张玉珑等--药物制剂研究及注册申报中有关辅料应用的几个问题.pdf

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药物制剂研究及注册申报中有关辅料应用的几个问题药物制剂研究及注册申报中有关辅料应用的几个问题张玉珑蒋注霍秀敏（国家食品药品监替管理局药品审评中心审评二部）制剂辅料指药物制剂中除原料药外的其余组分。

任何一种原料药要提供给临床使用，必须先制成制剂。

辅料是制剂的重要组成部分，在制剂中有着成型、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要功能，对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非常重要的影响。

随着药剂学的发展及新剂型、新制剂的不断开发，制剂中使用的辅料品种日益增多。

从目前药品注册申请中辅料使用的情况来看，辅料涉及的来源及执行的质量标准有多种情况，如来源有国产、进口及自制等;执行的质量标准有中国药典标准、国外药典标准、地方标准、食品标准、企业自订标准、甚至化学试剂标准等。

药品往册申报时如何要求，对药品研究单位选用辅料、准备注册申报资料，以及在保障药品安全有效前提下兼顾促进制剂研究的发展和新辅料的应用，都具有重要意义。

我国对药用辅料实行注册审批管理。

新颁布的药品注册管理办法第二百零四条规定:

直接接触药品的包装材料和容器、辅料的管理办法，由国家药品监督管理局另行制定。

一、目前制剂研究及申报中辅料应用方面的现状一、目前制剂研究及申报中辅料应用方面的现状药物制剂中使用辅料，原则上应尽可能选用经国家药品监督管理部门批准生产或进口的药用辅料。

（药品管理法第十一条明确规定:

生产药品所需的辅料，必须符合药用要求。

使用符合药用要求的辅料，是药物制剂研制生产的基本原则之一。

改革开放20多年来，我国辅料工业从无到有，取得了长足的进展，但与国外发达国家相比，仍存在着较大的差距。

主要表现在:

（1）辅料的品种不多，并且规格型号不齐全，一些制剂常用辅料没有符合药用要求的产品生产，不能满足制剂需要;

（2）新辅料的研究与开发力度不够，虽然已开发并生产出一些优良的新辅料，但总体上更新换代的速度较慢;（3）一些用于特殊制剂如脂质体、纳米粒、植人剂等的辅料缺乏。

由于国内辅料的研究生产尚不能满足新药开发的需要，有些新药研发单位在药品研究阶段选用了一些尚未获得正式注册批准的辅料，如使用国外公司生产的尚未获得进口批准的药用辅料，使用国产的尚未获注册批准的辅料等。

在药品注册申报方面，药品注册管理办法规定，药物制剂申报注册应提供辅料的来源及质量标准资料。

另外，在制剂处方工艺研究资料中，应对各辅料的作用、选用及用量依据提供详细的资料。

从实际申报情况看，有些申报单位提供的资料不完善，如未提供来掉证明，未明确质量标准，未提供相关检验报告，处方筛选资料中未说明辅料选用的依据等。

上述情况影响了相关制剂的技术审评，有时须以补充资料方式要求申报单位补充，也延缓了申报单位的注册进度。

二、制剂注册申请中涉及辅料的申报要求二、制剂注册申请中涉及辅料的申报要求（药品管理法明确规定了生产药品所需辅料必须符合药用要求的原则。

美国FDA亦规定，在美国首次用于药物制剂的辅料及改变给药途径使用的辅料，在药品注册申请时均应按新辅料的要求，提供详细的试验研究资料。

在目前SFDA关于药用辅料的新的管理办法尚未出台的情况下，在技术审评中对使用新辅料如何要求，关系到保障人民用药安全和促进国内企业的新药研发。

若要求制剂研究中使用新辅料均需将辅料先行或同时申报注册，则会在一定程度上限制研究单位开发新制剂、新剂型的积极性。

从保障药品安全有效前提下兼顾促进制剂开发和新辅料应用的角度出发，考虑到目前国内药用辅料发展较慢，不能满足制剂研究需要的实际，在原则要求制剂中所使用的辅料应为经国家有关主管部门批准生产或进口的药用辅料的基础上，建议对某些未经批准生产或进口的辅料规定可在一定的质量控制（制定内控标准等）前提下用于临床前研究及临床样品制备。

制剂生产时由于是以终产品上市用于临床，故要求使用的辅料应获准按药用辅料生产或进口（除口服制剂中使用的少量矫味剂、着色剂等食品添加剂外），以保证上市产品的质量。

根据所用辅料的不同情况，建议具体要求如下:

1.使用国外公司生产的已用于国外上市药品的辅料，但尚未按药用辅料正式获准进口，如国外公司赠送、按非药用辅料途径（如化工产品）进口等。

由于此类辅料已在国外上市产品中使用，在安全性方面有一定的保证，故考虑在申报单位提供该辅料的国外药用依据、质量标准及检验报告的前提下，申请临床研究时可暂不要求提供（进口药品注册证）及口岸药检所检验报告。

