皮肤黑色素形成机理的研究进展及皮肤美白剂的发展现状.pdf

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皮肤黑色素形成机理的研究进展及皮肤美白剂的发展现状刘月恒宋飞飞王领董银卯何聪芬（1北京工商大学植物资源研究开发北京市重点实验室100048）（2首都师范大学生命科学学院100048）摘要：

黑色素形成机理的研究与美白化妆品的发展历来紧密相连，本文综述了皮肤黑色素的形成机理和主流化妆品美白剂的作用机理。

同时，对现有国内市场的美白剂进行了调研及分析，并对美白剂的发展提供了新思路。

关键词：

黑色素形成机理美白剂StudyontheMechanismofMelanogenesisandtheDevelopmentofSkinLightenerLiuYueheng，SongFeifei，WangLing2，DongYinmao，HeCongfen（1BeijingKeyLabofPlantResourcesResearchandDevelopment，BeijingTechnologyandBusinessUniversity，100048）（2CollegeofLifeScience，CapitalNormalUniversity，100048）Abstract：

Withfurtherdiggingonthemechanismofmelanogenesis，thedevelopmentofskinlighteneradvancemorequicklyThiSpapersummarizesmechanismofmelanogenesisandlightenerofthemainstreamcosmeticsMeanwhile，the1ightenersoftheexistingdomesticmarketwereinvestigatedandanovelideaaboutdevelopmentofthelighteningcosmeticswassubmittedKeyword：

melanogenesis：

mechanism：

lightener随着生活水平的提高，人们越来越注重对美的追求。

白皙美丽的皮肤无疑是美丽的第一体现者。

亚洲女性一直以拥有健康白皙细嫩的皮肤为追求目标，我国民间更是有“一白遮百丑”的谚语。

近年来，人们对美白、祛斑类化妆品的关注度不断升温，美白化妆品层出不穷。

随着对皮肤黑色素形成机理的研究不断的深入，美白化妆品也不断推陈出新，力求达到更完美的美白效果。

一黑色素的研究进展1黑色素的形成机理从皮肤生物学的角度讲，人类皮肤的颜色受色素体系的影响，黑色素是黑色素细胞的产物，这些色素的含量与分布状况是决定皮肤颜色的主要因素。

而黑色素形成的生理基本过程可概括为：

黑色素细胞产生黑色素，黑色素颗粒通过黑色素细胞枝状突起向角质细胞转移，转移至角质细胞的黑色素颗粒随表皮细胞上行至角质层，从而影响皮肤的颜色或形成色斑，最终随角质层脱落而排泄。

黑素细胞是皮肤的重要组成细胞之一，呈树状突起，细胞内形成的黑色素通过树状突起运输到角质层细胞内。

它以l：

36比例与角质形成细胞构成一个表皮单位，存在于表皮基底层，黑素细胞通过合成黑素形成皮肤颜色，同时可吸收紫外线，使机体免遭紫外线的损害。

皮肤颜色的深浅是由黑素细胞合成黑素数量的多少决定。

黑色素为高分子生物色素，主要由两种醌型的聚合物：

优黑素（真黑素）和褐黑素组成。

目前，公认的黑素细胞产生黑色素的途径是：

24酪氨酸酶酪氨酸土酪氨酸酶多巴多多巴色素多巴色素互变酶二羟吲哚（DHI）二羟基哼哚羧酸（DHICA）Dm氧化酶（酪氨酸酶）DHICAiL化酶图l酪氨酸被酪氨酸酶氧化为多巴醌，并继续氧化脱羧形成二羟碍I哚（DHI）后转变为黑色素（图1），即真黑色素，它是皮肤色素的主要组成成分。

值得关注的是，多巴醌经谷胱甘肽或半胱氨酸催化生成褐黑素或称脱黑素（Pheo-Melanins），但该途径相关研究较少。

参与黑色素合成主要有三种酶：

酪氨酸酶，多巴色素互变酶（Dopachromtautomerase）和二羟基吲哚羧酸（DHICA）氧化酶。

酪氨酸酶属氧化还原酶，是黑色素合成的主要限速酶，其活性大小决定黑色素形成的数量。

多巴色素互变酶又称酪氨酸酶相关蛋白-2（TRP2），主要是在黑素细胞内的多巴色素自发脱羧、重排生成5，6一二羟基吲哚（DHI）的同时，使另一部分多巴色素也发生重排，而生成5，6一二羟基吲哚一2一羧酸（DHICA）。

