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（2）临床前药理评价：

主要药效学、一般药理学、药代动力学。

（3）临床前毒学评价：

急毒、长毒、毒代动力学、特殊毒性（遗传、生殖和致癌）、局

部用药毒性、过敏性、局部刺激性、依赖性。

（4）临床药理学评价：

I~IV期临床试验

8、按照我国《药品注册管理办法》规定，新药注册分哪些大类?

（1）中药、天然药物

（2）化学药品

（3）生物制品

9、中药、天然药物和化学药品的注册分类；

（一）中药天然药物的注册分类

1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂

2）新发现的药材及其制剂

3）新的中药材代用品

4）药材新的药用部位及其制剂（举例：

原来用根，现在用叶）

5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂

6）未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂

7）改变国内已上市销售的中药、天然药物给药途径的制剂

8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂

9）已有国家标准的中药、天然药物

（二）化学药品的注册分类（国内外都有）

1）未在国内外上市销售的药品

a）新合成的原料药及其制剂

b）提取的新的有效单体及其制剂

c）制得已知药物中的光学异构体及其制剂（新）

d）已上市的多组分药物减少组分（注意了）

e）新的复方制剂

f）已在国内上市的制剂增加国内外均未批准的新适应症（如果国外批准过的则不是新药）

2）改变给药途径但尚未在国内外上市销售的制剂（举例：

将口服药制成注射药）

3）已在国外上市销售但未在国内上市销售的药品

a）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂

b）已在国内外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂

c）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂

d）国内上市销售的试剂增加已在国外批准的新适应症

4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的剂型。

6）已有国家药品标准的原料药或者制剂

（1-2为新药）（记忆：

只有1-2均尚未在国内外上市销售）

10、概念：

中药与天然药物；

中药的有效部位和有效成分；

IND与NDA；

（1）中药：

在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂；

（2）天然药物：

在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。

（3）临床研究用新药（IND）：

申请临床评价用的药品，主要供临床前研究用。

（4）注册新药（NDA）：

申请生产用的药品，主要供临床研究用。

（5）有效成分：

单一成分或单体，含量>

90%；

（6）有效部位：

一类或多类成份，含量>

50%

11、决定新药最终结局的依据。

--临床评价的结果

12、新药评价的基本程序分几个阶段？

基本程序：

以药理学为主流程，针对新药的两次申报，分临床前和临床两大阶段，主要有以下三大过程：

（1）发现新药；

（2）评选新药；

（3）审批新药（IND和NDA）

13、原料药制备工艺研究主要有哪些内容?

a.合成路线的选择与设计：

文献调研、知识产权、反应条件、产率、劳保与环保等。

b.起始原料的选择：

来源、质量标准、检验报告、内控标准。

c.合成中间过程的控制：

工艺流程图、详细的操作步骤、各步反应终点判断、中间体的质量控制。

d.有机溶剂残留量的控制：

避免使用第一类溶剂、限制使用第一类溶剂。

e.制备工艺的优化和放大：

工艺的数据积累与优化、工艺的方法学验证、中试工艺与产业化、制备工艺的综合评价。

14、化合物化学结构确证主要有哪些内容？

结构确证的主要内容

u 元素分析:

