化学制药工艺卡托普利的生产工艺Word格式.docx

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【1】.合成路线：

将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反响保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。

在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反响得到胺基酰化产物。

经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。

优点：

在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进展保护，待相应反响完毕后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。

由于保护基的引入，减少副反响发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。

缺点;

增加了反响的步骤，使总收率降低。

【2】.合成路线;

用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进展加成反响，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反响制得〔2S〕—1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸和〔2R〕—1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，别离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。

原料廉价易得、反响收率较高及2S和2R差向异构体成盐别离效果较好

缺点：

1、原料硫代乙酸通常学要用硫化氢来制备，对环境造成一定的影响；

2、使用3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋体与L—脯氨酸反响得到1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸的2位差向异构体。

需经成盐别离可得2S体用于下一步反响，而作为副产物的2R体并无适宜的方法进展异构化或消旋转化为2S体，只能将它水解回收L—脯氨酸。

（二）先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的路线

【3】.合成路线：

以手性化合物2S—甲基—3—羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2S—甲基—3—氯—丙酰氯，在于L—脯氨酸进展酰化，所得的氯化物与NaHS反响便可制得卡托普利。

1、选用手性化合物为原料，防止了2R异构体的生产，从而大幅度地降低了L—脯氨酸的消耗；

2、最后一步中硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染

【4】.合成路线：

以3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸甲酯的外消旋混合物为底料，使用特定的假单胞菌〔Pseudomonas〕专一性的催化水解外消旋中的2S体，同时对2R体毫无影响，从而实现两种旋光异构体的拆分，〔2S〕—3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的化学收率为46%，光学纯度到达98%。

立体专一性强，反响条件温和，化学收率较高，产物化学纯度好，对环境污染小。

对以上4种化学合成路线的评价及选择:

1路线：

反响步骤略多、原料价格适中，纯度较高，收率不太理想

2路线:

原料廉价、反响收率较高、2S和2R差向异构体成盐别离效果较好、硫化氢来制备，对环境造成一定的影响、副产物无法转化利用

3路线：

原料价格高于同类、纯度较高、无硫化氢减少环境污染

4路线：

反响条件温和，化学收率较高，产物化学纯度好，对环境污染小

选择：

2路线在生产效率上到达最高，收益最大，虽对环境产生影响但可以通过不断改进"

三废〞处理工艺来使对环境的污染到达最小。

三、生产工艺原理及其过程

〔一〕、3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物的制备

〔一〕工艺原理

2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进展加成反响制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，该反响是亲核试剂硫代乙酸对不饱和羰基化合物2—甲基丙酸的碳—碳双键的亲核加成反响。

主反响：

主要副反响：

加成反响为放热反响，初始滴加硫代乙酸时，需将反响体系温度严格控制在0～5℃。

防止副反响大量发生。

在0～5℃下搅拌30分钟，待放热过程完毕后，将反响液温度缓慢升至90℃，保持微沸状态，约4小时反响即可完成。

原料的质量和配比对反响也有明显的影响。

本反响中使用的硫代乙酸的含量应在70%以上，2—甲基丙烯酸为市售的工业原料，在16℃以上不得有固体存在。

2—甲基丙烯酸与硫代乙酸的摩尔比为1：

1.3，重量配比为1：

0.87〔折纯〕。

工艺过程：

将硫代乙酸抽至反响罐中．开启搅拌，夹层通入冰盐水将冷却至3℃。

将计量罐中的2—甲基丙烯酸滴加到反响罐中，搅拌控温0—5℃，30分钟左右加毕。

在0—5℃继续搅拌反响30分钟。

在30分钟将反响液的温度提高至90℃，保持微沸状态4小时，完成反响。

将反响液的温度降至30℃，转移到氯化罐中。

启动搅拌，开真空泵，调节真空度至0.05~0.06MPa（蒸馏前期真空度可控制在0..05MPa，后期升到0.06MPa），蒸汽加热（气压控制在0.1MPa左右），蒸除低沸点的馏分。

至无馏分馏出时，停顿加热，关闭真空．停搅拌。

在蒸馏期间要随时注意真空情况，严防真空管液体倒流。

反响罐中所剩余的产物为3—乙酰巯基—2—甲基丙酸。

〔二〕、3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酰氯的制备

3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸，经二氯亚砜氯化反响可制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯。

