妊娠的生物化学诊断Word格式.docx
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血清孕酮在妊娠各期的水平见表14-4。
孕酮的主要代谢产物孕烷二醇E2经尿液排泄，因此尿中孕烷二醇的排泄量与血中孕酮量成正比，测定尿孕烷二醇排出量能间接反映胎盘功能。
妊娠期尿E2值见表14-5。
妊娠后尿中E2排出量随着妊娠周期数增加而增加，直至妊娠36周时达最高峰，以后保持恒定直至分娩，分娩后迅速减少，产后4-5天降至正常水平。
表14－4 妊娠期血孕酮量
妊娠周数
孕酮（nmol/L）
7
78.4
8
91.5
9-12
133
13-16
145.6
17-20
202.6
21-24
354.8
25-34
528.9
35-40
645
表14-5
妊娠尿E2值
尿E2（μmol/d）
16
16-65
20
19-81
24
37-100
28
59-160
32
69-206
36
41-240
40
72-197
血中孕酮低值及尿液孕烷二醇低值可预示早产。
但鉴于此法个体差异较大，在作胎盘功能的估计时，临床意义不如雌三醇价值大。
（三）胎盘催乳素测定
目前认为胎盘激素（hPL）是与胎儿生长有关的主要激素，并可作为胎盘功能测定的指标。
由于在末次月经后5-6周时，应用放射免疫法即能检测出血中胎盘催乳素（hPL），故可作为早孕诊断的检查项目。
hPL为胎盘独有，半寿期较短，能迅速反映胎盘功能状态。
它在临床上的实用价值是①诊断滋养叶细胞疾病：
葡萄胎患者血中hPL值较正常妊娠值低，但hCG值反而增高。
所以hCG/hPL比值比正常妊娠时高100倍，而且在恶变时hPL更加降低，故同时测定这两种激素可诊断葡萄胎与随访此病患者。
②早孕时如连续测定hPL可衡量先兆流产的预后，hPL值偏低或呈下降趋势，提示妊娠将要或已经中止，可能会发生流产。
③高危妊娠的监护：
用放射免疫法测定妊娠35周后孕妇血浆hPL，若其值低下4.0μg/ml提示有先兆子痫、胎盘功能不良或胎儿宫内窒息等情况。
必须注意到，hPL值和胎盘大小有一定关系，糖尿病合并妊娠和母儿血型不合病例，由于胎盘较大，hPL数值可以偏高。
母儿血型不合时还由于溶血首先累及胎儿，其次才累及胎盘，故hPL改变较晚。
测定hPL的方法有放射免疫法、血细胞凝集抑制反应、补体结合试验等，这些方法均可进行微量测定。
（四）雌激素的测定
雌激素的测定是卵巢与胎盘功能检查的主要项目。
雌激素在人体卵巢、肾上腺、胎盘内产生，到肝内灭活，经肾由尿液排出，故可供检查雌激素的标本有血、尿及羊水。
雌激素可分为雌酮、雌二醇、雌三醇。
雌三醇是前二者的代谢产物，为检查的重点。
未孕妇女雌激素检查常用于判断卵巢功能，而妊娠期其测定意义就广泛得多。
孕妇血与尿液雌激素的测定，是判断胎儿、胎盘功能及预测胎儿预后较可信的方法。
应用放射免疫法测定孕妇血中雌三醇（E3）值可了解胎儿状态。
妊娠中期、末期尿液E3系雌激素排泄量的500-1000倍，E3的前体脱氢表雄酮硫酸酯、16α-羟脱氢表雄酮等均来自胎儿，故随妊娠月份增长尿液E3排泄量也相应增加。
妊娠20周时E3排泄量最低值为2mg/24小时尿液，以后每2周至少增加1mg，至妊娠40周时E3排泄量至少为12mg/24小时尿液，一般正常妊娠时应在30mg左右。
若低于12mg/24小时尿液，提示胎盘功能不良，出现宫内胎儿生长迟缓、先兆子痫、胎儿畸形、先天性肝、肾上腺功能不全及葡萄胎等情况。
