三元杂环的研究进展及其在合成中的应用Word格式文档下载.docx
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sulfurheterocyclicpropane
前言
三元杂环类化合物是现今社会中应用比较广泛的一类化合物，在工业、农业、医药方面都有很显著的作用。
对于这样一类杂环化合物,我们既要讨论它们的结构、物理性质和光学特性，也要讨论他们重要的化学性质、反应及合成。
对于每一类三元杂环化合物的合成都按照其原理进行分析；
然后有选择性地介绍与该结构类型相关的衍生物、天然产物药物和其它具有生物活性的化合物[1]；
最后，列举适当的合成实例或选择性的合成转化，内容涉及广泛，对三元杂环类化合物的内容进行了进一步的完善。
这篇论文主要阐述了三元杂环中一些重要的化合物的反应及其在合成方面的应用。
这里分别介绍了氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷等一些常见的重要的三元杂环，还有二氧杂环丙烷、氧氮杂环丙烷、2H-氮杂丙烯、3H-二氮杂环丙烯啶等一些重要的化工三元杂环中间体。
并且通过这篇论文中的一些例子详尽地阐明了杂环化合物的结构、反应性能和合成的基本原理。
由于其独特的结构和性质使得它们在许多领域中都有着非常广泛和重要的用途，相信它们在未来社会各个方面将发挥着无法取代的作用。
第一章概述
所谓的三元杂环即一个三碳的环状结构，当上面的一个C原子被其它取代基取代时便形成了三元杂环。
通常最常见的三元杂环母体有三种，它们分别为氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丙烷。
三元杂环的性质主要来自于大的键角张力，环的张力导致了化合物的高反应性，所以它们可以发生很多反应形成许多有用的物质，社会各个方面都不可缺少它们。
现在各国都加强了对三元杂环的深入研究，并且有很多作用明显对人类有益的，已经进行了大批量的生产，尤其在抗生素、维生素等药物方面，还有燃料、塑料、杀毒剂等工业制品方面。
我们对三元杂环类物质的技术掌握更是突飞猛进，从开始的简单型三元杂环已经深入到了大型三元杂环聚合物。
相信它将在未来的社会发展中体现出更大的作用。
1.1氧杂环丙烷的结构
氧杂环丙烷俗称环氧乙烷，它是一种无色、溶于水的剧毒气体。
其波谱学和电子衍射学研究表明，它的结构接近于一个等边三角形如下图[2]：
图1-1氧杂环丙烷的结构
氧杂环丙烷的张力焓是114kJ·
mol-1，离子的电位是10.5eV；
由于氧杂环丙烷的结构,决定了它是一种非常容易发生反应的物质。
1.2硫杂环丙烷的结构
硫杂环丙烷由于硫原子的原子半径较大，3个原子形成一个锐角三角形。
如图
图1-2硫杂环丙烷的结构
由化学热力学测定表明，硫杂环丙烷的张力焓为83kJ·
mol-1比环氧乙烷低；
其离子电位9.05eV和偶极矩1.66D也低于氧杂环丙烷。
核磁共振谱的化学位移为δH=2.27,δC=18.1。
1.3氮杂环丙烷的结构
氮杂环丙烷本身是一种无色、溶于水、有氨气味的毒性液体，热稳定性较好，但是最好在其中加入氢氧化钠保存在冰箱中。
氮杂环丙烷也叫环氮乙烷，键长和键角与氧杂环丙烷基本相同。
N原子上的非键电子对和N—H键所处的平面垂直于氮杂环丙烷环的平面。
图1-3氮杂环丙烷的结构
1.4其他重要的三元杂环
1.4.1二氧杂环丙烷
图1-4二氧杂环丙烷的结构
