药企新版GMP验证总计划Word文档下载推荐.doc
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四、验证组织机构及职责-----------------------------第16页
1、验证委员会--------------------------------------第16页
2、验证组织机构图----------------------------------第17页
3、验证组织机构组成部门及职责----------------------第17页
五、支持性文件-------------------------------------第18页
六、验证方法---------------------------------------第19页
1、验证的分类及适用条件----------------------------第19页
2、厂房设施及公用系统确认--------------------------第21页
3、设备确认----------------------------------------第28页
4、检验方法验证------------------------------------第30页
5、设备清洁验证------------------------------------第37页
6、工艺验证----------------------------------------第38页
七、可接受标准-------------------------------------第39页
1、总要求------------------------------------------第39页
2、厂房与设施验证可接受标准------------------------第39页
3、公用系统验证可接受标准--------------------------第39页
4、设备确认可接受标准------------------------------第41页
5、设备清洗验证可接受标准--------------------------第41页
6、生产工艺验证可接受标准--------------------------第41页
八、验证文件要求-----------------------------------第42页
1、验证实施的程序----------------------------------第42页
1.1提出验证项目-----------------------------------第42页
1.2制订项目验证计划及编写要求----------------------第42页
1.3制订验证方案及编写要求--------------------------第42页
1.4验证与确认方案审批------------------------------第43页
1.5组织实施----------------------------------------第43页
1.6验证报告及编写要求------------------------------第43页
1.7审批验证报告------------------------------------第44页
1.8发放验证证书------------------------------------第44页
2、验证文件编号系统--------------------------------第44页
3、验证文件归档系统--------------------------------第45页
九、附录
1、2012年度验证计划
一、简介：
1、公司及其设施简介
公司现有**条生产线，其中制剂生产线*条（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、乳膏剂、酊剂、头孢菌素类胶囊剂），原料药生产线6条（**一条、**二条、**二条、**一条）。
其中**、**原料药各有一条生产线为新建原料药生产线，位于**开发区生物医药工业园，具体地址是**市经济技术开发区**路**号。
该两条生产线于2011年11月建成，目前处于待认证状态。
2、验证总计划目的
2.1验证总计划是进行验证的纲领性文件，是指导**药业在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施。
3、验证总计划范围
3.1**药业的产品生产验证范围分为五大类，分别为:
3.1.1工艺验证；
3.1.2检验方法验证；
3.1.3系统及设备清洁验证；
3.1.4设备确认与仪器校验；
3.1.5厂房设施及公用系统确认。
3.2厂房设施及公用系统确认范围分为三类，分别为：
3.2.1洁净厂房与设施的确认；
3.2.2HVAC（空调净化系统）系统确认；
3.2.3纯化水系统确认；
4、依据的法律法规：
4.1《药品生产质量管理规范2010版》---国家食品药品监督管理局发布。
4.2《药品生产质量管理规范2010版》附录---国家食品药品监督管理局发布。
4.3《药品生产验证指南2003》---国家食品药品监督管理局组织编写。
4.4中国药典2010版二部---对检验方法验证的指南。
二、术语和定义：
1、验证：
证明任何程序、生产过程、清洁、物料确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。
2、确认：
确认分为二个部分，一部分是分析、确认设备、工艺及生产环境会对产品质量形成的风险因素，制定风险防范措施，以减少发生风险的机率。
二是证明单台设备或系统安装正确、工作正常，确实产生预期结果，并以文件佐证的行为。
确认是验证的一部份，但单独的确认步骤不构成工艺验证。
3、合格证明：
常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计或工艺要求而准于交付使用的证明性文件。
4、验证总计划:
是项目工程整个验证计划的概述。
验证总计划一般包括：
项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。
5、验证计划:
验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如不同品种的生产工艺，设备及系统清洗验证；
空调净化系统、制药用水系、设备的运行确认等，并按其特点编写验证或确认计划及方案。
计划按验证总计划制订，每一系统制订验证或确认计划，它们是验证总计划的细化和扩展。
6、验证方案:
一个阐述如何进行验证或确认并确定合格标准的书面计划。
方案通常由三大部份组成：
一是阐述检查、校正及试验的具体内容和目的；
二是设定的标准，即检查及试验达到什么要求；
三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。
7、验证报告:
对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。
8、CIP/在线清洁：
通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。
9、HVAC/空调净化系统：
在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。
10、最差状况：
系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。
