SGLT2抑制剂的作用机制及临床应用PPT格式课件下载.pptx

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抑制糖异生,多种病因导致胰岛素分泌和/或作用缺陷，以慢性高血糖为特征，同时伴有碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的代谢性疾病。

糖尿病定义,2型糖尿病病理机制,遗传易感性,肥胖,生活方式,T2DM,胰岛素抵抗降低胰岛素效应,-细胞功能衰竭机制,-细胞功能衰竭,胰岛素抵抗,02,各类口服降糖药简介,糖尿病治疗药物学上的里程碑,8,口服降糖药的分类,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,9,2型糖尿病降糖药物的作用靶点,11,DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4酶，从而升高内源性GLP-1水平,SGLT2抑制剂：

作用靶点？

“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段,50,03,SGLT2抑制剂的作用机制,肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出,肾糖阈：

是指随着血糖逐渐升高，尿中开始出现葡萄糖，此时的血糖浓度即为肾糖阈（约10.0mmol/L）。

SGLT2特异性高、选择性高，是肾脏最重要的葡萄糖转运体,*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻,肾脏葡萄糖转运：

SGLT2负责90%肾脏葡萄糖的重吸收,SGLT2,葡萄糖,近端小管,其余葡萄糖是由SGLT1重吸收（10%）,葡萄糖过滤,减少至没有葡萄糖排出,90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收,*p0.05,2型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加,研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。

高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能,2型糖尿病患者：

肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高,肾糖阈：

2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：

2型糖尿病患者较健康受试者显著升高32%（p0.001）,T2DM患者肾糖阈和TmG均升高,饮食,肝脏,葡萄糖输入,高血糖,血管,葡萄糖吸收减少,外周组织,肾脏：

即使出现高血糖，仍持续重吸收葡萄糖和再循环,胰腺,以下原因导致葡萄糖在组织中的吸收减少：

胰岛素抵抗进展性地细胞功能障碍胰岛素分泌减少,葡萄糖入与出不均衡：

T2DM患者陷入糖毒性循环,2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡,目标HbA1c水平,葡萄糖输入,葡萄糖吸收和清除,2型糖尿病患者肾脏调节无法适应血糖的变化,2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出肾脏最大的重吸收范围导致糖尿,肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新的途径：

非胰岛素依赖的降糖途径,体内的葡萄糖稳态平衡：

净余0g/天,肾脏葡萄糖重吸收可以作为2型糖尿病治疗的潜在靶点,*除了增加胰岛素分泌，这是作用的主要机制，GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂还起到减少胰高血糖素分泌的作用。

DPP-4，二肽基肽酶-4；

GLP-1R，胰高血糖素样肽-1受体；

SUs，磺脲类药物。

非胰岛素依赖性降糖机制不会因胰岛素抵抗和细胞功能而减弱,12,安达唐抑制SGLT2，减少肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖,达格列净可以降低2型糖尿病患者的肾糖阈,13,安达唐可以降低2型糖尿病患者TmG和肾糖阈,安达唐治疗7天后，2型糖尿病组TmG（葡萄糖最大转运值）由420mg/min下降至184mg/min,通过计算，肾糖阈下降至1.2mmol/L在安达唐治疗后，糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低。

此时计算的肾糖阈值（由葡萄糖滴定曲线的模型确定）远低于最低血浆葡萄糖浓度；

因此，无法精确确定实际阈值，此外，计算的阈值也远低于TmG。

因此，在安达唐治疗后，血浆葡萄糖浓度在5.5至8.3mmol/L（100150mg/dL）之间时，TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖。

改堵为疏-促进过剩的葡萄糖排出,1.MarsenicO.AmJKidneyDis2009;

53:

87585;

2.FORXIGA.Summaryofproductcharacteristics,2014.,如：

“大禹治水，改堵为疏-治水顺水性，水性就下，导之入海”,改堵为疏,未用药患者，糖分全部被人体重吸收血糖无法控制,使用安达唐的患者，排除多余糖分，血糖得到控制,安达唐减少肾脏对葡萄糖的过量重吸收，将多余糖分排出体外,04,SGLT2抑制剂的临床应用,适应症,二甲双胍不能耐受的T2DM患者。

当饮食和运动不能使血糖得到满意控制的成人T2DM患者。

对二甲双胍或其他降糖药治疗血糖不达标的型糖尿病患者，可与其他药物联合治疗。

不良反应,SGLT2抑制剂的常见不良反应为生殖泌尿道感染，多数为轻度到中度感染，抗感染治疗有效；

罕见的不良反应有酮症酸中毒（主要发生在1型糖尿病患者，未被批准用于1）。

可能的不良反应还包括急性肾损伤（罕见）、骨折风险（罕见）和足趾截肢（见于卡格列净）。

产品优势与注意事项,SGLT2抑制剂降低HbA1c幅度大约为0.5%1.0%；

减轻体重1.53.5kg，降低收缩压35mmHg。

与其他口服降糖药物比较，其降糖疗效与二甲双胍相当。

SGLT2抑制剂单独使用时不增加低血糖发生的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。

由于SGLT2抑制剂的药理作用依赖一定水平的eGFR，故对患者eGFR的要求60或45l（min1.732）。

SGLT2抑制剂的种类及治疗剂量,50,