由于血浆E3含量随妊娠进展而增加，到妊娠22-23周时已达8μg/dl，33-39周时为20μg/dl，直到40周时其含量才稍降。
因此有人主张测定血清E3值监护胎儿安全。
当孕妇血清E3下降而雌二醇（E2）反见增高时预示早产。
对于高危妊娠的监护须连续测定E3才有诊断价值，过期妊娠的E3值下降缓慢，先兆子痫与宫内生长迟缓则E3下降较快。
糖尿病孕妇常易发生胎儿-胎盘功能急骤变化，致胎儿突然死亡，故需每日作E3测定，并以测定血浆游离E3为妥。
目前提倡高危妊娠时于妊娠26周就需作E3的测定。
除测血、尿中的E3外，尿中雌四醇（E4）对于判断胎肝发育有特殊价值。
因为雌四醇前体主要为雌二醇（或雌三醇），雌二醇经胎肝独有的15α、16α-羟化酶作用生成雌四醇。
如孕妇血、尿中雌四醇低值，常意味胎肝先天性缺陷，可发生宫内死胎。
因此测定妇女尿中雌四醇排泄量可作为宫内诊断（intrauteringdiagnosis）指征，能了解胎肝发育状况。
临床上常以雌三醇来表示雌激素的含量，这是因为：
妊娠期雌三醇主要由胎儿胎盘复合体产生，测定孕妇尿中雌三醇的排泄量，可以反映胎儿胎盘的功能状态；
雌三醇在妊娠32周后尿中排量急剧上升，正常足月妊娠时尿中雌三醇的排出量平均值约24.4mg/24h尿（15.35-33.25mg/24h尿），而雌酮与雌二醇极少，尿中雌三醇可以代表雌激素整体水平。
尿中雌三醇含量减少常见于：
①胎儿肾上腺皮质功能减退，如先天性肾上腺皮质发育不全、无脑儿、孕妇服用皮质类激素致胎儿肾上腺被抑制。
②胎盘缺乏硫酸酯酶，不能产生雌三醇。
③孕妇肝肾功能不全。
④生活在高原区的孕妇。
尿中雌三醇含量增多的原因有：
①多胎妊娠及胎儿体重大，肾上腺皮质功能增加。
②胎儿患先天性肾上腺皮质功能亢进症。
③糖尿病合并妊娠时胎儿体重过大，雌三醇排出量偏高（可正常）。
④母儿血型不合。
由于血浆中雌三醇值逐日变化很大，测定方法不够普及，故有待进一步实践。
（五）硫酸脱氢表雄酮负荷试验
给孕妇静脉注射硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）50mg，注射前后分别测定24小时尿雌三醇（E3）及17酮类固醇（17-Ks），观察E3/17-Ks比值的变化。
正常妊娠末期注射DHEAS后E3、17-Ks同时显著增高，但E3增高的幅度大，E3/17-Ks比值从注射前的3.3上升到注射后的5.97，说明胎盘功能正常，胎儿安全。
若E3/17-Ks比值下降，则说明胎盘转化DHEAS为E3的能力下降，提示胎盘功能不佳，易发生低体重儿、新生儿窒息、死胎等恶果。
二、血清酶类检查
正常妊娠时从孕妇血清中可测到多种胎盘产生的酶，且其含量能反映胎盘的功能状态，临床应用较多的是：
（一）催产素酶
主要为胱氨酸氨肽酶（L-cystine-aminopeptidase，CAP）此酶由胎盘合体滋养层和细胞产生，其作用是可使催产素分子中胱氨酸与酪氨酸之间的共价键断裂，使催产素灭活。
CAP由胎盘合成分泌后仅见于孕妇血中，脐血和羊水中测不到，连续测定CAP对估计胎盘功能有一定价值。
CAP活性自妊娠2个月即可在孕妇血中测出，且随妊娠进展而逐渐增加。
表14-6显示了血清催产素酶的正常值。
胎盘娩出后24小时，血清CAP活性减半，产后7天恢复到非妊娠期水平。
表14-6 血清催产素酶的正常值