此反响中反响温度和反响时间对收率存在显著的影响。

在反响的过程中，需将反响温度严格的控制在20～30℃，搅拌36小时，收率可在90%以上。

反响温度过高可导致副反响的发生；

减少反响时间，则氯化不够完全，仍有羧酸存在。

整个反响需在无水条件下进展，蒸馏时温度不能超过120℃，否则产物会分解，影响收率。

3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酸未经纯化直接使用，二氯亚砜为市售工业原料。

3—乙酰基硫代—2—甲基—丙烯酸与二氯亚砜的摩尔比1：

1.1，重量配比为1：

0.66〔折纯〕。

〔二〕工艺过程：

翻开氯化罐的冷凝水，将前步蒸馏剩余液的温度降至20℃，搅拌下将计算量的二氯亚砜分5次参加，每次时间间隔为2小时。

在此过程中调节参加速度，控制反响液的温度在25℃以下。

二氯亚矾加毕后，于25℃下搅拌反响12小时，再于30℃下搅拌反响16小时。

开动水泵，调节真空度至0.05~0.06MPa，排除氯化液中剩余二氧化硫和氯化氢，再升温到50℃，减压回收二氯亚砜。

开启高真空泵，加热蒸馏液至110℃左右（不得超过120℃），收集98~101℃的馏分为产物3—乙酰巯基—2—甲基丙酰氯，低于98℃者为前馏分，高于101℃的少量馏分为后馏分，两者合并回收，用于下一次的减压蒸馏。

〔三〕、〔2S〕—1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸和〔2R〕—1—〔3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基〕—L—脯氨酸的混合物的制备

3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯与L—脯氨酸进展N—酰基化反响形成酰胺键。

此反响中先将L—脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中，形成L—脯氨酸的钠盐，使胺基游离出来；

再滴加3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯，并同时参加8%NaOH溶液中和形成的HCl，的到1—〔3—乙酰硫代—2—甲基丙酰基〕—L—脯氨酸钠盐。

反响中严格控制pH值为7～7.5，同时反响液的温度在2～5℃，要求搅拌性良好防止局部碱性过强或过高。

主要原料L—脯氨酸与3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的摩尔比为1：

1.66。

L—脯氨酸与3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯、4%NaOH水溶液、8%的NaOH水溶液38%盐酸、乙酸乙酯和10%氯化钠水溶液的重量配比为1：

1.565：

9.125：

5.043：

1.：

8：

3。

将计量的4％氢氧化钠溶液抽入反响罐中，开动搅拌并翻开冷冻盐水降温，当液温到达10℃时参加计量的L—脯氨酸，搅拌溶解。

当L—脯氨酸全部溶解且液温降至2℃时，开场滴加酰氯，控制滴加速度，保持液温为2—5℃。

当反响液的PH值接近中性时，随时以8％的氢氧化钠溶液调节pH值，使之保持在7—7．5。

酰氯加毕，控温2—5℃继续搅拌，并监测、调节PH值在7—7．5，直至pH值不再变化为止。

停顿冷冻盐水降温，使反响掖自然升温到室温，室温搅拌3小时。

将反响液降温到5℃，搅拌下参加乙酸乙酯并滴加浓盐酸，调节反响掖的PH值到1—2，此过程中严格控温在10℃以下。

中和完毕，再搅拌10分钟，静置20分钟，抽出上面的乙酸乙酯层，下面的水层用乙酸乙酯反复提取5次，每次均搅拌10分钟，静置20分钟，再分层。

合并有机层，分出少量水层后，用10％的氯化钠水溶液洗涤两次，每次搅拌5分钟，静置20分钟，分去水层后，将乙酸乙酪层转入枯燥罐，参加硫酸钠枯燥过夜。

〔四〕、1—[3—乙酰巯基—2〔S〕—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二环己基胺盐的制备

上步反响产物是1—〔3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基〕—L—脯氨酸和I—〔3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基〕—L—脯氨酸的混合物，两者是一对差向异构体，其化学性质和物理性质均存在一定的差异，利用这些差异可完成这对差向异构体的别离。

