早产的预测及防治.doc
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早产的预测及防治
[摘要]早产是指妊娠满28周至不足37周间分娩者，是最常见的产科并发症。
早产儿各器官发育尚不够完全，出生孕周越小，体重越轻，其预后越差。
国内早产占分娩总数的5%~15%。
约15%早产儿于新生儿期死亡。
[1]早产的治疗效果不满意大多因为诊断太迟而耽误治疗时机。
目前国内外已有不少对于早产预测方式及防治的研究，尽早发现先兆早产并给予相应干预能够减少早产的发生，对新生儿的预后亦有重要意义。
[关键词]早产；预测；防治
Prematurepredictionandprevention
【Abstract】Referstothefullandprematurepregnancyinsufficientlengthfrom37weeksofthedeliveryroom,isthemostcommoncomplicationofobstetrics.Eachorgandevelopmentstillisnotenoughprematurecompletely,wasbornatgestationalagesmall,theweightislight,themorepoorprognosis.Chinaaccountedfor5%ofthetotalnumberofprematurebirthto15%.About15%ofprematureinfantsinneonataldeath.Notsatisfiedwiththetreatmenteffectoftheprematuremostlybecausediagnosistoolateanddelaytreatmentopportunity.Atpresentathomeandabroad,manyforpredictionandpreventionofresearchway.Tofindtheearlywarningprematurelaborandgivecorrespondinginterventioncanreducetheoccurrenceofprematurebirth,tothenewbornprognosisalsotohavetheimportantmeaning.
【Keywords】prematuredelivery;prognosis;preventivetreatment
按照人民卫生出版社第7版《妇产科学》对于先兆早产及早产临产的规定：
妊娠满28周至不足37周出现至少10分钟一次的规律宫缩，伴宫颈管缩短，可诊断先兆早产。
妊娠满28周至不足37周出现规律宫缩（20分钟≥4次，持续≥30秒），伴宫颈缩短≥75%，宫颈扩张2cm以上，诊断为早产临产。
目前对于早产的预测方式，国内外也已经有不少研究，找到简便有效的预测方法，鉴别“真”早产和“假”早产，对于早期发现高危孕妇，并对相应高危因素予以特异性干预治疗，降低早产率，以及对不可避免早产者避免不适当医疗干预有重要意义。
Creasy评分法
改良Creasy早产危险因素评分表
分值
社会经济因素
既往病史
生活习惯
近期妊娠状况
1
2
3
4
5
10
家有2个孩子
经济收入低（<5000元/年或下岗职工）
孕妇年龄18～20岁或>40岁单亲家庭
经济收入极低（外来打工人群）、身高<150cm
体重<40kg
孕妇年龄<18岁
流产1次
末次流产<1年
流产2次
流产3次
肾盂肾炎
流产4次
流产≥5次
子宫畸形
妊娠中期流产史（12～28周）
早产史
反复中期妊娠流产史
在工作
棋牌（偶尔）
