抗肿瘤药物Ⅰ期临床研究设计的考虑要点.pdf

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188中国临床药理学杂志第25卷第2期2009年3月（总第118期）抗肿瘤药物I期临床研究设计的考虑要点ConsiderationonphaseIclinicaltrialdesignforanticancerdrugs陈晓媛，王海学，钱思源，彭健（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）CHENXiaoyuan，WANGHai-xue，QIANSi-yuan，PENGJian（CenterforDrugEvaluation，StateFoodandDrugAdministration，Beijing100038，China）收稿日期：

2009一0215修回日期：

20090225作者简介：

陈晓嫒（1974一），女，主管药师，医学硕士，审稿编委，主要从事抗肿瘤药物临床评价通讯作者：

陈晓媛Tel：

（010）68585566-526Email：

chenxyedeo唱cn摘要：

本文对抗肿瘤药物I期临床研究设计中需要关注的问题进行探讨，包括受试人群、起始剂量、剂量递增方法、期试验推荐剂量、试验终点指标等，同时对分子靶向药物与细胞毒类药物设计上的差别加以阐述，期望对我国从事抗肿瘤新药研发人员有所帮助。

关键词：

抗肿瘤药物；I期临床研究中图分类号：

R954；R9791文献标识码：

A文章编号：

10016821（2009）02018805Abstract：

ThisarticlediscussedthekeypointonIphaseclinicaltrialdesignforanticancerdrugs，includingstudypopulation，startingdose，methodsofdoseescalation，determinationofrecommendedphaseIIdose，endpoint，andSOonWealsodiscussedthedifferencebetweennon-cytotoxicmolecularlytargetedanticanceragentsandcytotoxicagentsHopeitCallbeausefulreferencefortheresearcherwhoareundertakingnewoncologydrugdevelopmentKeywords：

anticancerdrugs；phaseIclinicaltrial抗肿瘤新药的l临床开发进程通常按时间分为4个阶段：

I、期。

新药I、期临床试验是投入逐步增加的过程，抗肿瘤药物，一般I一期花费分别为20万美元、100万美元和1000万美元。

从期到期，费用增加10倍，耗时也明显延长，这就要求进入期临床开发的药物必须经严格的选择，以减少期失败的风险。

本文对抗肿瘤药物I期临床研究设计中需要关注的问题进行探讨，包括受试人群、起始剂量、剂量递增方法、确定期试验推荐剂量的方法、试验终点指标等等，以上问题也是抗肿瘤药物临床试验技术指导原则起草过程中重点讨论的问题。

另外，本文对分子靶向药物与传统细胞毒类药物设计上的一些差别加以阐述，期望对我国从事抗肿瘤新药研发人员有所帮助。

1总体设计I期临床试验是新药首次进入人体的试验，其最主要目的是寻找最大耐受剂量（maximumtolerateddose，MTD）、剂量限制性毒性（doselimitingtoxicities，DLT）和推荐II期临床试验的剂量（通常比MTD低一个剂量梯度）。

以上目标的实现，至少需要完成以下关键研究：

单剂量耐受性、单剂量药代、多剂量耐受性、多剂量药代，不同给药间隔方案的探索研究，13服给药制剂，还需研究食物对生物利用度的影响。

这些研究可以是多个独立的试验，分别实现不同目标；万方数据ChinJClinPharmacoI189V0125No2Mar2009（SerialNo118）也可以是在一个综合设计的扩大的试验中，同时实现多个目标。

对于抗肿瘤药物，由于病例入组的困难，时间和费用上的投入，以及伦理学上的考虑，如何通过最少的病例获得最多的信息，是许多研发企业探寻的策略，当前采用更多的策略是在同一研究中、在同一患者中尽可能多地采集信息，比如将药代和耐受性合并进行研究，单剂量和多剂量给药合并进行。

以辉瑞公司最近上市的小分子靶向药物舒尼替尼为例怛，在实体瘤患者中进行的一项I期剂量爬坡试验中J，就同时研究了每天给药1次或隔天给药1次，连续给药4周、休息2周的2种方案的耐受性研究。

在进行耐受性观察的同时，也进行了药代动力学研究，在第1天给药和第28天给药后采集血样，比较了单次给药和多次给药后的药代动力学参数变化。

另外，还进行了体内血管内皮生长因子（VEGF）浓度水平和客观缓解率的观察，以评估舒尼替尼的生物学效应和临床活性，这样就可以评估药物浓度与药效及毒性的相关系，更好地指导后续剂量和方案的选择确定。

需注意，当耐受性和药代动力学实验合并进行时，由于耐受试验每个剂量水平一般仅入选3例受试者，获得药代动力学参数的样本量有限，特别是肿瘤患者个体变异较大，影响因素较多，很难准确分析药物的体内特征。

因此需要适当增加各个剂量的样本量。

一种可行的做法，是在观察到疗效的几个剂量组扩大入选受试者的数量，采集血样进行药代动力学研究。

对于单剂量和多剂量合并的设计，在单次给药后间隔多长时间开始多次给药?