获得组成药物的元素种类及含量

u 紫外-可见光谱（UV）：

可获得药物结构中可能含有的发色团、助色团种类以及初步的连

接方式等信息

u 红外光谱（IR）：

推测出药物中可能存在的化学键、所含的官能团及其初步的连接方式，亦可给出药物的几何构型、晶型、立体构象等信息。

u 核磁共振：

获得药物组成的某些元素在分子中的类型、数目、相互连接方式、周围化学环境、甚至空间排列等信息，进而推测出化合物相应官能团的连接状况及其初步的结构。

u质谱分析：

原子量和分子量的测定、同位素的分析、定性或定量分析

u热分析：

用于药物的物理常数、熔点和沸点的确定，对药物吸附/结晶水和吸附/结晶溶

剂进行分析，分析药物熔融时的分解情况等。

uX-射线衍射（XRSD、XRPD）

u圆二色谱（CD）

补充：

1列举三种构型确证的方法。

直接法：

单晶X射线（XRSD）

间接法：

圆二色谱（CD）、旋光光谱（ORD）、核磁共振（NMR的NOESY或NOE谱）

、手性柱色谱（ChiralHPLC和ChiralGC）。

2药物晶型一般首选哪种方法测定？

粉末X-衍射

3最直接准确的确证药物分子结构的方法是什么？

单晶X-射线衍射

原料药质量研究

质量研究内容的确

定

方法学研究

质量研究用样品和

对照品

原料药质量研究的一

般内容

方法的选择

方法的验证

4药物质量研究中，方法学验证的内容有哪些？

5方法学验证的内容：

方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。

6原料药质量标准的主要内容有哪些？

u研制药物的特性

u制备工艺对药物质量的影响

u药物的稳定性

7原料药和制剂何种首选方法进行含量测定？

色谱法：

高效液相色谱法HPLC、气相色谱法GC。

15、化学药稳定性试验方法有哪些？

稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验。

影响因素试验适用于原料药的考察，用1批原料药进行；

加速试验和长期试验适用于原料药与药物制剂，要

求用3批供试品进行。

16、药学评价的概念：

新药的药学评价是从化学方面对新药进行研究和考察，以确保药品的质量，达到标准化、规范化。

17、药学评价的对象：

原料药和制剂

18、原料药结构的确证基本过程和要求：

以现代波谱分析方法为主，结合相关分析方

法，以及经典理化分析和元素分析，获得相关图谱和数据，进行科学解析，以确证药物的分子结构。

19、原料药的药学评价：

制备工艺、结构确证、理化性质、质量研究/质量标准制定、稳

定性研究。

20、临床前评价：

药学评价的主要阶段。

原料药：

生产工艺、质量研究、质量标准、稳定性

制剂：

确定剂型、制剂工艺研究、质量标准、稳定性。

21、临床前药理评价内容和目的；

内容--主要药效学、药代动力学、药理作用机制研究、一般药理学目的--判断是否有效，有效程度如何；

n对机体的其他系统（神经、心血管、呼吸）有何影响；

n在动物体内药物的达峰浓度、达峰时间、半衰期和生物利用度怎样，为临床用药方案提供参考；

n通过药理作用机制的探讨为合理用药和开发新药提供依据。

22、主要药效学动物选择一般原则；

（1）动物选择依据--选择的动物必须是健康、符合实验动物管理要求的，根据不同的实验要求选择不同等级的实验动物；

动物的年龄、性别应该是合理的。

（2）注意种属异同性

23、主要药效学选择动物模型的原则；

A、能反映临床疾病的病理生理过程和药理作用本质；

（1）如同一疾病不同药物用不同模型；

（2）模型强度适中，能显示疗效；

（3）选择影响小或无影响疗效的麻醉；

（4）使用自发性动物模型、转基因动物模型等。

B、≥2种动物模型，至少一种是整体动物；

（5）视药物而定，抗肿瘤药要求3－4种。

C、每种模型重复至少一次；

24、主要药效学剂量设计方法；

•剂量能反映主要药效学指标；

•体外试验要做多个剂量，求出ED50或IC50（至少5个剂量）；

•体内试验至少3个剂量，能反映量效关系；

•控制剂量限度：

参考急毒剂量，一般＜1/4LD50；

•考虑LD1/ED99评价指标

25、一般药理学研究的目的和基本原则；

目的

n了解新药的全面药理作用，尤其是心血管、呼吸、神经系统（核心组合）等主要生命体征；

n补充一般毒理学观察的不足，预测对人体的不良反应；

n发现新的适应证；

n为长期毒性试验剂量设计、给药途径、用药方法提供参考。

n推测药物不良反应机制基本原则

n执行GLP：

核心组合一般应执行GLP；

n遵照一般药理学研究技术指导原则；

n完成时间：

核心组合应在申报临床时完成；

n试验设计：

随机、对照、重复

26、一般药理学的基本内容和注意事项；

受试物：

–中试或以上样品，与药效或毒理学研究一致。

–≥3个剂量组，包括或超过药效剂量，高剂量不产生严重毒性。

–化学药安全性药理无明显不良反应时可采用单一剂量。

–给药途径与临床推荐一致，否则说明理由。

–一次给药（特殊情况下可能多次给药）。

动物：

•针对不同内容选不同实验动物，如小鼠、大鼠、犬；

•清醒动物；

•麻醉时要注意麻醉剂的选择和麻醉深度控制

样本量和对照：

小动物≥10只；

大动物≥6只；

雌雄各半；

空白或阴性对照，溶媒/辅料对照；

必要时用阳性对照

观察指标－核心组合：

中枢神经系统：

运动、行为、协调功能、自主活动、药物协同/拮抗作用、体温等；