吸烟>10支/d棋牌（经常）
紧张、繁重的工作非工薪阶层
偶有疲倦
孕32周时体重增加>5kg/2周
孕周>32周臀位
体重减少>2kg/2周
孕32周胎头已入盆
发热性疾病（体温>38.5℃持续3d以上）
孕12周以后阴道出血
宫颈管长度<39mm（阴道B超）
宫口扩张（经产妇≥2cm;初产妇有扩张）
子宫敏感
前置胎盘
羊水过少（AFD<3cm）
羊水过多（AFD>7cm）
宫颈锥形切除史
双胎
腹部外科手术史（阑尾炎）
1980年,Creasy等〔2〕设计了一个早产的高危评分系统,将评分超过10分的孕妇认定为早产的高危人群,应给予严密观察和相应的处理。
Covinggton等对这一评分系统进行了修改,取得了较好的效果。
曾蔚越等[3]人研究表明,改良Creasy高危评分表对早产有较好的预测作用。
特别是评分为12分时,其准确率最高。
该方法简便易行，容易被广大孕妇接受，但是，由于利用该系统进行评分主要信息来自于病史采集，主观性很大，缺乏更客观的指标，因此主要用于大样本的筛查，不作为诊断处理的依据。
临床上常先用此法做筛查，对于高危孕妇再联合超声诊断结果等做联合诊断分析。
超声监测宫颈变化
超声监测宫颈形态变化及长度变化的方法是早产预测的重要方法之一，也是较客观的检查方法,在一定程度上避免了主观因素的影响。
目前宫颈的超声检测方法主要有3种：
经腹部超声检查（transabdomanlultrasound，TAU）、经会阴超声检查（transperinealultrasound，TPU）和经阴道超声检查（transvaginalultrasound，TVU）。
TAU测量宫颈长度需要适当充盈膀胱,经过临床研究,因一些因素如妊娠中晚期胎儿肢体的遮挡等的影响,约20%的孕妇不能满意地显示宫颈内口的情况[4],并且当膀胱过度充盈时可能会使子宫下段伸展，从而增加了子宫颈长度。
有研究发现，有13%～51%的妊娠妇女将会使宫颈伸长，并可将宫颈漏斗部遮盖［5,6]（漏斗部为部分羊膜囊通过开大的宫颈解剖学内口嵌入宫颈管中形成漏斗状），致准确性降低。
因此，TAU在临床应用中受到一定限制。
但是，由于目前医患关系比较紧张,部分孕妇及家属认为TVU会导致早产、感染等，并且TAU较TVU价格便宜。
所以妊娠晚期TAU仍运用较为广泛。
TPU在检测宫颈变化时，患者不需充盈膀胱，取膀胱截石位，探头置于双侧大阴唇间进行。
该方法对于患者不会造成任何不适，而且可避免充盈膀胱对子宫下段的影响，可获得成功图像。
但是此法仍不能避免胎儿部分的遮挡，并且肠内气体也会影响测量结果，因此其临床应用也有一定的局限性。
TVU检测宫颈长度及形态变化时，应先嘱患者在检查前排空膀胱,，取膀胱截石位，将探头放置于阴道内,接触宫颈,轻轻转动,至子宫颈矢状切面,清楚地显示宫颈内口、外口、全部宫颈管及前羊膜囊之后,测量宫颈内口至外口的距离,为宫颈的长度。
于宫颈管的中部测量宫颈管的内径,为宫颈管黏膜的宽度,并观测内口有无开大。
观察有无“漏斗形成”。
因阴道探头直接接触宫颈，图像不受胎儿部分的影响。
研究发现，TVU所测宫颈长度与手术后实际的宫颈标本无差异，其准确性优于经腹部及经会阴探查，是目前首选的宫颈检测方式［7］。
但是，对于伴阴道流血的孕妇如前置胎盘患者不宜进行，且因操作时将探头置于阴道中，亦有诱发宫缩或引起胎膜早破的风险，并且，患者会因探头的刺激而略感不适，因此，在运用过程中也会遇到阻碍。
超声测量宫颈管长度和内口扩张程度、漏斗形成对先兆早产、宫颈机能不全的评价有重要意义。
在子宫颈管未开情况下,传统的阴道指检仅能触及子宫颈阴道部,不能准确测量子宫颈长度,更无法评价宫颈内口的改变,且子宫颈的软硬度和开大程度的判断多带有主观性,并且不同检查者对同一孕妇的检查结果存在较大差异,重复性差。