这取决于患者毒性恢复情况和药物半衰期的长短（至少要间隔5个半衰期以上的清洗期）。

对于细胞毒类药物，临床上多根据其骨髓毒性恢复情况，采取每周1次、每3周1次或每4周1次的给药方案，所以实施起来并不难。

对于非细胞毒类药物，临床多为连续给药，较多见到的一种策略：

第1天单次给药，收集耐受和药代动力学的信息；间隔1周后，开始连续给药，以28天为一疗程，在第28天收集多次给药的信息，如前面舒尼替尼的例子。

2受试人群选择传统的细胞毒类化疗药物，往往伴随着较大的毒性反应，为避免健康受试者遭受不必要的损害，I期临床试验一般选择在肿瘤患者中进行，并且只能是在常规或标准药物治疗失败或者治疗无效的晚期肿瘤患者。

因为癌症通常被认为是一个会立即威胁生命的事件，显然很少有患者会在有标准治疗的时候，志愿参加试验性治疗，这也容易引发伦理方面的质疑。

晚期肿瘤患者常伴随广泛的远处转移，存活期短，体质状况较差，还有很多癌症的临床表现很难包括非特异性的不适、恶心、厌食、嗜睡或恶病质，或是器官特异性病变，如神经病变、肾功能衰竭、腹泻或肝功能异常；且在进入试验前，往往接受了多种其他具有毒副反应的治疗方法。

这些因素导致药物相关的不良反应与基础疾病的临床表现很难区分开来；患者本身的虚弱状态也会加重不良反应发生的风险；器官的功能障碍可能导致对药物代谢的影响，给试验结果的评价带来困难；而在有限的病例中评价疗效，则更为困难。

所以在入选标准上，需要有严格的限制来减少相关因素的影响，例如至少有3个月的预期寿命，以观察药物的副作用，这时器官功能应该正常或接近正常，这有助于减少患者之间药代动力学的差异。

一些非细胞毒类药物因为毒性较轻，在相对低的剂量下，可能不会对受试者产生明显毒性，基于临床前资料对耐受性和毒理学的结果，以及对其药理学作用的估计，如试验药物有良好的安全范围，其不良反应易于监测和控制，没有遗传毒性、生殖毒性；I期临床研究，选择健康志愿者进行也是可行的。

健康受试者干扰因素少，能准确反映药物的特点，且易于观察和评估，显然比在晚期肿瘤患者中实施起来要方便得多，可以更有效地确定药物的特点。

肿瘤患者给予很低剂量或单次给药，存在一定的伦理争议，因为可能使患者暴露在无效剂量下，而未能从试验药物中获益。

所以研究方案中，往往须允许患者如果毒性可以耐受的话，接受重复给药，这势必影响单次给药研究的实施和评价。

采用健康志愿者进行单剂量爬坡试验，可以为患者多剂量研究的起始剂量确定提供更多依据。

国外近几年开发上市的一些小分子靶向药物怛4jJ，例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在I期研究中纳入了健康志愿者。

在健康志愿者中进行研究并不意味着不需要进行患者的I期试验。

毕竟，健康志愿者的状况与患者相去甚远，而且也不可能进行疗效的观察。

分析以上国外开发产品的案例可以看出，这类研究主要限于特定目的药代动力学研究，一般涉及非常有限的暴露人数，给药时间有限（多为单次给药），采用较低的起始剂量，没有治疗的意图，并且在有充分的临床前数据支持、严格的安全性监测条件下进行。

例如，舒尼替尼在支持其NDA申请的10项I期l临床试验中心J，有4项在健康志愿者中进行，即单剂量的药代动力学的万方数据190中国临床药理学杂志第25眷第2期2009年3月（总第118期）研究、食物对生物利用度影响的研究、与酮康唑、利福平的药物相互作用研究等，均采用单剂量50mg甚至更低剂量的10mg（其临床推荐剂量为每天50mg）。

