼睑内有一黄豆大小肿块，皮色正常，触之硬，按之不痛，与皮肤不粘连，肿块正对睑结膜处呈暗红色，无破溃。

诊断为纛粒肿（右）给予生胆南星2Og研粉，醋调和后豫于肿块表面皮肤上，日3次，早晚局部热敷各1次。

经治疗1周肿块完全消失病愈体会本病中医称为胞生痰核胞睑肿棱目疣病，认为是由脾胃蕴热与痰湿互结于胞睑而成治疗应化痰散结。

根据生胆南星有化痰散结、抗肿瘤作用试用于d,JL最粒肿取得良好效果（郓城县中医院274700张秀梅）维普资讯http:

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