原位形成的二氧杂环丙烷具有较好的协同催化作用，所以二氧杂环丙烷是目前催化效果最好应用最广泛的试剂之一。
1.4.2氧氮杂环丙烷
图1-5氧氮杂环丙烷的结构
氧氮杂环丙烷是肟和硝酮的异构体，是一种无色液体微溶于水。
氧氮杂环丙烷在类化合物在工业个各方面既是重要的氧化剂又是重要的合成中间体。
1.4.32H-氮杂丙烯啶
图1-62H-氮杂丙烯啶的结构
2H-氮杂丙烯啶热稳定性是及其不稳定的，所以保存它必须要在非常低的温度下，而被取代后的2H-氮杂丙烯啶相对是较稳定的。
1.4.43H-二氮杂环丙烯
图1-73H-二氮杂环丙烯的结构
3H—二氮杂环丙烯本身是一种气体或无色液体。
液态的3H-二氮杂环丙烯化合物可分解爆炸。
三元杂环及其衍生物在现今社会越来越受到关注，三元杂环化合物的反应活性主要决定于环的张力，但是也与杂原子的性质有关，三元杂环类化合物的典型反应是亲核性开环生成1，2-二取代的脂肪族化合物。
这种特性使得它不管是在医药还是工业、生活各个方面都有突出的贡献，而且它也是攻克癌症这一绝症的主要药效团。
三元杂环及其衍生物未来的发展前景将是不可限量的，下面我分别介绍一下常见的几种重要的三元杂环类化合物及它们的一些重要反应。
第二章氧杂环丙烷在合成中的应用
氧杂环丙烷的性质主要来自于大的键角张力，环的张力导致了化合物的高反应活性，非常容易发生典型的开环开链反应，所以氧杂环丙烷在很多合成中起着非常重要的作用。
2.1氧杂环丙烷的合成
工业上制备氧杂环丙烷是由乙烯在银催化下用空气直接氧化制备，而在实验室中氧杂环丙烷的合成通常有4种方法，下列
（1）、（3）和（4）都是基于相同的原理，即氧负离子分子内取代ß
-碳上的离去基。
（1）ß
-卤代醇环化脱卤代氢，在碱性条件下，ß
-卤代醇脱质子生成对应的共轭碱，进而发生分子内取代卤原子的反应。
这个反应在常温下便可以进行，1859年，Wurtz通过氢氧化钠作用于2-氯乙醇首次制得了氧杂环丙烷。
（2）烯烃的环氧化，烯烃与过氧酸反应生成环氧化物。
在Prileschajew反应中，常用的是过氧苯甲酸，间氯过氧苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸。
在弱极性溶液里，反应是按协同方式进行的。
过氧酸具有很强的分子内氢键，协同反应是立体选择性的，（Z）-烯烃生成cis-环氧化物，（E）-烯烃生成trans-环氧化物。
Sharpless环氧化反应是用过氧叔丁醇，在四异丙氧基钛和（R,R）-（+）-或（S,S）-（–）-酒石酸二乙酯（DET）存在下，烯丙醇和取代烯丙醇与该试剂反应，选择性地生成对应的环氧化物。
在（R,R）-（+）-DET存在下，生成对映异构体P1（ee>
90%）；
而在（S,S）-（–）-DET存在下，则生成另一种对映异构体P2（ee>
90%）。
因此Sharpless环氧化反应是该类化合物的重要不对称合成法。
（3）Darzens反应（缩水甘油酸酯合成法），在乙醇钠存在下，α-卤代酸酯与羰基化合物反应生成2-乙氧羰基环氧化合物，该类产物也称作缩水甘油酯。
反应的第一步是α-卤代酸酯在碱的作用下脱质子化生成对应的碳负离子；
然后是该碳负离子对羰基化合物进行亲核加成，该步反应是速率决定步骤；
最后一步是分子内取代卤原子。
（4）Corey合成法，该合成方法是由卤化三烷基锍盐或卤化三烷基亚砜盐衍生的S-叶立德与羰基化合物反应。
2.2氧杂环丙烷类化合物的反应及应用
氧杂环丙烷是石油化工的重要中间体，世界年产量大约为800万吨，在社会各个领域中都起着重要的作用[2]。
