完成__生物制药产业发展综述Word文件下载.doc

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微生物制药技术是工业微生物技术的最主要组成部分。

微生物药物的利用是从人们熟知的抗生素开始的，抗生素一般定义为：

是一种在低浓度下有选择地抑制或影响其他生物机能的微生物产物及其衍生物。

有人呈建议将动植物来源的具有同样生理活性的这类物质如鱼素、蒜素、黄连素等也归于抗生素的范畴，但多数学者认为传统概念的抗生素仍应只限于微生物的次级代谢产物。

近年来，由于基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，由微生物产生的除抗感染、抗肿瘤以外的其他生物活性物质的报道日益增多，如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些微生物生命活动的范围。

但这些物质均为微生物次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选研究程序及生产工艺等方面都有共同的特点，但把它们通称为抗生素显然是不恰当的，于是不少学者认为，把微生物产生的这些具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物统称为微生物药物。

于此微生物应包括：

具有抗微生物感染和抗肿瘤的作用的传统的抗生素以及特异性酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂、抗氧化剂等。

1.2生物药物

生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。

目前全世界的医药品已有一半是生物合成的，60％以上的生物技术成果集中应用于医药工业，给医药工业创造了巨大的医疗价值和经济效益[1-5]。

微生物制药工业生产的特点是培养基的成分不能随意更改，如果培养基的成分改变了发酵的成品就完全不同。

医药上已应用的抗生素绝大多数来自微生物，维生素、金色链霉菌、红霉素、洁霉素等就是微生物发酵制得的[6-10]。

本文对生物制药产业发展进行综述。

2生物技术制药历史及现状

2.1世界生物技术制药历史及现状

从1973年生物技术发展至今大大增进了人们对对疾病遗传基础的认识。

1982年抗球虫病疫苗和人胰岛素获得批准上市，拉开了研制各种基因工程药物的序幕。

许多国家都把生物技术产业作为优先发展的战略性产业，美国上世纪八十年代就持续增加对生物技术研发和产业化的投入，印度、新加坡、日本、欧盟等也加大对生物技术开发研究的投资。

到2004年底，上市200种基因工程药物，研制2200种，全球生物技术药品销售达540亿美元。

半个世纪以来微生物转化在药物研制中一系列突破性的应用给医药工业创造了巨大的医疗价值和经济效益。

微生物在其生命活动过程中产生的，能以极低浓度抑制或影响其他生物机能的低分子量代谢物。

微生物制药利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化技术进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。

微生物制药的生物来源是青霉素，放线菌；

作用对象是抗菌药，抗肿瘤药，抗病毒药，除草剂，酶抑制剂，免疫调节剂；

作用机制是抑制细胞壁合成药，影响细胞膜功能药，干扰蛋白质合成药；

化学结构是抗生素，维生素，氨基酸，甾体激素，酶及酶抑制剂。

2.1.1代表人物及主要成果

LouisPasteur（1822～1895）法国微生物学家，化学家。

对狂犬病的研究是他科学生涯中最后、也是最重要的一项工作。

将狂犬患者的唾液注射到兔子体中，使兔感染狂犬病后，再将兔的脑和脊髓，制成可供免疫用的弱化疫苗，1885年在一个9岁的被患狂犬病的狼咬伤的孩子身上试用，获得成功。

这一研究成果当时被誉为“科学纪录中最杰出的一项”。

巴斯德研究所就在那时筹款建立。

开创了药物微生物技术的新时代。

AlexanderFleming英国细菌学家。

他首先发现青霉素。

后英国病理学家弗劳雷、德国生物化学家钱恩进一步研究改进，并成功的用于医治人的疾病，三人共获诺贝尔生理或医学奖。

青霉素的发现，是人类找到了一种具有强大杀菌作用的药物，结束了传染病几乎无法治疗的时代；

从此出现了寻找抗菌素新药的高潮，人类进入了合成新药的新时代。

SelmanAbrahamwaksman抗生素之父瓦克斯曼，美国人。

对土壤微生物产生抗生素物质进行了系统和开创性工作，发现了链霉素是结核杆菌的克星。

2.2我国生物制药产业发展的历史及现状

我国从“七五”起，连续四个五年计划，生物制药产业都被列为国家重点发展的科技项目。

在“九五”计划中，把生物制药列为医药产业“新的经济增长点”。

占我国已有的从事生物技术研究、开发、生产的“生物技术公司”约三分之一的100家生物医药企业中，已申报基因工程药物并在有关部门立项的60余家，有试生产或正式生产文号的约30家。

在5万余人从业人员中科技人员达3万余人。

已有3个国家级生物技术研究开发中心和30多所国家重点实验室。

虽然我国的生物制药起步较晚，但发展较快，特别是近5年有突破性进展。

从1992年批准第一个基因工程药物开始，至1998年上半年，我国已有近40多个基因工程药物处于不同的研制阶段，在国外已经研制成功的40种现代生物技术药品中，我国已批准上市15种，20多种产品已投入生产，还有10余种产品已经进入临床试验阶段。