而且阴道指检易引起子宫收缩,甚至有胎膜早破的危险,超声测量子宫颈形态的方法是较客观的检查方法,在一定程度上避免了主观因素的影响,通过客观的影像和具体的测量数据代替了阴道指检的估计结果，更具有说服力。
有研究表明，宫颈长度≤30mm,宫颈内口宽度≥5mm可作为早产的警戒值[8]。
通常认为，有宫颈漏斗部存在时，应记录描述其形态。
宫颈漏斗部正常为“T”字形，后改变为“Y”字形，又至“V”字及“U”字形。
研究显示，“U”字形的漏斗部较“V”字形漏斗部与早产的发生更具有相关性。
但是漏斗部形态的确定有一定主观性。
相关研究表明，当漏斗部不足颈管长度的25%时，不增加早产的相关性［8］。
经阴道彩色多普勒超声检测宫颈长度、子宫颈内口宽度,在临床上应用最为广泛，对预测孕妇发生早产有一定的价值,先兆早产宫颈长度≤28mm,宫颈宽度≥5mm时,早产发生率较高,应予高度重视。
[9]马仲秋等[10]研究结果表明,以宫颈长度26mm为临界值,预测孕37周前发生早产的敏感性为100%,特异性为97.5%,阳性预测率为66.7%,阴性预测率为100%。
超声测量宫颈长度及形态变化，采用不同的临界值，预测的敏感性及特异性有所不同，其阳性预测值也不同，可能与样本的选择及检查者的主观判断有所关联，相对于其阳性预测值的变化，其阴性预测值更有意义，即若妊娠晚期患者仅有早产症状而超声检查宫颈长度＞30mm，宫颈内口宽度＜5mm，漏斗部不足宫颈管长度的25%，则其在短期内多不会发生早产，因此不需给予特殊干预。
而妊娠早期若宫颈管过短则可能为宫颈机能不全，应考虑给于宫颈环扎术以避免中期流产及早产的发生。
以往用阴道指检法对宫颈成熟度进行评分预测早产，按宫口开大、宫颈管长度、先露位置、宫颈软硬度及宫颈口位置5项指标评定。
见下表。
Bishop宫颈成熟度评分法
指标
分数
0
1
2
3
宫口开大（cm）
0
1~2
3~4
5~6
宫颈管消退（%）
（未消退为2cm）
0~30
40~50
60~70
80~100
先露位置
（坐骨棘水平=0）
-3
-2
-1~0
+1~+2
宫颈硬度
硬
中
软
宫口位置
后
中
前
Bishop评分可初步估计短期内分娩的可能性大小。
一般来说，评分在0～3分者短期内不会发生分娩，不必给予医疗干涉；评分在4～6分者，短期分娩的可能性约为50%，可给予抑制宫缩保胎处理；评分在7～8分者短期内分娩可能性大约80%，应积极抑制宫缩保胎治疗；9分以上短期内分娩可能性几乎100%，早产几乎不可避免。
但是，该方法主观性强，没有可靠的客观依据，因此已不能单独用来预测早产，而多用超声检测进行比较客观的预测。
生化指标
一、胎儿纤连蛋白（fFN）
fFN存在于胎儿组织、羊水、绒毛膜、蜕膜及胎盘中,主要位于胎盘胎膜与子宫壁连接处,参于胚胎植入及整个孕期胎盘与子宫壁粘连,对保护羊膜起重要作用。
20周前可存在于正常的宫颈阴道分泌物中,24周后阴道分泌物中就不应被检测到。
而当临产发动宫缩时绒毛膜与蜕膜在子宫下段发生分离时fFN会释放而被检测到。
局部炎症也是fFN释放的原因,而局部炎症与早产关系密切,因此，当妊娠24~37周之间若在阴道后穹窿处取出的宫颈阴道分泌物中检测到fFN（fFN含量>50μg/L），则发生早产的危险度将会增加。
许多相关研究表明，fFN（+）预测早产的发生有一定价值，陈琳的研究显示宫颈分泌物胎儿fFN检测对早产的预测敏感性达到88%以上[11]。
王志新[12]研究表明,宫颈分泌物fFN检测是判断先兆早产保胎时间长短的客观指标，fFN阳性是预测临产时孕周<34周的敏感较高。