如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。
11、校验：
证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定的限度内。
三、生产区域概述
1、厂房设施及公用系统说明：
厂房：
按照GMP标准，由**省医药设计院（甲级单位）进行总体设计，能满足运输、安全、卫生、防火等要求，功能分区明确。
生产车间总面积8242m2，总净化区面积2960m2，按GMP要求工艺布置合理，人流、物流分开。
车间除生产操作间外还设有二级更衣室、清洁工具清洗存间、容器具清洗间、存放间、缓冲间、安全门等。
车间内部全部采用彩钢板隔断和吊顶，墙壁与地面及吊顶的连接处均采用圆弧状铝合金，内表面光洁、平整、易清洁，窗户为密封双层玻璃窗，普通固体制剂及原料药生产线地面为水磨石地面，无菌散剂、头孢菌素类胶囊生产线为环氧自流坪地面，新建**与**原料药生产线为PVC地面。
进入车间的通道入口均设有灭蝇灯与挡鼠板。
各生产线水、电、汽工艺管线均在技术夹层内，进入洁净区的支管与顶棚接触处密封。
照明采用洁净吸顶灯，封闭良好，照度高于国家标准要求。
并设有应急照明设施。
车间整体密封良好，空调净化洁净度及温湿度符合要求。
按工艺卫生要求，生产车间共划分为：
C级区、D级区、一般生产区。
C级区包括无菌散剂三更室、缓冲间、分装间、检测中心微生物限度检查室、阳性对照室（内设超净台B级）等。
D级区为无菌散剂二更室、洗衣间、工具洁具间、内包材间、缓冲间、灭菌间；
固体口服制剂的男二更、女二更、二更缓冲间、净化走廊、物料存放间、配料间、粉碎间、制粒间、总混间、干燥间、充填间、压片间、包衣间、内包装间、半成品中转间、内包装材料存放间；
软膏剂二更室、缓冲间、配料间、乳化间、灌封间；
酊剂二更室、缓冲间、配料间、灌封间；
原料药生产线二更室、缓冲间、精制离心间、烘干间、粉碎间、内包装间；
各生产线容器具清洗间、容器具存放间、清洁工具存放间、清洁工具清洗间，洗衣中心整衣间等；
一般生产区：
包括各车间外包间、外清间等。
相同洁净级别房间之间静压差均保持一定梯度，洁净区与非洁净区之间的静压差大于10帕，特殊岗位呈相对负压，并有指示压差的装置。
洁净区的相对湿度和温度均得到有效控制。
洁净区空调净化系统采用初、中、高效三级过滤；
气流组织为顶送，下部侧回风。
2.2.4仓库：
仓库分设内外包材库、原辅料库、成品库、精神药品库、化学原料库、危险品库、标签库、不合格品库等，总面积2580m2（含工业园区新建780m2）。
分阴凉库和常温库两类。
仓库设有灭蝇灯、挡鼠板、电猫等防虫防鼠设施，有通风设施，阴凉库设有调温设施，库内设货位架，货位整齐，摆放规范，库内清洁，采光照明均符合需要；
原料库按原料状态、性质、包装等合理摆放。
库内设待验区、合格区、不合格区、并有明显标识。
危险品库设防爆设施。
2、人流及物流说明
2.1新老厂区均分别设有人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。
生产、行政、生活和辅助区已全部分开。
2.2生产线洁净区有各自独立的人流及物流通道。
人流通道除无菌散剂生产线设有三更外其它洁净区均为一更、二更、绶冲间，再进入生产操作间。
物流通道分为外清间、绶冲间/传递窗，再进入洁净区。
3、设备说明
3.1生产主要设施、设备
3.1.1主要生产设施
序号
设备编号
设备名称
出厂日期
规格
型号
制造单位
3.1.2**生产线主要设备
台数
3.1.3检验中心主要仪器设备
仪器编号
名称
生产厂家
安装位置
4、主要产品表
品名
批准文号
执行标准
有效期
四、验证组织机构及职责
1、验证委员会：
1.1公司成立以质量负责人牵头的“****药业有限公司验证委员会”。
质量保证部作为验证管理的常设职能部门，负责公司验证与确认管理的日常工作。
委员会下设验证或确认小组。
1.2质量保证部负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设5个验证小组。
2、验证组织机构图：
验证委员会
厂房设备设施与公用系统确认小组
（1）
检验设备及净化系统清洗小组
（2）
检验方法验证小组
（3）
合成车间工艺及清洗验证小组
（4）
制剂车间工艺及清洗验证小组
（5）
3、验证组织机构组成部门及职责：
3.1验证委员会职责：
负责验证计划、验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告批准、验证合格证书批准。
负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。
3.2验证常设职能部门职责：
3.2.1变更计划的审核；
3.2.2参与验证方案的制订与审核和监督实施；
3.2.3验证报告的审核；
3.2.4日常验证活动组织及协调；
3.2.5参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；
3.3验证小组组成及职责：
3.3.1验证小组组成：
3.7.1.1各个验证小组设组长一名，分别由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量、检验、生产、物料等部门）组成一个验证小组。
3.7.1.2每一个验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全过程。
3.7.1.3验证小组分类如下：
---小组1：
厂房设备设施与公用系统确认小组。
---小组2：
检验方法验证小组。
---小组3：
---小组4：
合成车间工艺及清洗验证小组。
---小组5：
制剂车间工艺及清洗验证小组。
3.7.2验证小组职责：
3.7.2.1负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。
3.7.3验证小组组长职责:
3.7.3.1根据验证计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。
各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告，对整个项目验证负责。
3.7.4验证小组成员职责:
3.7.4.1在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。
五、支持性文件
文件名称
文件编号
1
验证与确认管理制度
2
文件管理制度
3
员工培训管理制度
4
员工培训规程
5
设备维护保养管理制度
6
设备开箱验收管理制度
7
设备调研、选型、购置管理制度
8
设备安装调试管理制度
9
设备编号规定
10
设备清洗管理制度
11
洁净厂房验收管理规定
12
厂房、设施清洗管理制度
13
公用设施（系统）管理规定
14
计量器具使用管理制度
15
计量管理制度
16
仪器仪表的检定及校验管理规定
17
计量器具技术档案管理制度
18
生产工艺验证管理规定
19
设备及公用工程系统确认管理规定
20
设备清洗验证管理规定
21
工艺查证制度
22
生产过程偏差处理规定
六、验证方法
1、验证的分类及适用条件:
1.1按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需通过验证或确认的规定，可以把验证类型分为四种，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。