其中某些产品在国内市场已具有一定的相对垄断地位，某些技术在国际上已达到同类技术的先进水平。

现代生物制药作为高科技产业化的结果对我国攻药工业整体技术水平的提高、产业结构的升级、产品结构的调整、减少对天然原材料的依赖、防止和消除环境污染、相对降低生产成本、提高产品性能等方面具有极大的意义。

我国现代生物制药业已取得的成绩和产生的效益使人们看到了现代生物技术对我国经济和社会发展的作用以及其广阔的发展空间。

3生物制药产业发展趋势

3.1产业化进程加快

随着生物技术迅猛发展，20世纪90年代启动的“人类基因组计划”。

人类现有大多数疾病与基因变异有关，随着功能基因和疾病基因的不断鉴定，可对各种疾病进行诊断及治疗。

人类基因有3～4万个而开发的基因工程药物仅几百种，基因工程药物存在着巨大的发展潜力。

目前生物生物技术药物有一千多种已进入临床试验，预计几年内会有大量生物技术药物上市。

3.2发达国家优势明显

美国、欧洲、日本三大药品市场份额占80％，处于产业主导地位。

全球在研制的生物医药主要集中在北美，发展中国家不到百分之五。

美国是生物制药产品市值高达3000亿美元，市场销售额占全球百分之七十以上。

美国已建立5大生物技术产业区，英国、法国、德国及印度也均建立了产业区。

3.3全球企业间合并与收购加剧

生物医药产业具有高投入、高收益、高风险、长周期的特征，各大型跨国医药企业争相加大科研投入，其投入占销售额比重都在百分之九以上。

为最大限度降低成本、获取新药大型制药企业以及大型制药企业间兼并重组非常活跃。

3.4技术同盟出现新模式

技术同盟出现新模式主要有战略同盟成和创新药品开发采用委托外包策略。

大多制药企业都与生物技术公司结成战略同盟，通过合作开发，获得生物药品的生产技术或生产权。

近年来许多生物技术和制药公司开始和一些小型公司结成技术联盟，近1/3的新药开发的组织工作采用该方式。

4我国生物制药产业

4.1发展情况

过去5年中国创新微生物药物筛选与发现研究获进展，目前已拥有12万株40万份的药用微生物菌株和20万个微生物发酵提取品，微生物产物高通量筛选模型150多个，获得了一批微生物药物先导化合物或候选物，为创新微生物药物研发奠定了良好基础。

中国医学科学院医药生物技术研究所所长蒋建东近日披露这一信息时称，中国是拥有生物多样性最多的国家，具有研究开发利用微生物药用资源优势。

目前已建立了200万样次的规模化微生物药物高通量筛选平台，每年都有新的微生物药物品种申请临床批件，其中可利霉素已完成Ⅲ期临床试验，力达霉素和埃博霉素等正进行Ⅱ期临床试验。

微生物药物已占全球药品市场20%以上，占中国内地市场的35%以上[12]。

我国有现代生物制药的投资不断加大，平均每年大于20%的速度增长。

我国年产疫苗超过了10亿个计量单位，为世界最大。

生物技术药物已广泛用于治疗癌症、艾滋病、贫血、发育不良、糖尿病、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性和一些罕见的遗传疾病。

国内主要生物制药企业为长春金赛药业有限责任公司、沈阳三生制药股份有限公司、北京双鹭药业有限责任公司、厦门特宝生物工程股份有限公司、北京三元基因工程有限公司、华北制药金坦生物技术股份有限公司、山东九发食用菌股份有限公司、天津华立达生物工程有限公司、深圳科兴生物工程有限公司等。

国内主要生物产品为红细胞成素、血小板生成素、干扰素α-1b、人生长激素、胰岛素干扰素α-2a、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素-2、碱性成纤维细胞生长因子等。