2005年FDA发布的关于探索性I期试验（exploratoryINDstudy）指导原则j，以及2004年EMEA发布的关于单次微小剂量（mierodose）临床试验指导原则1，对这类试验实施可提供一定参考。

3起始剂量估算起始剂量的估算（首次人体试验）是I期临床设计中最为关键的一部份，同时常是进退两难的选择。

一方面，多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量，可能导致患者出现严重毒性，甚至死亡，从而使得原本具有潜力的有效药物，不能得以继续研发。

另一方面，如选择过低的起始剂量，又有可能使得爬坡试验周期延长，不利于开发进程，而且从伦理学角度考虑，也不应使过多患者暴露在无效剂量下。

这就需要综合非临床药效、毒理和药代动力学毒代动力学的研究结果，及其他具有相同结构、靶点或作用机制的药物既往经验综合考虑。

目前，国外制药企业开发的抗肿瘤药物在估算I期试验起始剂量时，通常参考文献报道方法1和FDA关于起始剂量换算的指导原则进行旧J。

我国颁布的细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价技术指导原则中，也对细胞毒类药物I期临床试验的起始剂量估算进行了阐述0|。

按照ICH指导原则J，企业在进人I期试验阶段时，通常会完成4周重复给药的毒理研究，包括啮齿类动物和非啮齿类动物。

起始剂量的计算，一般相当于非临床试验中，啮齿类动物4周重复给药毒理试验获得的MTD剂量的110（MTD指出现不可逆的器官毒性的剂量），或非啮齿类动物MTD剂量的16，并将单位换算成mgm。

与此同时，还需考虑MTD剂量在不同种属动物的毒性反应及可逆性，一般会选择最具相关性的动物的MTD估算所得剂量，在未知动物相关性，也无同类药物经验可参考的情况下，则选择最敏感动物MTD进行计算，得到最保守的剂量。

一些企业是选择由多种方法计算得到的剂量中的最小剂量，其原则实质上是一样的。

细胞毒类药物与非细胞毒类药物估算起始剂量的方法与原则基本一致。

不同之处在于，分子靶向药物会同时考虑产生靶点抑制作用的药效浓度。

许多国外制药公司，会基于动物重复给药毒性试验，观察到的NOAEL（noobservedadverseeffectlevel，未观察到不良反应的剂量）与主要药效试验中观察到的最小有效剂量的暴露量比例，来估算抗肿瘤药物起始剂量。

EMEA对于高风险品种的起始剂量估算时，提出了“最小预期生物有效剂量（minimalanticipatedbio-logicaleffectlevel，MABEL）的概念，利用体外和体内试验，获得对靶点抑制的PKPD信息，来估算起始剂量，也有一定借鉴价值引。

需注意，对有骨髓毒性的标准细胞毒药物，动物与人类的毒理学之间有相对较好的相关性，因此以临床前动物毒理试验数据，来估算人体试验的起始剂量相对可靠些；但对于非细胞毒类药物，可能相关性就相对差些。

例如一些主观的不良反应，如不适、乏力、恶心、头痛和肌肉疼痛，是不可能在动物中观察到的；然而在很多情况下，恰恰就是这些反应，成为“靶向”药物的剂量限制性毒性。

4剂量递增方法同样进退两难的局面，也出现在剂量递增的计划中。

如果前一个剂量没有毒性，那么下一个剂量水平应增加多少?

剂量递增幅度过大，可能导致毒性过大，太少则使爬坡试验时间过长，使过多患者接受亚治疗剂量。

目前普遍采用改良的Fibonacci方法（于1970年后提出的肿瘤试验常用方法）：

如果水平1是起始剂量记为x，则水平2是x。

+100，水平3是x2+67，水平4是x3+50，水平5及以上是x。

+3035，每个剂量组入选3例受试者。

这种方法对于某些非细胞毒类药物町能过于谨慎，建议在开始保持剂量加倍，直到观察到第1个药物相关不良事件；然后再开始按Fibonacci方法递增。

这样可能会遇到的一种情况，有时候因为患者面临很多非药物相关的问题，很难准确界定不良事件与研究药物的关系，结果由于采取谨慎的态度进入Fibonacci爬坡后，发现这些毒性在其后的剂量组，又不见了。