1—[3—乙酰巯基—2—甲基丙酰基]—J—脯氨酸是酸性化合物，可与多种有机碱成盐，2（S）体和2（R）体所成的盐在特定溶剂中的溶解度有时会存在一定的区别，可通过过滤、游离等步骤实现2（S）体与2（R）体的别离。

2S）体和2（R）体的混合物在无水乙氰中与二环己基胺反响，得相应的胺盐。

两种差向异构体的胺盐在乙暗中的溶解度有明显的差异，2（R）体铵盐的溶解度远高于2（S）体胺盐的溶解度，在溶剂乙脂用量适当且温度较低（10Y以下）的情况下，2（s）体肢盐溶于乙清中而2（S）体胺盐以结晶形式析出，经过过滤得到1—[3—乙酰琉基—2（5）—甲基丙酰基I—6—脯氨酸二环己基胺盐结晶。

在以上操作中，使用的溶剂乙睛必须严格无水，同时反响设备也必须经过严格枯燥。

乙氰中含有水分，两种差向异构体胺盐的溶解度会发生变化，使产品的质量和收率均明显下降，同时晶体变粘，过滤困难。

在冷冻降温结晶过程中，降温速度不宜过快，且应防止过多搅拌，以防结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。

为确保2（S）体肢盐结晶的纯度，将过滤得到的粗品晶体用无水乙脂重结晶精制，过滤得精品结晶。

精品结晶经过枯燥，测定样品的熔点和比旋度，当mp．187~188℃，[a]＝—67。

时，产品质量合格，直接用于下步反响，而熔点或比旋度有一项不合格，需使用无水异丙醇重结晶精制，直到产品质量合格为止。

上步反响得到的1—[3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基]—脯氨酸和1—[3—乙酰巯基—2（R）—甲基丙酰基I—L—脯氨酸的混合物未经纯化直接使用，二环己基胺需经过重新蒸馏前方可使用。

』—脯氨酸与二环己基胺的摩尔比为1：

1．1。

L—脯氨酸（上步反响原料）、无水乙脂（第一次参加）、二环己基胺和无水乙脂（第二次参加）等原料的重量配比为1：

6．104：

1．732：

6．908。

将枯燥好的2（S）体和2（R）体混合物的乙酸乙酯提取液转入到充分枯燥过的反响罐中，搅拌下减压蒸除乙酸乙配，加热温度控制在50℃以下，乙酸乙酯蒸汽温度为40℃左右。

至无乙酸乙酯蒸出以后，继续加热保温50℃以下约30分钟，以使乙酸乙酯全部除净。

降温至40℃左右，参加无水乙睛．搅拌30分钟。

控制液温为38—42℃，滴加二环己基胺（经重新蒸馏）．调节溶液的pH值至7．0。

停顿加热，自然降温到室温，再通入冰盐水冷却到10℃以下，停顿搅拌，保持此温度放置8小时。

抽滤析出的结晶，将滤液吸净，以最大限度地除去2（R）体的二环己基胺盐。

将滤干的2（S）体二环己基胺盐晶体的粗品转入重结晶罐，参加计量的枯燥乙脂，搅拌下加热回流30分钟，自然冷却到室温后，再以冰盐水冷却到10℃以下，保持此温度8小时。

抽滤，用少量冷却到10℃以下的无水乙氰洗涤。

产物经枯燥后测定其熔点相比旋度，合格者宜接用于下步反响。

不合格品经过充分枯燥的异丙醇加热回流30分钟（异丙醇的用量需视产品的质量而定），搅拌下自然冷却降温至室温，再以冰盐水冷却到10℃以下保持6小时。

抽滤、枯燥后，复测其熔点和比旋光度，合格者交下一岗位，不合格者重复以上重结晶操作直至产品合格为止。

〔五〕、1—[3—乙酰硫基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸的制备

〔一〕工艺原理：

l—〔3—乙酰琉基—2（S）—甲基酰基〕—L—脯氨酸二环己基胺盐是有机酸的胺盐，呈近中性。

向其水溶液中参加适量的无机酸，与二环己基胺成盐，使l—〔3—乙酞巯基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸游离出来。