4.2存在的主要问题

4.2.1技术特点及存在问题

由于生物制药研发前期投入资金多、时间长，仿制则相对时间短、资金投入少。

我国现代生物制药业当前以仿制技术、跟踪技术、仿创结合技术为主，自主开发、创新技术少。

技术方面的问题主要表现：

一是起步晚，成功开发的品种不够多，拥有自主知识产权或专利的产品少：

从我国的现代生物技术制药发展过程可见，现代生物制药在我国真正兴起于90年代，目前已批准上市的产品只有15个，约为国外上市品种的1/3。

拥有自主知识产权或专利的产品只有基因工程干扰素、基因工程人胰岛素、“人血液代用品”、链激酶、人粒细胞集落刺激因子、部分诊断试剂等产品。

二是上、下游技术发展不协调。

主要是下游技术7的发展尚不能满足生物技术产业化要求。

产业化的支撑产业极其薄弱，所用发酵罐、各种纯化设备和介质、分析仪器装备等主要靠进口。

目前上游研究成果转化为生物技术产品的比例不超过0.5%，重要的原因之一便是下游工程技术的发展落后于生物技术的发展，不能满足生物技术产品工业生产的需要。

据估计，我国的生物技术的上游技术与世界水平相差大约3-5年，而下游技术则至少相差15年，这种局面严重阻碍了我国生物医药产品的产业化进程。

另外，产品的副作用较大、剂型难以满足不同类型患者的需求、纯度不够。

4.2.2政策壁垒：

药品作为一类直接涉及人民健康的特殊消费品，其开发、生产、定价、销售、进出口等均受到严格的特殊法律的规范、控制和管理。

且生物制药审批程序严格：

政府的政策法规、GMP9标准认证、产品的专利权以及知识产权、某些产品的行政保护、“新药证书”等使企业进入难度加大。

如在我国，仅1999年就颁布了《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》和《新药保护和技术转让规定》等新办法，通过控制新药申报企业数、技术转让次数以及实行新药审批进入临床研究即不再受理同品种申报的制度等，从源头下手控制行业内的重复建设；

通过适当延长新药保护期，引导企业提高新产品开发的技术水平；

通过严格新药审批时限和程序，实行审批公告制度，避免重复研究③④⑦。

4.2.3文化壁垒：

现代医学伦理学纷争，传统观念的影响以及宗教信仰等可能会使一些投资很大的技术成果难以或不被社会接受而最终难以产业化。

例如：

众所周知的“克隆技术”作为现代生物技术的具体运用引发的一系列有关“克隆人”纷争，使得“克隆”“多利”（第一次克隆成功的羊的名字）的技术直到今年（2000年）才被授予“专利权”，而该项技术的有关应用的范围仍在争议。

我国卫生部已经于1998年11月正式成立了“卫生部涉及人体的生物医学研究伦理审查委员会”（简称：

“卫生部医学研究伦理委员会”）规定了“伦理学审查”是我国人体生物医学研究的必须程序10。

4.2.4市场壁垒

由于技术问题造成目前现代生物制药产品的成本高，总的看来产品价格仍然昂贵，一般每支成百乃至上千元人民币，一个普通疗程少则几千元，多则上万元，致使消费群体在一定程度上受限。

“生物制药”属于医药行业的一个“子行业”，是涉及国民健康、社会稳定和经济发展的行业，是国家予以重点扶持和直接干预的行业。

它是需求的价格弹性较小的行业，其产品的特殊性使需求变动的比率小于价格变动的比率，即：

人们一般不会因为其价格的下降而大量增加消费；

也不会因为价格的提高而拒绝治疗。

同时，由于现代生物制药属知识密集、资本密集行业，投资收益具有长周期、技术生命周期短，因此属于供给弹性较小的行业，但是我国该行业的技术特点主要属于“跟踪技术”、仿制技术，又决定了其“相对的易进入”，因此，重复建设导致企业间恶性竞争，价格的变动对产量的影响又较大。

可见，在我国，价格的变动对供给的影响远远大于对需求的影响。

4.3采取的对策

中国的生物制药企业应加快开发拥有自主知识产权的、具有巨大市场潜力的创新产品，增强竞争力。

改革科研体制向适应市场的科技创新体制过渡，充分认识到科技进步是企业生存发展的关键。

科技创新需要一大批从事生物技术研发的人员，企业要注重人才资源的培养。

加强国际交流与合作，积极应对国际竞争。

在生物医药领域更多地参加国际交流与合作，追踪世界生物医药技术的最新进展，缩小与他们之间的差距。

在全球经济一体化的今天，通过套网络可以及时了解生物医药行业国内外发展概况和研究进展，为项目的发展确定方向。

5发展前景

近20年来，以基因工程、细胞工程、酶工程为代表的现代生物技术迅猛发展，现代生物技术在医学治疗方面广泛应用，生物医药产业化进程明显加快，21世纪世界医药生物技术的产业化正逐步进入投资收获期。

2015年全球生物仿制药市场将从2010年的243万美元增长到37亿美元，我国生物仿制药品的年销售额，将从2011年的2748亿元，增长到4478亿元，年均复合增长率约在15%左右。

我国已经把生物制药作为高新技术的支柱产业和经济发展的重点建设行业来发展，在一些经济发达或者科技发达的地区，一批国家级的生物制药产业基地纷纷建立，在上海、北京、江苏、辽宁、湖北、湖南等地，一批批生物制药技术骨干企业已经迅速崛起，在此政策的影响下，未来我国有具有自主知识产权的生物制药研发将取得显著的成果，一部分产品会进入国际市场，与国际生物制药企业的差距将进一步减小。

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