故该酶主要调节DHICA的生成速率，从而影响生成的黑色素分子的大小、结构和种类。

DHICA氧化酶（TRP一1）是与酪氨酸酶同源的糖蛋白，它除了参与黑色素代谢，还影响黑素细胞生长和死亡。

形成的黑色素，由黑素细胞树枝突输送到表皮角质细胞内，在此被逐渐降解，最后随表皮角质细胞排出体外。

黑素的合成和降解是由黑素细胞和角质细胞共同完成的。

2黑色素形成的影响因素影响黑素形成的因素很多，遗传因素、内分泌失调、情绪压力、荷尔蒙分泌失调、新陈代谢缓慢、紫外线、用错化妆品等等。

由于这些因素的影响，黑色素代谢异常，黑素细胞分泌的黑色素增加，造成局部皮肤过黑，表现为黄褐斑、雀斑和炎症后色素沉着等，妨碍患者的美容，并对其心理造成严重的影响。

有研究表明，许多皮肤色素沉积与遗传因素有关，如部分黄褐斑患者拥有家族病史n。

而内分泌失调、情绪压力、荷尔蒙分泌失调等人体自身因素则是通避i暖索等途径，导致黑色素的形成“。

在紫外线、臭氧等外因的作用下，细胞遭受紫外线刺激，胍肤角覆缎胞会自然的分泌一种物质一内皮素，导致黑素细胞增殖，酪氨酸酶活性增加，促使黑色素生成_赢使用不适合自己肌肤的化妆品，则会导025一一ll、_0_11致肌肤过敏，肌肤在有炎症的部位聚集黑色素，以减少外界对肌肤的侵害，造成局部色素沉着，形成色斑。

除了上述提到的原因，还有许多因素也可以影响黑色素的形成，如吸烟，年龄增长，环境污染等等，也可以造成黑色素的生成。

二现有化妆品美白剂的作用机理目前市场上的美白化妆品都是针对非遗传因素对黑色素产生的影响，通过抑制黑素细胞增殖，抑制黑色素的生成，阻断黑色素的运输，加快表皮细胞代谢速度，阻断黑素生成过程中的信号转导通路等途径，达到美白效果的。

1抑制黑色素形成11抑制酪氨酸酶活性现阶段，化妆品市场上美白剂作用方式，仍然是以抑制酪氨酸酶活性为主导。

根据不同的作用机理可分为：

111酪氨酸酶的破坏型抑制剂（即破坏酪氨酸酶的活性部位）所谓酪氨酸酶的破坏型抑制，也就是寻求某种美自剂，使该美白剂直接对酪氨酸酶进行修饰、改性，使之失去对黑色素前体酪氨酸的作用，从而达到抑制黑色素形成的目的。

目前该抑制剂的研究、开发主要限于对Cu”等酪氨酸酶活性部位的破坏。

目前已知的Cu2络合剂有：

曲酸及其衍生物如曲酸二棕榈酸酯等。

112酪氨酸酶竞争性抑制剂由于在黑色素的生物合成中，酪氨酸是酪氨酸酶的作用底物，因此利用酪氨酸类似物与酪氨酸竞争的酪氨酸酶，也可有效抑制黑色素的生成。

目前，市场上已开发的此类抑制剂有氢醌及其衍生物如熊果苷、苯酚醚等。

但是由于氢醌的毒性过强，可形成永久性白斑等“m，已在祛斑类化妆品中禁用。

现在用的较多的美白添加剂为熊果苷。

113酪氨酸酶的表达抑制剂：

从基因水平，抑制酪氨酸蛋白酶的生物合成。

这是一种较新型的美白剂作用方式，与以往传统的活性物不同，它从一开始就参与并干扰了酪氨酸酶的形成，从而从根本上使酪氨酸酶的产生量减少。

其中比较有代表性的是美白剂ArlatoneDCA（图2）。

ArlatoneDCA能渗透入黑色素细胞，与细胞核中漂浮的PPAR过氧化物酶活化增值接受器相遇，并与之结合，产生一系列反应，最终阻断形成新酪氨酸酶的信号，减少酪氨酸酶的生成，从而减少黑色素细胞中的酪氨酸进一步形成黑素体的量。