2.使用制剂中常用、已收载于国外药典，但国内尚未批准的国产辅料。

此类辅料属于已有药用历史，但所用产品不是正式药用规格产品。

这种情况下申报单位申请临床时应建立该辅料的内控标准，内控标准的制订可参照国外药典标准，但应充分考虑安全性问题，应对生产工艺不同可能引人的杂质进行分析，必要时增加检查项目。

临床研究完成后，若相关制剂品种被批准生产，所用辅料应在获得SFDA批准生产后，方可在制剂生产中使用。

3一些辅料在上市制剂中已有使用报道，但在现行各国药典和国内药用标准中均未收载，国内也无正式批准的药用规格产品。

制剂中使用国内企业生产的这类辅料时，申报单位应提供上市产品中已有使用的依据，在制订严格的内控标准后可用于临床前研究及临床样品的制备。

在制剂获得批准生产前所用辅料应获得注册批准。

4.不属于以上几种情况，即使用国内外无药用史，亦未获得生产或进口批准的辅料。

这种情况下应要求按新辅料申报注册，获得批准后方可使用，以保证相关制剂产品的安全、有效和质量可控。

5.对于目前国内尚无药用规格的着色剂、矫味剂，口服制剂中可使用符合食用要求的食品添加剂。

6.一些辅料可能在多种给药途径的制剂中用到，但在具体品种被批准生产时，由于历史原因（如某些原地方标准辅料），未明确其适用的具体给药途径。

此类辅料如应用于注射剂、滴眼剂等制剂，应提供可用于相关给药途径的依据。

若在难以得到注射用辅料的情况下将供口服给药的辅料精制后用于注射剂等制剂，应根据此类制剂对辅料的特殊要求建立其内控标准。

三三.药品注册申报时应提供的辅料相关资料药品注册申报时应提供的辅料相关资料药品申请注册时需提供的辅料相关资料，应能满足从安全、有效、质量可控角度评价制剂品种的需要。

（一）药品注册申报资料中应提供所使用辅料的合法来源、质量标准等相关资料。

如国产辅料可提供批准生产的证明文件、购买发票、执行的质量标准、生产单位出厂检验报告或申报单位自检报告。

进口辅料应提供（进口药品注册证）、质量标准、口岸药检所检验报告或生产企业自检报告。

（二）制定内控标准的辅料，应提供原质量标准、制定的内控标准、制定依据、检验报告书。

内控标准的制定应本着使用安全，质量可控的原则。

1、对于已收载于国外药典的辅料，内控标准可参照国外药典标准制定，但应对生产工艺不同可能引人的杂质进行分析，必要时增加检查项目。

2、对现行各国药典和国内药用标准中均未收载、国内也无正式批准的药用规格产品、但已在上市制剂中使用的辅料，制定的内控标准应附有详细的制定依据，应对辅料生产过程中可能引人的杂质进行分析，对有毒有害杂质制定严格的控制方法，使其符合临床试验安全性的要求。

3、已被批准生产，但未明确其适用的具体给药途径的辅料，制定用于注射剂、滴眼剂、体内植人等制剂的内控标准，应重点考虑此类制剂对辅料的特殊要求，必要时增加检查项目或提高相关的限度要求。

4、对应用于注射剂、滴眼剂、体内植人等制剂的辅料制定的内控标准，建议经省级药检所复核，并提供药检所复核报告及样品检验报告。

（三）在制剂处方筛选资料中应明确各辅料的作用，说明选用及用量依据。

辅料的选用应符合剂型对辅料的一般要求，并应注意有关配伍禁忌等方面的问题。

对非常规使用的辅料，更应详细说明选用及用量依据，并提供相关的试验资料及文献资料。

（四）辅料若改变给药途径或用量超过常规用量，应提供安全性方面的试验资料及文献资料，证明在此途径或用量下使用的安全性。

（五）制剂中一般不应使用有药理活性的辅料。

如使用有一定药理活性的辅料，应明确其显示药理活性的量，其用量应控制在该量之下。

（六）对于需按新辅料申报注册的辅料品种，应按照有关新辅料注册的要求申请注册，提供相应的申报资料。

四、几点建议四、几点建议1.有关管理部门应进一步加强我国辅料管理，尽快出台药用辅料管理办法。

制订辅料相关的法律法规同时也是保证人民用药安全、提高辅料行业和药物制剂领域的整体水平的有力措施之一。

2.我国药用辅料工业与先进国家相比差距较大，辅料生产松散。

生产的辅料，尤其是一些新品种质量不够稳定，市场竞争力较低。

为改变这种状况，研究部门应加强新辅料的研究，不断开发适应市场需求的辅料，并在规格上力争多样化，以满足各种不同的需求。

辅料生产企业应严格把好质量关，重视吸收与利用国外先进技术和经验，使我国的辅料开发生产登上一个新的台阶。

有实力的厂家可以考虑实施GMP。

国家在政策上可考虑对辅料工业给予一定的扶持。

另外，辅料生产和研究机构应与制剂研发机构加强合作，共同推动新辅料的应用研究，尽快把科研成果转化为现实的生产力，提高我国药物制剂及制剂辅料的整体水平。

（参考文献略）