催产素酶活性（U/L）
非妊娠期
15-35
15-65
25
25-90
30
35-125
35
45-175
65-240
孕妇血清催产素酶活性超过正常值常预示双胎妊娠；
如持续低值则表明胎盘功能不良，有分娩低体重儿的可能；
如突然发生急剧降低则说明胎盘功能有急性障碍，有可能早产或死胎。
（二）耐热性碱性磷酸酶（HSAP）
胎盘产生的碱性磷酸酶与来源于肝、骨及肠的碱性磷酸酶不同，它具有抗热性。
当加热到65℃，历时30分钟后，其它来源的碱性磷酸酶均失活，但不影响胎盘碱性磷酸酶活性，故称为耐热性磷酸酶（heat-stablealkalinephosphatase，HSAP）。
通常用比色法测定血清HSAP。
方法是先测定碱性磷酸酶总活性，然后加热再测定HSAP活性。
妊娠16-20周时即可在孕妇血清中测出HSAP活性，并随妊娠期进展而持续增高，直至分娩。
HSAP正常值与孕周关系如下：
孕周数
26
34
38
HSAP活性（μmol/L）
0.4
0.64
0.96
1.28
1.36
血清HSAP突然增高常见于胎盘梗死时大量滋养叶细胞崩解、破坏，预示胎儿处境危险。
相反，HSAP活性持续下降可能为死胎。
畸形与低体重儿。
妊娠晚期连续测定HSAP对估计胎儿预后有一定价值。
由于单凭此酶活性高低判断胎儿预后准确性受限，故应结合其它测定一起判断。
目前已应用凝胶过滤法、等电点聚集等生化技术成功地分离出血清胎盘型碱性磷酸酶，为研究妊娠时此酶的临床意义提供了新的手段。
（三）组氨酸酶
也叫二胺氧化酶（diamineoxydase，DAO）。
由胎盘蜕膜产生，妊娠后9-18天即能在血清中测出，妊娠6周开始逐渐增高，其含量随妊娠进展而增加，妊娠20周时达峰值，较非妊娠时增加1000倍，产后下降。
DAO妊娠8周和12周的平均值为1.5U/L和5.2U/L。
DAO测定可作为观察胎盘功能的指标，对妊娠早、中期预后有诊断价值。
血清DAO水平低下则提示胎儿代谢不良，常出现宫内发育迟缓、早产等不良预后。
三、妊娠期血浆蛋白质的变化及其临床意义
妊娠期孕妇体内蛋白质代谢处于正氮平衡状态，尤其是孕中、晚期更为显著。
妊娠后半期孕妇每天可储存约2-3g氮，其中50％供给胎儿、胎盘的发育生长，50％供给子宫、乳腺及母体其他组织增生肥大用。
此外胎儿-胎盘复合体的成熟，妊娠期内分泌的变化及血容量、血凝与纤溶系统的变化等，均可致孕妇血浆蛋白质组成与非孕妇女有所不同。
足月妊娠时血液的部分改变见表14-7。
表14-7 足月妊娠时血容量、血清蛋白、电解质的改变
正常妇女
足月妇女
增减百分比
血容量（ml）
3930
5332
＋35％
血浆容量（ml）
2580
3655
＋42％
红细胞容量（ml）
1353
1677
＋24％
红细胞
4.2×
1012/L
3.6×
－12％
白细胞
7.0×
109/L
10.0×
＋43％
血清蛋白（g/L）
77
69
－10％
血清白蛋白（g/L）
44
－20％
血清钠（mmol/L）
139.5
138
血清钾（mmol/L）
4.3
4.2
血清氯（mmol/L）
103.5
103
近年来随着对血浆蛋白质的深入研究，尤其是应用免疫电泳法及色谱法，发现孕妇血浆蛋白质成分主要改变如下：
（一）血清蛋白质成分的主要变化
⒈血清蛋白
妊娠期血清总蛋白水平逐步降低，至妊娠晚期达最低，较非孕期降低约13％。
其中血清白蛋白轻度降低，α、β球蛋白升高，γ球蛋白下降。