DCA+PPAPPRE酪氨酸酶=_二mRNA减信息被一传送并被转录形成特定的蛋白质（肽链顺序）图2ArlatoneTMDCA的抑制机理26酪00量减少产生黑色素体量减少酪氨酸被氧化生成一氨酸酶制造减少一12抑制多巴色素异构酶活性多巴色素异构酶又称TRP一2，是一种与酪氨酸酶有关的蛋白质，其作用机理是促使所作用的底物发生重排，生成底物的某一同分异构体，最终生成另一黑色素。

即在由多巴色素自发脱羧、重排生成5，6一二羟基吲哚（DHI）的同时，黑色素细胞内部分多巴色素正是由于多巴色素异构酶的存在而发生重排生成5，6-羟基吲哚一2一羧酸。

因此该酶主要调节5，6一二羟基吲哚一2一羧酸（DHICA）的生成速率，从而影响所生成的黑色素分子的大小、结构和种类n。

而对该酶的抑制目前主要是竞争性抑制，即寻求一种物质作该酶的底物，通过与原能形成黑色素的底物竞争，从而破坏黑色素生物合成途径，达到抑制黑色素的目的。

目前有关多巴色素异构酶抑制剂的研究较少，已知的相关抑制剂有：

曲酸及其衍生物、甘草素等黄酮化合物。

13氧化反应抑制剂还原黑色素形成过程各中间体，或与之结合以阻断黑色素形成。

阻断二羟基吲哚（DHI）聚合为黑色素。

现阶段，美白剂中应用最广的是L一抗坏血酸及其衍生物，对黑色素中间体起还原作用，因此阻碍了从酪氨酸DOPA至黑色素中各点上的氧化链反应。

2抑制黑色素颗粒转移至角质细胞对于已经生成的黑色素，可采取阻断其从黑素细胞的树突运至角质细胞的方式，减少表皮黑色素的表现，从而达到美白效果。

常用的美白活性成分有烟酰胺，其作用机理为：

通过抑制黑色素颗粒的形成，及其黑色素颗粒在向表皮细胞上行至角质层，在影响皮肤颜色或形成色斑这阶段前起很大的作用，有效抑制黑色素向角质细胞传递。

当有部分黑色素不可避免地达到表层皮肤后，烟酰胺又能通过加速皮肤细胞的更新速度从而促进含有黑色素的细胞脱落。

从内到外，实现改善肤质、净白肌肤的效果。

帕它木买提等n研究证实，经UVA照射后，在不同时间给予烟酰胺后，随着烟酰胺作用浓度的变化，黑素细胞中黑素小体的分布呈现明显的改变。

3皮肤脱落剂当黑色素不可避免的到达表层皮肤，形成色斑或改变肤色后，加速角质细胞中黑色素向角质层转移，并加速角质层脱落，达到祛斑美白的效果。

目前常用的皮肤脱落剂有果酸和烟酰胺。

4阻断黑素生成过程中的信号转导通路黑素细胞调控的信号传导途径中，许多细胞因子如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、肝细胞生长因子扩散因子（HGFSF）、内皮素-1（ET-1）等都能促进体外黑素细胞（Mc）增殖，有些因子还能刺激酪氨酸酶活性，使黑素细胞高度色素化比。