但是FFN阴性预测值更有意义，当fFN（-）时,短期内发生分娩的可能性很小[10，13,15]。
马仲秋[10]等研究结果表明,先兆早产孕妇fFN（+）,1周内分娩预测率为20.8%;而fFN（-）的先兆早产孕妇1周内不分娩的预测率为100%,且在孕37周前不分娩的预测率仍为100%。
提示fFN是较好的预测1周内分娩的指标。
焦红燕等[13]研究亦表明，当fFN（-）时,短期内发生分娩的可能性很小,且无1例2周内分娩,而3例fFN（-）早产孕妇的分娩孕龄均>35周。
时春艳[14]等联合了国内三家医院进行了相关研究，应用fFN快速测试方法对122例先兆早产患者进行宫颈阴道分泌物检测并随访，该研究结果提示fFN阳性者7天内、14天内和37周内分娩的阳性预测值分别为22.7%、41.3%、和65.3%,阴性预测值分别为100%、100%和87.2%。
而fFN阴性者早产的6例分娩孕周均超过了35周。
此结论与当前国际上的结论基本一致。
大量相关研究表明，宫颈阴道分泌物fFN检测是预测早产的可靠指标，但其阴性预测值较阳性预测值更有意义，对于fFN阳性者应积极抑制宫缩等保胎治疗，而对于阴性者则应避免过度干预以及减少孕妇的精神压力。
但是由于获取的宫颈阴道分泌物标本易受血液、精液及宫颈冲洗液等的影响[16,17]，因此应注意询问患者取样前24h内有无同房、阴道检查、阴道冲洗、放置药物及阴道出血等情况。
临床上常应用宫颈阴道分泌物检查联合超声等多指标进行联合筛查，使得预测早产的价值大大提高。
二、高磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白-1（phIGFBP-1）
宫颈分泌物中胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）是一种28kDA大小的蛋白质,由胎儿、成年人肝脏和母体蜕膜合成和分泌,是胰岛素和孕酮依赖蛋白,因其磷酸化程度不同有5种异构体,其磷酸化程度随妊娠进展而不同。
孕早期,母体血清、羊水以及蜕膜组织中以非磷酸化的IGFBP-1为主;中孕期及晚孕期,母体血清、蜕膜组织中均以高磷酸化的IGFBP-1为主;羊水中不含该成分,而主要以低磷酸化和脱磷酸化的IGFBP-1为主。
妊娠后IGFBP-1水平逐渐升高,于28~30周达到高峰,33周后开始下降,主要由蜕膜细胞及肝脏产生。
由于子宫收缩引起的机械压力、蛋白水解及局部炎症反应使蜕膜和绒毛膜开始分离,蜕膜细胞破坏,就会有磷酸化的IGFBP-1漏出到宫颈、阴道中[18-24]。
因此，若宫颈黏液中发现有磷酸化的IGFBP-1，早产的可能性明显升高。
宗旦棣等[19]研究表明IGFBP-1是预测早产的可靠指标，也是先兆早产疗效判断的可靠指标。
蔡庆华等[20]研究表明用高磷酸化IGFBP-1预测分娩具有较高的特异性和敏感性,是一个预测分娩发动时间的客观有效指标,可用以了解宫颈成熟度,判断是否临产,筛选早产和高危孕妇,从而降低围产儿发病率和死亡率。
肖俏等[21]研究结果表明,先兆早产患者其IGFBP-1阳性率明显高于对照组,并且无论是对于首次就诊时已有或是没有先兆早产表现的孕妇,IGFBP-1阳性组一周内的分娩率均明显高于阴性组,证实IGFBP-1作为早产预测指标的有效性,这对于已有先兆早产表现的孕妇更为重要。
对于阳性者应适时给予适当干预以尽量延长孕周及增加新生儿存活率。
对于检测结果阴性的孕妇,其早产的发生概率较低，在保胎治疗过程中可减少不必要的过度治疗,减轻孕妇的经济负担和心理压力[18,23]。
该方法简便易行,无创伤性,不会因流血或精液的存在而影响检测结果[18,20,22],重复性及准确性强,提高了早产预测的准确率。