白蛋白与球蛋白的比值由非孕时的1.32：
1降至妊娠3个月时的1.21：
1；
足月时降至0.84：
1。
由于血清总蛋白降低，使血浆胶体渗透压下降，孕妇有形成水肿的倾向。
造成其降低的原因主要是孕妇血中氨基酸大量地输给胎儿、胎盘、子宫及乳腺等组织供生长发育使用。
其次妊娠期血容量增加，血清蛋白质被稀释也加重血清蛋白质的降低。
⒉凝血因子血浆凝血因子为可溶性蛋白质，妊娠期多种凝血因子含量明显增加，妊娠晚期除XIII、Ⅺ因子外，几乎所有的凝血因子都有不同程度的增加，如表14-8所示。
表14-8 妊娠晚期凝血因子的改变
凝血因子
妊娠期
纤维蛋白原
2～4.5g/l
4～6.5g/l
因子Ⅱ
75％～125％
100％～125％
Ⅴ
100％～150％
Ⅶ
150％～250％
Ⅷ
75％～150％
200％～500％
Ⅸ
Ⅹ
Ⅺ
50％～100％
Ⅻ
100％～200％
XIII
37％～75％
AT-Ⅲ
85％～110％
75％～100％
抗因子Ⅹa
妊娠期纤维蛋白原的变化最为明显，其含量于妊娠4个月后逐渐增高，足月妊娠时达高峰，由非孕时的平均约2～4g/L增至4～6g/L，增加约50％。
增高的纤维蛋白原约有10％用于分娩时消耗。
参加外源性凝血系统的Ⅶ因子（即血清凝血酶原转变加速素，SPCA）增加，约为非孕妇女的120％～180％，促使组织凝血活酶素（又叫组织凝血活酶）生成增加，从而加速外源性凝血过程。
Ⅷ因子（抗甲种血友病球蛋白，AHG）增加达正常非孕妇女的200％，它使血小板磷脂上的Ⅸa-Ca2+-XIII复合物生成增多，加上Ⅱ、Ⅹ因子增加，内源性凝血过程也加速，致使孕妇处于高凝状态。
血液于妊娠期处于高凝状态，是预防分娩期失血的有利因素。
抗凝血因子－抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）在妊娠早期就降低，在妊娠晚期仅轻度降低。
⒊纤溶系统
妊娠期随着纤维蛋白原的增加，纤溶系统中的纤溶酶原与此同时也相应的增加，到孕末期纤溶酶原达正常非孕妇的两倍。
但孕妇血管内皮释放的纤溶激活物（纤溶激活酶）却减少，致使无活性的纤溶酶原转变成能降解纤维蛋白的有活性的纤溶酶减少，故实际上纤溶性是下降。
此外，孕妇血浆的α2-巨球蛋白增加20％，由于它有强大的抗纤溶活性，所以它的升高加重了纤溶活性的降低。
再者，随胎盘的成熟，纤溶抑制物释放入血，阻断尿激酶引起的纤维蛋白降解，更使纤维蛋白降解减少。
以上因素都促进了孕妇由于凝血因子增加而造成的高凝状态。
妊娠期纤溶活性降低至足月分娩时达高峰。
⒋甲状腺素结果球蛋白（thyroxinebindingglobulin，TBG）水平增高，故血浆总T4、T3水平相应增高，游离T4水平不变，T3变化不定。
⒌妊娠期α1-抗胰蛋白酶
水平增高两倍，它的功能是防止母体内的蛋白酶类对胎盘滋养层细胞的消化。
⒍血浆转铁蛋白
随妊娠期进展而呈比例增高，保证了孕妇小肠铁吸收后的转运，到妊娠末期转铁蛋白水平比末期妊娠时增高了70％，为分娩失血作好了充分准备。
⒎β-脂蛋白（LDL）水平增高180％
致使孕妇易发生动脉粥样硬化症及血栓栓塞。
⒏免疫球蛋白 在孕妇血中IgG轻度下降，IgD增高，IgA与IgM水平基本不变。
孕妇血中IgG浓度下降与其分子量小（160ku，沉降系数7S），能通过胎盘进入胎血成为胎儿免疫球蛋白有关。