这些因子可能是通过黑素细胞膜表面的受体进入细胞内，经下游信号传导来调控相应的靶点，引起细胞物质主要是蛋白质磷酸化或去磷酸化，对黑素细胞增殖和分化发挥调节作用。

下面介绍两种目前在阻断信号转导通路的两类美白剂：

41内皮素拮抗剂紫外线照射皮肤，角质细胞分泌内皮素，与黑素细胞相应的受体结合后，激活酪氨酸酶活性，刺激黑素细胞增值。

由于角质细胞受外界的不同影响（紫外线照射程度不同），分泌不同浓度的内皮素，黑素细胞黑素合成程度不同，从而导致色斑的生成“。

内皮素拮抗剂，能够竞争性地抑制内皮素与黑素细胞膜受体结合，从而达到抑制紫外辐射引起的黑素细胞增殖和黑色素生成的目的。

可消除对内皮素的作用，均匀肤色，达到美白的效果。

42抑制Q促黑素（a_MsH）肾上腺皮质激素（Ac豫）与黑素细胞黑素皮质素受体1（1田clR）结合a一促黑素（Q-MSH）肾上腺皮质激素（AcTH）与黑素细胞黑素皮质素受体1（MCIR）结合，结合后，使与受体偶联的G蛋白由无活性的二磷酸鸟苷（GDP）型转变为有活性的三磷酸鸟苷（GTP）型，激活膜上的腺苷酸环化酶系统，三磷酸腺苷（ATP）转变为环腺苷酸幽静），cA搬进一步激活酪氨酸激酶，活化在糙面内质网及游离核糖体上合成的酪氨酸酶（tyrosinase，TYR），TYR催化黑色素细胞从血液中摄取的酪氨酸，经高尔基复合体变成多巴，多巴在黑素体内聚积到一定的量后，释放出黑色素。

如果细胞中的TYR过量，多巴及多巴醌将通过各自的通道合成真黑色素瞳“控。

另外，有资料表明QMSH与ACTH还有黑色素细胞有促有丝分裂作用，刺激黑色素原的生成与增殖。

相应的的美白剂主要有：

421抗促黑素细胞激素类制剂（Anti-MSH）QMSH与ACTH的结构类似物，与QMSH和ACTH竞争MC1R结合位点。

从而显著减少黑素合成。

422Mc1R的拮抗剂研究表明，MC1R的表达是可诱导的。

紫外线照射和MC1R自身，以及酪氨酸酶（TYR）的活化和TYR的产生都可以提高MC1R的转录和表达。

agouti蛋白是MC1R的拮抗剂已被普遍认知。

agouti是一种旁分泌的信号因子，由临近于黑色素细胞的真皮乳头细胞所分泌，作用于毛囊微环境，阻止MSH在MC1R处的作用。

有agouti存在时，其与旺-MSH或ACTH竞争性结合MC1R，真黑色素的合成被切断，而以伪黑色素为最终产物的反应途径被激发。

通过对以非洲爪蟾属MC1R为基础的生物测定，agouti蛋白不但可以通过羧基末端区域与Q-MSH及ACTH竞争性地结合MC1R，而且可以通过氨基末端下调MC1R的信号乜。