这确实需要在试验中结合多方面信息，综合判断停止爬坡、还是继续爬坡。

所以，按照惯例，在某一剂量水平中，观察到3例受试者中出现1例剂量限制性毒性（DLT）时，会再纳入3例受试者观察，如再出现1例及以上的DLT，则停止爬坡，并确定该剂量为最大耐受剂量（MTD）按照传统的细胞毒药物剂量爬坡原则，通常剂量应逐渐递增到MTD时，停止爬坡；但对于有些非细胞毒类药物，其毒性很低，可能即使在较高剂量下，也不能观察到明显的MTD，而且分子靶向药物临床近期效应，可能跟MTD不相关。

因此，如果只是依据毒性终点，来确定继续爬坡与否，以及确定MTD并推荐期剂量，可能并不合适；或者说，可能在I期研究中，达不到这个目标。

在许多分子靶向药物的研究中，是以包括毒性、药效及药代动学多个终点的综合指标，来确万方数据ChinJClinPharmacoI191V0125No2Mar2009（SerialNo118）定是否中止剂量递增的原则。

不过，即使药物作用的活性靶点已经饱和或在没有显著毒性时，就观察到了疗效，也仍然建议研究更高的剂量，这主要是基于目前被大多数人群所持有的一个观点：

在最大耐受剂量下，可期望获得最佳疗效。

如果剂量递增到可观察到疗效的剂量后，继续增加剂量，并没有看到疗效的增加；而毒性明显增加，则不宜再继续进行下一剂量的研究。

5给药间隔抗肿瘤药物同样存在时间依赖性和浓度依赖性的特点，其疗效和毒性与给药方案关系密切。

除每次给药剂量外，还必须考虑新药是多次给药、还是单次给药?

间隔多久给药1次?

在何种给药频率下，患者可以耐受药物带来的毒性，同时又可以达到对肿瘤的抑制?

对于传统细胞毒类药物，这常取决于毒性的恢复时间。

一些靶向药物则多考虑能达到对靶点持续抑制浓度的方案；另外，还需考虑临床给药的方便性。

在临床前对新药给药方案的探索相对粗略，在I期临床就找到最佳给药方案通常也是不太可能，还需要延续到期研究中。

同样以舒尼替尼为例旧J，目前临床推荐的是42方案（连续给药4周，休息2周），在I期中就进行了44方案、21方案、22方案的探索，也研究了每天1次和隔天1次的给药方案。

6推荐期临床试验剂量I期试验最主要的目标是确定最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT），为期试验推荐剂量和给药方案。

对于细胞毒药物，该剂量就是来自临床数据、临床前剂量一毒性关系和剂量一疗效关系研究获得的有可接受的毒性的最大剂量，因为细胞毒类药物的活性与毒性，存在很强的剂量依赖性。

一般选择MTD剂量（大多数患者出现34度可逆性毒性的剂量水平）的前一个剂量水平，作为期试验的剂量。

对分子靶向抗肿瘤药物，例如小分子酪氨酸激酶抑制剂，其增加剂量至出现毒性，可能不是治疗作用所必需的，可能不适合用最大耐受剂量来推荐有效剂量。

因为这类药物主要是抑制细胞生长，而不是使肿瘤缩小，因此客观有效率可能并不是衡量此类药物抗瘤活性的合适指标。

除了影像学指标外，通过检测对靶标的抑制作用以及由此带来的药理学效应，如血流的影响、皮肤EGFR的抑制，来预测其临床活性，然后根据药效或药代动力学的终点（抑制靶点的稳态浓度剂量），来确定进入II期I临床试验的推荐剂量，这是目前许多新药研发中曾采用的方法。

例如，吉非替尼在其I期临床试验中，对部分患者先后进行了多次皮肤活检，以获得其对EGFR酪氨酸激酶抑制的水平。

尽管如此，传统的毒性终点仍是许多非细胞毒类药物临床试验中所采用的。

Pamlekar等副检索了已发表的60篇I期研究文章。

其中36项试验使用毒性终点，来选择期试验的推荐剂量；8项试验则是以药代动力学数据为终点。

非传统终点并没有在研究设计时常规使用，在选择剂量时也很少以此作为主要基础。

这可能有以下原因：

一是个体问的药代差异，使得并非所有患者接受同一剂量，都可能达到相同暴露水平；二是目前对生物标记物和临床获益的相关性，尚不能完全确定，对靶点的抑制未必能转换成l临床获益；三是在最大耐受剂量可望产生最大疗效这一观点，仍为大部分人所接受。