常用的无机酸，如硫酸、盐酸、磷酸等，可用于这一游离反响，但由于酸性较强，使1—[3—乙酰琉基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸的稳定性受到影响．故反响通常需要在低温下进展，操作不够方便。

选用酸式盐硫酸氢钾替代无机酸，利用其硫酸氢根的园性与二环己基胺成盐，1—〔3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸游离出来。

由于采用上述方法得到的1—[3—乙酰琉基—2（5）—甲基丙酰基]—』—脯氨园比较粘稠，过滤效果不够理想，同时l—[3—乙酞琉基—2（5）—甲基丙酰基〕—L—脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需参加乙酸乙酯反复提取，直至水层经薄层层析检查确认无游离的l—〔3—乙酰琉基—2（S）—甲基丙酰基〕—L—脯氨园后，方可停顿萃取，以减少产品的损失。

l—〔3—乙酰琉基—2（S）—甲基丙酰基〕—L—脯氨酸二环己基胺盐与硫酸氢钾的摩尔比为1：

2。

1—〔3—乙酰筑基—2（S）—甲基丙酰基]—l—脯氨酸二环己基胺盐、硫酸氢钾、水和乙酸乙酯的重量配比为1：

0621：

7．7：

9．1（折纯）：

将计算量水的l／3抽入游离罐，搅拌下将1—〔3—乙酰琉基—2（S）—甲基丙酰基〕—L—脯氨酸二环己基胺盐参加罐中。

在不锈钢桶加计量的硫酸氢钾，再将余下的2／3的计量水参加，搅拌使固体全部溶解。

当游离罐原料混合均匀后，快速将硫酸氢钾水溶液参加，随后抽入计量的乙酸乙酪，室温下搅拌2小时。

反响液转入提取罐中，分出水层，酪层转移到储罐。

水层抽回提取罐，用乙酸乙酪反复提取5次，每次搅拌5分钟，静置分层30分钟。

合并酯层于储罐中，参加无水硫酸钠枯燥6小时。

六、卡托普利的制备

1—[3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨园经水解除去巯基的保护基乙酰基，便可制得目标化合物卡托普利。

水解反响的条件对产品的收率和质量有着明显的影响。

使用氢氧化钠或碳酸钠等强碱水溶液进展水解，在脱除乙酰基的同时，往往还可导致分子酰胺键的断裂，引起一系列的副反响，使产品的收率降低，质量也明显下降。

以5mol/L的氨水替代强碱水溶液，可选择性地切断C—S键，而不影响C—N键，形成1—[3—疏基—2（S）—甲基丙酰基I—6—脯氨酸的铵盐。

再经过盐酸酸化，得到1—[3—琉基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸，即卡托普利。

在氨解的过程中，硫基不断生成，由于琉基在空气中极易被氧化而形成二硫键化合物，反响物应与空气隔离，同时在反响体系中参加锌粉作为复原剂以防止氧化的发生。

在使用浓盐酸中和时，滴加速度不能过快，否则会因局部酸性过强或温度升高发生水解等副反响。

在此步反响中，原料l—[3—乙酰琉基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸未经纯化直接使用，上步原料1—[3—乙酰琉基—2（5）—甲基丙酞基]—L—脯氨酸二环己基胺盐与5moyL氨水、乙酸乙酯的重量配比为1；

4．382；

19．852。

锌粉的用量通常为1—[3—乙酰琉基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二环己基胺盐投料量的5％左右（重量百分数）。