每类验证又有其特定的适用条件，在开展验证或确认工作时，应严格按照分类及其适用条件进行。
确认，是通过确认以证实公用设施及设备能够达到设计的标准规范要求及规定的技术指标，符合生产工艺过程要求，保证所生产的产品达到质量标准，要求从设备及公用工程系统方面为产品质量提供保证。
1.1.1前验证:
1.1.1.1前验证定义：
是系指一项工艺、过程或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。
1.1.1.2前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处方，必须要求进行前验证时，有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。
1.1.1.3适用条件：
---一般适用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。
---引入新产品、新的生产工艺时应用前验证的方式。
前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。
1.1.2同步验证：
1.1.2.1同步验证定义：
指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。
1.1.2.2同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。
1.1.2.3适用条件：
---已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；
---检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；
---对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。
1.1.3回顾性验证：
1.1.3.1回顾性验证定义：
指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。
1.1.3.2当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。
1.1.3.3同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。
以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。
1.1.3.4适用条件：
---至少应有20个连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的可靠性；
---检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；
---批记录应符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件；
---工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。
---已确立了合适的中间控制和认可标准：
---没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格；
---现有原料药的杂质概况已确定；
1.1.4再验证：
1.1.4.1再验证定义：
系指一项工艺、过程或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。
关键工艺需要进行再验证。
1.1.4.2根据再验证原因，可以分为三类：
药品监管部门或法规要求的强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。
1.1.4.3适用条件：
a）药品监管部门或法规要求的强制性再验证。
b）发生变更时的“改变”性再验证。
实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。
这些改变包括：
---原料、辅料、包装材料质量标准的改变；
---工艺方法参数的改变或工艺路线的改变；
---设备的改变；
---生产处方的修改或批量数量级的改变；
---常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。
c）每隔一段时间进行的“定期”再验证。
由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。
2、厂房设施及公用系统确认
2.1洁净厂房与设施的确认
2.1.1洁净厂房与设施的设计确认---DQ
2.1.1.1洁净厂房与设施的立项审查资料，包括如下：
---项目的可行性报告
---企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况；
---企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等；
---生产车间平面布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等；
2.1.1.2立项审查通过验收后，应具有各类设计图纸，包括：
建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。
2.1.1.3公司组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门按《医药工业洁净厂房设计规范》、《建筑设计防火规范》、《给水排水设计规范》、《照明设计标准》、《采暧通风空调设计规范》、《工业企业设计卫生标准》、药品生产工艺等对设计图纸及方案进行确认。
2.1.2洁净厂房与设施的安装确认---IQ
2.1.2.1企业组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门组成的验证小组对照各类设计图纸及技术规范的要求进行验收。
2.1.2.2在验证过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。
2.1.3洁净厂房与设施的运行确认---OQ
2.1.3.1洁净厂房与设施的运行确认必须结合HVAC系统、纯化水系统等公用系统及设备全部安装完毕后，进行生产运行确认。
2.1.4洁净厂房与设施的日常监控和再验证：
2.1.4.1洁净厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。
洁净厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。
2.1.4.2洁净厂房与设施的变更都应经过评估，是否进行再验证。
2.1.4.3车间应监控厂房与设施的使用情况、维护保养情况，质量保证部应组织车间、设备工程部定期对洁净厂房与设施进行监督检查，以确认厂房长期处于良好的运行状态。
2.2HVAC系统验证
2.2.1HVAC系统测试仪器的校准：
2.2.1.1用于HVAC系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。
2.2.1.2测量温度仪表有：
温度计；
2.2.1.3测量湿度仪表有：
湿度计；
2.2.1.4测量照度
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