SuzukiI等乜的资料显示，agouti蛋白使培养的人类黑色素细胞中的TYR活性降低，并且使aMsH对黑色素细胞的促有丝分裂作用及黑素原生成作用完全废止。

这种agouti蛋白的抑制影响是由agouti蛋白能与Q-MSH及ACTH竞争性地结合MCIR，并且阻止激活cAMP形成引起的。

除了抑制TYR的活性，agouti蛋白还可以降低TYR的蛋白水平。

5减少外源性因素如紫外线等对黑色素形成生理过程的负面影响。

紫外线吸收剂，可以通过物理或化学手段，减小紫外线对皮肤的损伤，降低其对黑色素生成的诱导作用，抑制黑色素的形成，从而达到美白的效果。

目前，化妆品市场上的紫外吸收剂主要有，二苯甲酮类、对氨基苯甲酸酯类、肉桂酸酯类等。

三现有美白化妆品及其原料市场调查结果与分析国内知名品牌化妆品和原料公司的调研结果，如表l所示：

表1国内知名品牌化妆品的调研结果黛珂莹润粹白集中精华曲酸Sabinsa公司Sabinsa公司辛普公司辛普公司辛普公司辛普公司超纯美白素Sabiwhite光甘草定祛斑美白剂a-ABT植物活性祛斑净白素生化半合成双效活性美白剂AS-Na净白美白洁颜油辛普美白祛斑嫩肤抗反弹剂纯度95的印度生姜提取物甘草提取物a一杨梅苷或a一熊果苷植物提取浓缩原液生化半合成药物前体型双效活性美白剂西梅精华，樱花叶萃取28阻断酪氨酸酶与铜离子结合，抑制酪氨酸活性抑制酪氨酸酶活性抑制酪氨酸酶活性抑制酪氨酸酶活性抑制酪氨酸酶活性，促进细胞新陈代谢抑制酪氨酸酶活性，色素还原剂组织黑色素从黑色细胞输送到角质细胞抗自由基，抗生物氧化，抗皮肤污染，抗紫外线DSNDiorBiotherm雅诗兰黛STAYCR50花蜜活颜亮肤美自乳液SPF15PA+精粹透白粉饼SPF25PA+葡糖微球蛋白一木瓜蛋白酶璀璨美白洁肤乳Vc衍生物红百合花，白牡丹和纯净花蜜自茉莉花萃取物，蓝珍珠色微粒，柔光粒子木瓜提取酶姜黄提取物N一乙酰葡萄糖胺抗氧化，还原色素中闻产物白牡丹：

抗氧化，抑制黑色素红百合花及花蜜：

保存细胞天然能量，为活肤成分还原色素中间产物加速角质层更新抑制酪氨酸酶活性加快表皮色斑脱落从表1可以看出，现有化妆品中美白添加剂仍以酪氨酸酶抑制剂为主导，不断追求更高效安全的酪氨酸抑制剂。

如Sabivhite与熊果苷功效显示其ICm值是熊果苷的30倍。

由于该抑制途径的美白剂研究比较成熟，人们开始从抑制酶活性转向从基因水平抑制酪氨酸表达途径，力求从源头减少黑色素的生成，但该类型的美自剂在化妆品市场上很少见。

另外，抑制黑色素合成的另外两种关键酶的美白剂市场上也不多见。

对还原黑色素形成过程各中间体的美白添加剂，目前研究的比较成熟。

化妆品市场上种类很多，主要以Vc及其衍生物为主。

对于已经合成的黑色素，美白剂中采用抑制黑色素转移至角质层途径的相对较少，本次调研中仅发现一款美白剂ShuUemura净白美自洁颜油，拥有此功效。

相对而言，大多数都是添加皮肤剥夺剂，加快表皮新陈代谢，达到祛斑美白的效果，如雅诗兰黛璀璨美白洁肤乳。

另外，现有的美白化妆品中，功效添加剂通常不是单一的一种，而是多种添加剂共同作用。

除了美自活性成分外，也有保湿，防晒等活性成分，使得美白效果更加显著持久。

四对化妆品美白剂发展的新思路经过对皮肤黑色素的形成机理和主流化妆品美白剂的作用机理的了解，并对现在市场上知名品牌美白化妆品的最新调研和分析，我们认为美白化妆品应重点向以下几个方面发展。

1寻求从源头上抑制酪氨酸酶生成的美白剂关于抑制酪氨酸酶活性途径，现在研究已趋于成熟，但在黑色素形成前，从基因水平抑制酪氨酸酶的表达，从源头上减少黑色素的生成的美白剂研究的相对较少，有很大的发展空间。

2加强对阻断黑色素运输的美白剂的研究对于阻断已经生成的黑色素运输到表皮角质层的途径，影响皮肤肤色、色斑形成的研究目前还不成熟，该类美白剂占美白剂市场的份额不大，发展潜力很大。

3采用多种活性成分的复合美白剂由于黑色素形成的机理复杂，影响因子较多，目前还没有找到一种美白剂能够达到理想的抑制黑色素的效果。

随着对黑色素形成机理的深入认识，使用复合美自剂将是开发新一代美白化妆品的主流。

将不同抑制途径的多种美白活性成分进行合理的复配，力求达到最好的协同美白效果。

4加强美白剂的二次开发通过物理方法对美白剂进行再加工，增加美白剂对光、热、空气的稳定，使美白剂更易储存，更易用于化妆品中，从而增加美白剂的功效；增强美自剂的透皮吸收，因为荚白剂只有被皮肤吸收才会起作用，这样即显著提高其功效也可减少添加量；增强美白剂的易用性，使之更易于做成各种类型的配方。

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