而IgM分子量大（1000ku，沉降系数19S），难以通过胎盘，故母体内它的浓度不变。
口服避孕药后引起血浆蛋白质组分改变的报道较多，多数由雌激素成分引起。
它包括①血浆白蛋白的降低；
②载体蛋白中，类固醇性激素结合球蛋白、皮质素结合球蛋白、甲状腺素结合球蛋白、铜蓝蛋白及转铁蛋白等的增加，因此，可以出现相应的血浆中被上述球蛋白结合的类固醇激素及金属含量的变化；
③凝血因子，Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ成分及纤维蛋白原的增加，血小板凝集倾向的增加，此外，有报道α1-巨球蛋白的增加，载脂蛋白的增加以及血浆结合球蛋白含量的降低，其重要性及机制尚待进一步研究。
（二）妊娠相关性蛋白质及其临床意义
妊娠期孕妇体内及血液中将会出现一些妊娠异蛋白质，它们是：
⒈妊娠特异性β1-糖蛋白（pregnancy-specific-β1-glycoprotein，PSβ1G）也称为妊娠相关性血浆蛋白（pregnacy-associatedplasmaproteinC，PAPP-C）它与hCG、hPL一样，不会在非孕妇女血浆中找到，含量随妊娠进展而增加。
PSβ1G在胎盘滋养层合体细胞生成，其分子量为29ku，含糖量29％，等电点为4.5。
妊娠8-9周时血浆PSβ1G值为2.75±
2.0μg/ml，20-21周时为53.0±
16.9μg/ml，到40周时猛增到212.4±
88.9μg/ml。
β1-糖蛋白（PSβ1G）为妊娠所特有。
血浆PSβ1G于妊娠开始第一周即可测出，故也可用于早孕诊断，而尿中则最早于妊娠3周后才能测出，故对早孕诊断尚不及尿中hCG测定。
但是PSβ1G在血流中代谢缓慢，每日变动范围小，故在妊娠期能较好地反映胎盘功能，PSβ1G低值提示宫内死胎、分娩低体重儿及妊娠中毒症。
因为胎儿生长发育与体重均从属于胎盘，故从PSβ1G水平可间接了解胎儿状况。
⒉妊娠相关性血清蛋白A（pregnancyassociatedplasmaproteinA，PAPP-A）胎盘滋养层合体细胞产生的α2球蛋白。
体外试验发现它有抑制补体及纤溶酶活性的特性，在滋养层局部保持胎儿免遭免疫排斥的危害，故PAPP-A与免疫和纤溶有关。
⒊妊娠相关性血清蛋白B（pregancy-associatedplasmaproteinB，PAPP-B）为由胎盘产生并分泌到孕妇血内的胎盘蛋白，分子量为100万。
孕妇血中PAPP-B低值说明有功能的胎盘组织减少，于胎儿安全不利。
⒋胎盘蛋白5（placentalprotein5，PP5）为已鉴定出的14种胎盘蛋白中的重要蛋白质，PP5分子量小，仅约39ku，随妊娠期进展而增高，但其分泌量少，仅用放射免疫法才能发现。
孕妇血中PP5异常高值可作为胎盘早剥的预测指征，而绒毛膜上皮细胞癌患者PP5消失，孕妇血浆胎盘蛋白5（PP5）若明显增高可能为葡萄胎。
⒌甲胎蛋白（AFP）甲胎蛋白是一种胎儿的特异性α1球蛋白，主要在胎儿的肝和卵黄囊中合成，此外，胎儿的胃粘膜和胸腺也能产生少量。
胎儿产生的AFP经胎盘进入母体，因此在胎儿血、羊水、及母体血中的浓度差别很大。
AFP早在胎儿6.5周时就已出现，13周时达高峰（28.0mg/L），21周时开始下降，至40周时达最低值。
母体血中的AFP则于妊娠16周时才开始上升，32-34周时达高峰，约450-500μg/L，以后逐渐下降，一般孕妇血AFP含量在100-200μg/L以下。