吉非替尼在期研究中，未达到预期效果的可能是选择了生物有效剂量（bio-logicaleffectdose，BED），大多数患者未能达到足够的有效剂量；而厄洛替尼选择了MTD剂量。

事后研究分析也表明4|，吉非替尼在拟定的250mg剂量下，13例受试者中只有1例达到抑制野生型表皮生长因子受体（EGFR）的浓度水平；而厄洛替尼则大部分都在其之上。

一些企业采用保守做法，在期试验中进一步进行剂量探索，同时对包括生物有效剂量和最大耐受剂量的疗效和安全性进行观察。

以贝伐单抗（bevacizumab）为例，其是一种单克隆抗体，它与循环中的血管内皮生长因子1（VEGF1）结合，可导致目标蛋白的降解。

单次给药的剂量递增试验显示（内部资料），在用药剂量3mgkg。

1时，循环中检测不出VEGF。

考虑到I期研究中的药效学终点，即贝伐单抗用药后短期内血清VEGF浓度，不一定能反映药物对VEGF受体家族信号传导的影响。

该剂量和I期试验中评价的最高剂量10mgkg，都被用到了期试验中。

在110例晚期肾细胞癌患者中进行的随机化期试验中，对试验组3、10mgkg一和安慰剂3组的疗效进行了比铰，与3mgkg。

1剂量组和安慰剂组比较，10mgkg一剂量组无进展时间显著延长，提示I期试验中所用的药效学终点，不能完全预测临床受益情况。

本例中，该药在最大耐受剂量时，临床疗效就优于最小生物有效剂量时的临床疗效。

7结语抗肿瘤药物I期临床研究设计，不同于其他临床学科。

首先，用于治疗肿瘤疾病的药物，往往具有相对高的毒性风险，通常不能用健康志愿者来进行I期研究；而健康志愿者常是非癌症药物I期研究的主要万方数据192中国临床药理学杂志第25卷第2期2009年3月（总第118期）人群。

第2，抗肿瘤药物的活性和毒性往往呈现很强的剂量依赖性，因此量效关系（包括给药剂量和给药间隔）的评价，对于了解药物的潜在治疗受益和毒性作用是必不可少的。

基于上述原因，抗肿瘤药物形成了一套独特的I期研究和评价体系，要对可耐受并且有效的治疗方案进行优化选择，以便在后期的临床试验中，和标准治疗方案进行比较。

抗肿瘤药物开发的经典模式，主要基于传统的细胞毒类药物；而近年来分子靶向药物，成为抗肿瘤新药研发的热点，因这类药物多针对膜受体、细胞信号转导途径的成分、细胞周期调节蛋白以及参与血管生成的重要蛋白质或细胞因子等多个靶点。

因其产生的抗肿瘤效应，可能是抑制肿瘤细胞生长或预防转移；而不是细胞毒性，早期的疗效观察，需要测最其抗肿瘤的行为，而不是肿瘤大小的变化。

与传统化疗药相比，这些新型的化合物对器官的毒性较轻。

上述特点使传统开发模式对这类药物试验不太适用，主要有以下原因：

一是，在剂量和方案探索研究中，毒性可能并不是合适的终点；二是，客观有效率町能并不是衡量抗肿瘤活性的合适指标；三是，在多数情况下，这类化合物暴露（给药）时间需要延长，才能达到对靶点的持续抑制。

在传统细胞毒类药物中，对I期和II期试验的严格划分，对这类药物可能意义并不大。

因为为了确定剂量和方案，抗瘤活性的评价可能要较早就进行，由此这类药物的早期l临床研究变得更为复杂。

因此，申办者要充分考虑新化合物临床前显示出的药代、药效、毒理特征、同类药物经验、产品开发目标以及自身的经济状态况，来制定早期临床研究的开发策略，并及时寻求管理部门的建议。

参考文献：

1国家食品药品监督管理局技术评价指导原则：

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则EBOLhttp：

wwwsfda-gov，200811一072FDACenterfordrugevaluationandresearchpackageforapplica-tion：

clinicalpharmacologyandbiopharmacentiereviewEBOLhttp：

wwwfdagovcderfoinda2006021938一S000一SutentBioPharmILr,df2009-0l-03FaivreSSafety，phannaemkinetic，andantitumoractivivtyofSUll248anoveloralmuhitargett