心血管系统：

血压、心电，观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化。

有改变时进行离体实验。

呼吸系统：

呼吸频率、节律和深度

27、药代动力学临床前要完成的内容和采血注意事项。

n临床前要完成的内容：

（1）单次给药的药动学研究；

（2）吸收试验（血管外给药）；

（3）分布试验：

心、肝、脾、肾、胃肠、生殖器官、体脂、骨骼肌。

（4）血浆蛋白结合试验。

n给药采血注意事项

（0）静脉注射：

分布相、平衡相和消除相；

（1）血管外给药：

吸收相、平衡相和消除相。

（2）采血次数：

至少8~12次。

其中，平衡相2～3次，分布相或吸收相2~3次，

消除相4~6次。

（3）采血方法：

最好从同一动物多次采样，尽量避免用多只动物合并样本。

每个时间点≥5只动物数据。

（4）采样时间跨度：

3~5个半衰期或持续到（1/10~1/20）Cmax。

（5）口服给药时，给药前禁食12h。

28、名词：

急毒、长毒、最大无毒反应剂量、MTD、MLD、LD50

n急毒--指动物一次或24小时内多次接受一定剂量的受试物，动物在14d内出现

的毒性反应。

n最大无毒性反应剂量（Noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）--指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现损害作用的最高剂量

n最大耐受量（Maximaltolerancedose,MTD）--不引起受试动物死亡的最高剂量。

n最小致死剂量（Minimallethaldose,MLD）--引起个别受试动物出现死亡的剂量。

n半数致死量（Medianlethaldose,LD50）--能杀死一半试验总体之有害物质、有毒物

质或游离辐射的剂量

n长毒--指反复多次给药（＞14d），动物出现的毒性反应

29、急毒、长毒试验的目的急毒的目的

n了解新药急毒的强弱；

n化学物质的急性毒性分级标准（WHO，1977）

n求出相对毒性参数：

LD50、TI、SM等

n为长毒等提供剂量设置依据；

n获取新药毒性反应信息，为临床毒性监护提供参考：

n如中毒症状、靶器官、致死原因、种属差异等。

长毒的目的

n预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等；

n推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；

n预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；

n提示临床试验中需重点监测的指标；

n为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息

n最终目的是为临床试验和临床用药服务

30、急毒试验结果要分析的主要内容

（1）各种反应出现的时间、严重程度、持续时间等，分析各种反应在不同剂量时

的发生率。

（2）判断反应可能涉及的组织、器官或系统。

（3）找出NOAEL、MTD、MLD、LD50等。

（4）分析受试物其他安全性试验、临床试验、质量控制方面应注意的问题和开发

前景

31、长毒试验的动物要求（种类、数量、年龄等）

（1）种类：

一种啮齿类（鼠）加一种非啮齿类（犬）。

（2）动物数：

大鼠雌、雄各10~30只，犬或猴可为雌、雄各3~6只。

（3）性别：

雌雄各半。

（4）年龄：

大鼠为6~9周龄；

Beagle犬为6~12月龄

32、长毒给药频率和期限

给药频率--原则上应每天给药，给药期限长（3个月或以上）的药物每周至少应给药6天。

给药期限--通常和拟定的临床疗程、临床适应症和用药人群有关。

Book89

33、长毒的主要观察指标

（1）一般状况观察：

外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体

重、给药局部反应。

（2）血液学指标：

（3）血液生化学指标：

（4）尿液检查:

（5）心电图、体温：

标准II导联检查，测定R-R间期、P-R间期、Q-T间期、S-T

段和T波，HR。

（6）尸解、脏器系数、病理学检查

34、特殊毒性试验主要包括哪些？

n致突变试验（遗传毒性试验）

（1）微生物回复突变试验（Ames试验）

（2）染色体畸变试验

（3）微核试验

n生殖毒性试验

n致癌试验

35、新药临床前毒理学评价的总目的--找出毒性剂量；

确定安全剂量范围；

发现毒性反应；

寻找毒性靶器官；

毒性可逆与否；

解救措施

36、 I-IV期临床的定义

I期临床试验--是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为II期临床试验提供安全有效的合理试验方案。

II期临床试验--随机双盲法对照试验，对新药有效性及安全性作出初步的评价，确定适应症，推荐临床给药剂量和方法

III期临床试验--扩大的多中心临床试验，进一步评价受试药物的有效性、安全性，评价利益与风险关系，是治疗作用的确证性试验，最终为药物注册申请提供充分的依据。

IV期临床试验--是指新药上市后的监测，是新药上市后在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应