AFP是一种抑制母体免疫反应的物质，妊娠时测定的意义见羊水测定。
⒍妊娠带蛋白（pregnancy-zoneprotein，PZP）此蛋白也见于口服避孕药妇女血浆中，它在体内功能尚不十分确切，体外试验发现PZP与免疫抑制有关。
表14-9列举人类胎盘合成的一些具有生物活性的蛋白质。
表14-9 人类胎盘合成的某些蛋白质
蛋白激素
⒈人绒毛膜促性腺激素（hCG）
⒉人胎盘催乳素（hPL）
⒊人绒毛膜促甲状腺激素（hCT）
酶类
⒈耐热碱性磷酸酶（HSAP），即胎盘型碱性磷酸酶
⒉催产素酶，即胱氨酸氨肽酶
⒊组氨酸酶，即二胺氧化酶
妊娠相关性蛋白质
⒈妊娠特异性β1-糖蛋白（SPβ1G）
⒉胎盘蛋白5（PP5）
四、羊水的检测及其临床意义
妊娠期充满羊膜腔的液体称为羊水，它是孕妇子宫内的重要组成部分。
妊娠早期的羊水主要是由母体血浆通过胎膜进入羊膜腔的透析液，为澄清液体，成分与血浆相似。
妊娠中期以后，胎儿尿可能成为羊水的重要来源，以后更有胎儿代谢物、分泌物进入，成分逐渐复杂，足月妊娠时羊水呈乳白色、混浊、不透明，可见胎脂、上皮细胞及毳毛等有形物质。
由于胎儿尿液混入羊水，羊水逐渐变为低渗（钠浓度低），渗透压由妊娠早期的280mmol/L降为255-260mmol/L，但尿酸、肌酐、尿素浓度却比母体血浆逐渐升高。
羊水量在妊娠38周前随胎龄而增加，但个体差异大。
妊娠8周时羊水量为5-10ml，20周为200ml，36-38周达高峰，约1000-1500ml，以后逐渐减少。
羊水pH值8-9，密度1.006-1.020g/cm2。
妊娠前半期羊水的成分基本上与母体血浆相似，只是蛋白质含量低，甲胎蛋白（AFP）含量高，羊水中几乎没有成形的微粒。
妊娠16周以后，由于胎儿吞咽、呼吸及排尿功能的建立，使羊水成分发生了很大变化。
羊水中葡萄糖含量较母体血中低，约为2.04-2.79mmol/L，而足月妊娠时葡萄糖含量明显下降，可能与胎盘通透性降低有关。
羊水中脂肪含量约为4.5-5.9g/L，其中50％为脂肪酸，磷脂为0.39-0.59mmol/L，胆固醇为0.52-2.50mmol/L。
羊水中蛋白质占有机物的50％，平均2.6g/L。
妊娠22周时羊水蛋白质为10g/L，随妊娠进展其含量逐渐下降，到36周时为5g/L。
羊水蛋白以白蛋白为主。
羊水中无机物主要为气体和电解质。
当胎尿进入羊水后，羊水逐渐由开始的近似等渗液变为低渗，其中钠、氯浓度下降，钾略上升。
此外随妊娠的进展，羊水胆红素浓度下降，至妊娠37周时接近于0，这反映胎儿肝脏的酶系统发育已逐渐完善。
羊水存在整个妊娠过程中，包括分娩时，对胎儿和母体都具有重要保护作用。
由于羊水与母体血浆进行着物质交换，所以它与母体、胎儿的关系都很密切。
近年来通过穿刺采取羊水标本进行各种检查，了解胎儿性别，胎儿成熟度；
从羊水成分的变化窥视胎儿的安全状态与有否先天性缺陷或遗传性疾病。
因此羊水是产前诊断的良好材料，羊水检查正在越来越多地应用于临床。
下面列举几项羊水检查项目。
（一）甲胎蛋白测定
火箭电泳法测定羊水AFP水平，发现妊娠13-14周达高峰，但正常低于30μg/ml。
羊水AFP检测的临床价值是：
①用于神经管开放（未闭）的产前诊断，这种先天性遗传病胎儿的甲胎蛋白从胎儿脑脊液经脑脊膜毛细血管向羊水渗入增加，故
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