〔二〕工艺过程

将枯燥好的游离反响提取液抽滤到氨解罐中，枯燥剂以适量的无水乙酸乙酪洗涤2~3次，洗涤液转入氨解罐。

开动水泵减压，搅拌下控温在50℃以下蒸出乙酸乙酪，当无酯流出时，再将浓缩液保温搅拌30分钟，以使乙酸乙酯彻底除去。

浓缩完毕，将温降到室温。

将称量好的氨水参加反响罐中，随后立即参加锌粉，盖紧反响罐，搅拌10分钟后，室温放置4小时。

将反响液的温度降至10℃以下，在搅拌下缓缓滴加浓盐酸，调节到pH2，保持此温度放置40分钟。

将反响液转入提取罐，再将计量乙酸乙酯分五次参加反响液中提取产物．搅拌时间为10分钟，静置时间为20分钟．分出酯层。

合并乙酸乙酯提取液，参加元水硫酸钠枯燥6小时。

将枯燥好的乙酸乙酪提取液抽回氨解罐（事前必须彻底洗净并枯燥）。

开动水泵减压，控制液温在50℃以下在搅拌下蒸出乙酸乙酯，当无乙酸乙酯流出时，再将浓缩液保温搅拌30分钟。

浓缩完毕，稍冷却后解除真空，尽快将油状浓缩物转入不锈钢桶中，用4倍于原料重量的乙酸乙酪洗涤反响罐并参加不锈钢桶中．立即密闭不锈钢桶，在5℃左右冷冻至结晶完全析出。

抽滤，将结晶用乙酸乙酯洗涤两次。

晶体滤干后，转入真空枯燥箱减压下于50℃左右枯燥2小时。

按照药典的要求检验成品的质量，合格者为卡托普利成品，故人塑料袋中密封避光保存；

不合格者则以枯燥的乙酸乙酪重结晶至合格为止。

五原辅材料的制备及三废处理综合应用

一、原料硫代乙酸的制备

在卡托普利的生产工艺中，硫代乙酸是重要的起始原料，它可以通过硫化氢与乙酸酐反响制得。

硫化氢通常可以由廉价易得的硫化亚铁出发与两摩尔的盐酸反响来制备，还可以采用硫铁矿（Fe3S4）。

市售的硫化亚铁往往其含量为70％左右，有约30％的氧化铁等各种杂质。

由于局部杂质可与盐酸反响而消耗盐酸，在实际生产中，硫化亚铁（经折纯）和盐酸小氯化氢的滓尔比为1：

根据同离子效应原理，氯化氢的过量，有利于降低硫化氢在反响液中的溶解度，使硫化氢更易逸出。

氯化氢在水中的溶解度明显高于硫化氢，盐酸稍稍过量并不会导致氯化氢的放出。

在浓盐酸与硫化亚铁的反响过程中，温度应保持在45Y左右。

温度过低则反响速度慢，且硫化氢不易逸出；

温度过高，水分大量挥发，影响下面的反响。

在通入硫化反响罐之前，硫化氢必须经过严格的枯燥。

在乙酸酐与硫化氢的反响中，参加一定量的毗暖作为催化剂可缩短反响时间并提高反响收率。

砒啶可与乙酸酐形成N—乙酰砒啶鎓离子，降低了羰基碳原子的电荷密度，使它更易受到亲核试剂峨HS-的进攻.由于硫化氢并不能完全被吸收利用，故需要使用过量的硫化亚铁，乙酸酐与硫化亚铁的摩尔比为1：

此反响的温度以50℃左右为宜。

产物的纯化过程包括减压蒸馏制得粗品和常压蒸馏制备精品两个步骤.。

将计量的水和硫化亚铁加人硫化氢发生罐中，与此同时，将计算量的乙酸酐和砒啶参加到硫化反响罐中，两个反响液分别搅拌加热到45℃。

向硫化氢发生罐中滴加浓盐酸，硫化氢放出，经过无水氯化钙枯燥后，通入硫化罐反响液中。

控制滴加浓盐酸的速度，保持液温为45℃左右，约3~4小时加毕，然后再保温搅拌1小时。

通气完毕，将溶液降温到20℃左右。

在通人硫化氢的过程中，硫化反响液的温度需控制在50—55℃，同时低速搅拌，以促进硫化氢的吸收。

通硫化氢完毕后，再控温50℃搅拌反响1小时。

开启水泵将反响罐的真空调到0.065~0.070MPa，液温控制在90℃以下，收集70℃以下的馏分为硫代乙酸的粗产物。

将硫代乙酸粗品转入精馏罐中，常压下控制液温为95—105℃，调节适当的回流比，收集90—96℃的馏分，为硫代乙酸的精馏产品，含硫代乙酸的量为75％以上，直接用于3—乙酰巯基—2—甲基丙酸的制备。

二、综合利用与"

三废〞治理

在以硫代乙酸为原料制备卡托普利的工艺过程中，产生了多种副产物和"

三废〞，需要进展综合利用和"