氧杂环丙烷类化合物除具有强的环张力外，另一个明显的性质是它的Bronsted和Lewis碱性，这是由于氧原子的非成键电子对所致。
所以他们可以与酸反应。
另外当我们处理这类化合物时，一定要牢记，它们具有致癌性。
2.2.1氧杂环丙烷类化合物的反应
（1）异构化成羰基化合物，在催化量的Lewis酸存在下，如BF3，MgI2或Ni络合物，氧杂环丙烷类化合物可异构化成羰基化合物[3]。
氧杂环丙烷本身生成乙醛：
取代的氧杂环丙烷生成混合产物，但在Ni络合物存在下可选择性地生成醛。
（2）亲核试剂如氨或胺可使氧杂环丙烷开环生成氨基醇，氧杂环丙烷与氨作用，首先生成乙醇胺，继续作用生成二乙醇及三乙醇胺[4]。
三种乙醇胺都是无色粘稠液体，有碱性，能吸收二氧化硫及硫化氢等酸性气体，用于净化工业气体；
还用作制造乳化剂和原油破乳剂的原料。
（3）氧杂环丙烷与高级醇作用，首先生成乙二醇-烷基醚。
用甲醇、乙醇、丁醇等与氧杂环丙烷作用时，分别生成乙二醇-甲醚、乙二醇-乙醚、乙二醇-丁醚，它们兼具醇和醚的性质，可溶解纤维酯如硝酸纤维酯，工业上称为溶纤剂[5]。
（4）酸催化水解生成1，2-二醇，在该反应中，首先发生的是酸碱平衡，然后进行亲核开环反应。
（5）还原成醇，环氧化物用硼氢化钠还原得到醇，该反应可以看做是氢化物负离子作为亲核试剂。
工业上除了氧杂环丙烷外还有一些重要的氧杂环丙烷类化合物，如甲基氧杂环丙烷、环氧氯丙烷等。
其中环氧氯丙烷是制备环氧树脂的起始原料[6]。
在氢氧化钠存在下环氧氯丙烷与2，2-二丙烷反应，可以生成末端带有环氧基的线性聚合物。
如下：
链的延长是通过两步反应的重复进行完成的，即环氧环与酚作用被打开，然后再脱水闭环形成环氧环[7]。
当与酸酐、二胺或二醇混合时，它们将与大分子的端基环氧环发生交叉链接反应（硬化）。
这样可以得到环氧树脂它可用作表面胞农材料、薄板材料及胶黏剂等[8]。
2.2.2氧杂环丙烷类化合物的应用
羟甲基氧杂环丙烷（缩水甘油），它的工业制法是，在钨酸氢钠存在下，烯丙醇与过氧化氢发生氧化反应[9]。
它是许多有机合成的起始原料。
氧杂环丙烷在合成有机产品方面，氧杂环丙烷分子中不稳定的环状结构，致使其极易开环发生一系列反应。
除与水、氢卤酸、醇、氨外，与其它含活泼氢化合物如苯酚、羟酸、胺、酰胺等都能发生反应[10]。
而同一类化合物中又可选择不同羟基的化合物与环氧乙烷作用。
控制环氧乙烷的用量，就可以合成分子量大小不同的产品，制造一系列重要的化工产品。
氧杂环丙烷在化工方面，氧杂环丙烷产量的60%制成乙二醇；
13%用于制成其它二醇类甘醇；
还可制备很多有机产品，包括工业用溶剂、洗涤剂、增塑剂、纺织助剂、农药乳化剂、选矿浮悬剂、稻田覆盖剂、石油添加剂、原油破乳剂、熟料溶解剂、仓库熏蒸剂。
氧杂环丙烷在烯酸催化下或高温压力下与水作用生成乙二醇[11]。
乙二醇可进一步加工成聚酯纤维和树脂，还可用于配制防冻剂。
第三章硫杂环丙烷类化合物在合成中的应用
硫杂环丙烷（环硫乙烷）本身是一种无色液体，微溶于水，沸点为55°
C。
它也是化工生产中很多物质的起始原料。
3.1硫杂环丙烷的合成
硫杂环丙烷类化合物可以用ß
-取代硫醇或氧杂环丙烷类化合物为起始原料，按如下方法制备：
ß
-取代硫醇的环化，与前述的氧杂环丙烷类化合物的制备方法相似，ß
-卤代硫醇在碱作用下得到硫杂环丙烷类化合物。
ß
-乙酰氧基硫醇在相似的条件下也可以生成硫杂环丙烷类化合物[12]。