但也有研究表明取样时标本被血液污染或胎膜已破[23],可使结果出现假阳性，所以，样本是否会受阴道流血的影响尚有争议。
临床上常用宫颈分泌物phIGFBP-1联合宫颈长度测量预测早产，该方法较两种方法单独应用时的敏感性、特异性有所下降,但阳性测值及阴性预测值均提高,这对于治疗时抑制宫缩以及促胎肺成熟等药物的应用时机及应用时间长短均有指导意义,既可及时、尽早对高危孕妇治疗,又避免了对低危孕妇不必要的产科干预。
此方法的阴性预测值较高,可以避免不必要的医学干预。
[18，22]
三、其他生化指标
基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases,MMPs）参与细胞外基质降解,导致宫颈成熟、扩张及胎膜破裂。
临产前5~6天,妊娠妇女体内（血、尿及羊水中）MMPs含量就已开始升高[25]。
MMP-9是妊娠宫颈组织、胎盘、胎膜的主要MMPs,它在妊娠末期由羊膜、滋养细胞和蜕膜细胞选择性表达,并且是分娩过程中表达最主要的MMPs,是有潜力的分娩启动的生化指标。
陈翊等[26]通过检测有早产征象孕妇尿液MMP-9的水平,发现孕妇尿液MMP-9水平在早产临产、PPROM时明显增高，因此有早产征象孕妇血液[27]、尿液基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平亦有一定的预测早产的价值。
在正常情况下,孕中、晚期羊水中IL-6水平较低,当蜕膜、羊膜、绒毛膜对细菌及其代谢产物产生免疫应答,分泌IL-6等炎性细胞因子增多,刺激羊膜及蜕膜产生前列腺素（PG）E2,引起子宫收缩,可导致早产。
且在正常情况下,宫颈阴道分泌物中无PRL的出现,当胎膜脱膜分离或无症状的胎膜损伤时,绒毛膜间隙PRL即可漏入阴道。
因此可认为宫颈分泌物IL-6和PRL含量亦与早产密切相关，且IL-6和PRL含量愈高,发生早产的可能性愈大,而含量较低者可避免早产[28]。
李桂清等[29]通过对有先兆早产症状者，尤其是因生殖道上行性感染引起胎膜早破导致先兆早产者宫颈分泌物中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的检测，发现保胎时间＜7天、分娩孕周＜32周以及孕周＜32周的PPROM宫颈分泌物NE水平明显升高，宫颈分泌物NE可能成为早产预测指标，尤其对较早期的早产更有意义。
亦有研究证明宫颈阴道分泌物中的IL-8和MMP-8[30],血浆亚硝酸根（NO2-）及环磷酸鸟苷（cGMP）浓度[31],妊娠中期孕妇血清C反应蛋白水平[32]等均与早产有一定关系，但是国内外研究还不是特别多，尚需进一步试验及在临床上展开研究。
目前，早产的发生率仍不见明显降低，早产儿的预后也不尽人意，主要还是由于缺乏更加有效的方式来预测早产的发生以至于发现过晚耽误治疗。
因此，寻找一个更加客观准确的方式对早产高危孕妇进行筛查和干预仍是解决问题的关键所在。
预测早产的方法已有不少，只是准确预测早产尚有待于进一步验证，目前多认为多指标联合筛查预测早产意义更大，临床多先经过改良的Creasy评分法进行初步筛查，再运用超声检测宫颈形态变化联合一项或多项生化指标进行预测，从而增加预测价值。
对于高风险者应进行积极抑制宫缩，促胎肺成熟等干预治疗，尽量减少早产的发生以及降低新生儿围生期窒息率及死亡率。
而对于近期不会发生早产者应避免不必要的医疗干预并减少孕妇的紧张，避免因不安情绪而促使的早产的发生。
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