三废〞治理。

本节仅选择几个重要工程作简单介绍。

（一）原料硫代乙酸制备过程中的"

在原料硫代乙酸的制备工艺过程中，主要有废气硫化氢、废液硫化氢发生反响残液和硫代乙酸蒸馏残液等产生，需要加以治理。

硫化氢是有恶臭的无色气体，在水中溶解度不大，所形成的硫氢酸是弱酸，具有较强的复原性。

在空气中含有0.1％的硫化氢使可使人头痛、眩晕，大量吸入会造成昏迷或死亡。

在制备硫代乙酸的过程中，需严格检杏硫化氢发生、枯燥和吸收各反响罐和管路、阀门，防止硫化氢泄露，如发现泄露，必须及时修理。

硫化反响罐排出的尾气含有一定量的硫化氢，必须使用20％的氢氧化钠水溶液吸收两次前方可对空排放。

硫化氢发生反响残液是含有氯化氢、硫化氢等挥发性无机酸和硫化亚铁、氯化亚铁等铁盐的水溶液，呈强酸性，并有少量固体不溶物悬浮其中，具有强烈的刺激气味和腐蚀性。

在反响完毕后，冷却搅拌下加人20％的氢氧化钠溶液中和至pH7后，加大量水稀释后排放。

硫代乙酸减压蒸馏和常压蒸馏的残液中，主要含有乙酸、乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有机物。

蒸馏操作完毕后，先将残液降温到30℃以下，再参加氢氧化钠水溶液搅拌，待中和到pH7后作为污水徘放。

（二）3—乙酸巯基—2—甲基丙酸制备过程中的"

在3—乙酰巯基—2—甲基丙酸蒸馏过程中，有低沸点馏分产生，其中主要含有过量的硫代乙酸和杂质乙酸，直接用于制备硫代乙酸的常压蒸馏操作中，回收硫代乙酸。

〔三〕3—乙酰巯基—2—甲基—丙酸氯制备过程中的"

3—乙酰巯基—2—甲基—丙酰氯的制备是通过3—乙酰琉基—2—甲基丙酸的氯化反响完成的，所使用的氯化剂是二氯亚砚。

二氯亚矾具有强烈的刺激气味，易与空气中的水分反响分解为氯化氢和二氧化硫，表现出一定的腐蚀性，在操作过程中必须严防泄露，并防止与水接触，以免发生爆炸。

在氯化反响中有大量氯化氢和二氧化硫尾气生成，需经过氯化钙枯燥后以20％的氢氧化钠水溶液吸收两次，方可徘空。

在蒸馏过程中，首先是低真空回收过量的二氯亚砜，蒸馏层气中含有氯化氢、二氧化硫和少量二氯亚砚，必须经过20％的氢氧化钥水溶液吸收后再排放。

在高真空蒸馏的过程中，有低沸点馏分和少量蒸馏残液出现，将两者合并，参加下批蒸馏液中再次蒸蒸馏，待蒸馏残液积累到一定量时，参加大量水稀释后排放。

〔四）1—〔3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基）—L—脯氨酸与l—（3—乙酰巯基—2〔R）—甲基丙酰基）—L—脯氨酸混合物制备过程中的"

在1—（3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基）—L—脯氦酸与1—〔3—乙酰巯基—2（R）—甲基丙酰基）—L—脯氨酸混合物制备过程所产生的主要废弃物是乙酸乙酯提取后所余水层、乙酸乙酯层洗涤液和乙酸乙酯层的枯燥剂无水硫酸钠。

乙酸乙酯提取后所余的水层中主要含有氯化钠等无机盐、3—乙酰巯基—2—甲基—丙酰氯水解得到的有机酸盐、少量的L—脯氨酸和盐酸以及剩余的乙酸乙酯，整个水溶液呈酸性。

乙酸乙酪层洗涤液是氯化钠水溶液，其中含有乙酸乙酯有机物。

将乙酸乙酪提取后所余水层、乙酸乙酯层洗涤液和乙酸乙酪层的枯燥剂无水硫酸钠合并，参加碱液中和到PH7左右，再经过生物氧化分解其中的有机物后，方可排放。

（五）1—[3—乙酰巯基—2〔S〕—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二环己基胺盐制