37、各期临床试验的内容与要求

I期--内容：

耐受性研究和药代动力学研究

要求：

例数：

不少于20例；

对象：

正常人或病人（不宜给正常人用药时）

II期临床试验—内容：

对新药有效性及安全性作出初步的评价，确定适应症，推荐临床给药剂量和方法

要求；

实验组不少于100例，多个适应症时每个适应症不少于60对

III期临床试验—内容：

进一步评价受试药物的有效性、安全性，评价利益与风险关系要求：

实验组不得少于300例

IV期临床试验—内容：

新药上市后的监测，是新药上市后在广泛使用条件下考察疗效和不

良反应，尤其是罕见不良反应

病例不少于2000

38、临床试验前的准备内容

A.有充分的科学依据

（1）目的与问题

（2）受益与风险

（3）方案与伦理

B.研究资格的认可

（4）是相应的临床药理基地

（5）符合临床研究者的条件

C.符合伦理道德

（6）《赫尔辛基宣言》和《人体生物研究国际道德指南》

（7）建立伦理委员会

（8）签署知情同意书

D.研究者手册

（9）科学、准确、可靠的临床前药学、药理学、毒理学资料和已有的临床研究资料。

E.制定完整的试验方案

（10）科学性（能反映新药的本质）

（11）可靠性（能保证实施）

（12）可行性（可操作）

（13）完整性（内容）

F.提供试验用药品

（14）生产符合GMP；

（15）管理规范

39、伦理委员会组成及功能

•成员：

至少五人组成，并有不同性别的委员

–从事医药相关专业人员

–非医药专业人员

–法律专家

–来自其他单位的人员

•功能

–工作相对独立，不应受任何参与试验者的影响

–负责审查临床研究方案是否符合医德要求

–保障临床试验中受试者的权益

–决定临床方案（同意；

作必要的修正后同意；

不同意；

终止或暂停已批准的试验）

40、临床试验监查员职责和工作内容

监查员是申办者和研究者之间的主要联系人

n监查目的：

n保证受试者权益受到保障

n保证试验记录与报告的数据准确、完整无误

n保证试验遵循方案、GCP和有关法规

工作内容

n确定研究单位和研究者

n确认试验前受试者签署知情同意书

n了解试验进度

n确认CRF与原始资料一致

n确认不良事件记录在案

n核实试验药物是否按法规供应

毒理学部分（标*为重点）

一、问答题

1.创新药物的临床前研究包括哪些药物毒理学的研究内容？

急性毒性试验、长期毒性试验、特殊毒性试验（致突变、致畸、生殖毒性、依赖性）、

其他有关毒性试验。

2.从临床应用角度，药物毒性作用①包括哪些类型，②这些类型的含义和特点如何？

（1）直接毒性作用：

药物必须到达损伤部位作用

（2）间接毒性作用：

药物首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位从临床应用角度分类：

（1）毒性反应：

在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。

（2）变态反应：

机体对药物产生的免疫反应。

非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。

也称过敏反应

（3）致癌性：

可以是长期用药产生的毒性，主要通过损伤遗传物质产生肿瘤，也可通过非遗传物质损伤产生。

还可以是迟发效应。

（4）生殖毒性和发育毒性：

生殖毒性：

针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性；

发育毒性：

关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。

（5）致突变和遗传毒性：

某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响

（6）特异质反应：

用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。

特点：

与药物的固有药理作用基本一致，严重程度与剂量成正比。

3.新药临床前毒理学研究的目的是什么？

它存在哪些局限性？

（1）发现中毒剂量；

（2）发现毒性反应；

（3）确定安全范围；

（4）寻找毒性

靶器官；

（5）判断毒性的可逆性；

（6）研究解毒药中毒后的解救措施。

局限：

（1）种属差异：

假阳性或假阴性；

（2）实验动物数量有限：

（3）健康状态不同：

（4）研究方法的局限。

4.毒代动力学的概念和研究的目的是什么？

概念：

运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内

的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。

（1）描述引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系；

（2）了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，预测药物毒性作用的靶器官

（组织），并解释中毒机制；

为预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料；

（3）明确重复用药对动力学特征的影响;

（4）明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；

（5）探讨毒性反应种属间差异，明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。

5.药物引起的肝损害的有哪些主要的类型？