2-巯基乙醇在吡啶存在下与光气反应生成1，3-氧硫杂环戊烷-2-酮，该中间体当加热到200°
C时则脱去二氧化碳生成硫杂环丙烷。
3.2硫杂环丙烷类化合物的反应及应用
硫杂环丙烷类化合物的性质主要是由于其张力所致。
尽管张力焓比氧杂环丙烷低，但热稳定性却不如氧杂环丙烷。
即使在室温下，也很容易开环聚合形成线性大分子。
取代的硫杂环丙烷热稳定性较高。
3.2.1硫杂环丙烷类化合物的反应
亲核开环反应，氨、伯胺或仲胺与硫杂环丙烷反应开环生成ß
-氨基硫醇：
在这个反应中由于聚合反应相竞争，收率较低。
浓盐酸与硫杂环丙烷反应生成ß
-氯代硫醇（S原子上的质子化和氯负离子的亲核开环）。
硫杂环丙烷类化合物被高碘酸钠或过氧酸氧化生成对应的硫杂环丙烷氧化物。
该类化合物在高温下分解成烯烃和一氧化硫：
脱硫成烯烃，三苯基膦，脂肪族亚磷酸三酯是硫杂环丙烷类化合物脱硫成烯烃的有效试剂，反应是立体选择性的。
cis-硫杂环丙烷生成（Z）-烯烃，trans-硫杂环丙烷生成（E）-烯烃。
三价的磷原子对杂原子的亲电进攻不同于前述的氧杂环丙烷脱氧成烯反应。
在这个反应中，如正丁基锂，也可以使硫杂环丙烷类化合物发生立体选择性地脱硫反应。
3.2.2硫杂环丙烷类化合物的应用
硫杂环丙烷类化合物主要作用表现在农业方面，以硫杂环丙烷类化合物为基础的一些杀虫剂因其药效明显，价格低廉被广泛应用。
另外有很多农业肥料中也含有大量的硫杂环丙烷类化合物，除了农业方面也有很少的一部分硫杂环丙烷类化合物及其衍生物应用在医药方面，在医药工业上主要用于合成一些抗真菌类药物。
硫杂环丙烷类化合物产品非常多，其衍生物的开发与应用潜力巨大。
第四章氮杂环丙烷在合成中的应用
光学活性的氮杂环丙烷化合物由于其三元环的高度张力可得到立体或区域选择性的开环或扩环产物，因而在有机合成当中有广泛的应用价值。
同时由于含有氮杂环丙烷结构的许多天然产物和和合成化合物都表现出了很好的生理活性，尤其是含有氮杂环丙烷结构的丝裂霉素与甲基裂霉素，丝紫霉素等，可以通过DNA进行化学修饰形成抗肿瘤活性的化合物，从而得到人们的广泛关注。
因此寻找光学活性氮杂环丙烷化合物方便、有效的合成方法是有机合成化学领域里一个重要课题。
4.1氮杂环丙烷类化合物的合成
许多天然产物中含有氮杂环丙烷组份，氮杂环丙烷是一类具有生物活性的三元杂环化合物。
它们具有抗生活性、抗肿瘤及昆虫激素等生物活性。
同时，氮杂环丙烷衍生物作为有机合成中间体可以用来合成多官能团的胺、氨基醇、氨基酸、生物碱等化合物。
同时氮杂环丙烷表现出亲电试剂的反应活性，在有机合成中是一个很有用的构件砌块。
大多数氮杂环丙烷类化合物的毒性都较大，因此在使用时必须小心。
另外氮杂环丙烷类化合物也可以由取代的胺或烯烃。
如ß
-取代胺的环化，ß
-氨基乙醇可以由氧杂环丙烷与氨和胺反应得到，它与亚硫酰氯反应生成ß
-氯乙胺，进而在碱金属氢氧化物作用下关环得到氮杂环丙烷。
由氨基醇与硫酸反应得到的相应硫酸酯用碱处理也可以生成氮杂环丙烷。
而且不对称氮杂环丙烷化反应近20年得到了迅速的发展。
早期主要集中在从手性底物出发的化学计量反应。
近十几年，通过手性催化剂将单个原子转移到潜手性烯烃（或亚胺）的不对称环氧化、环丙烷化和氮杂环丙烷化反应发展迅速，并以原子经济性和不对称放大作用体现除了极大的优势。
氮杂环丙烷的不对称催化合成路线主要是潜手性的烯烃和亚胺出发，在手性催化剂的作用下与氮宾或碳宾反应生成光学选择性的氮杂环丙烷[13]。
图4-1氮杂环丙烷的合成路线
烯烃的不对称氮杂环丙烷化反应，1967年Kwart和Kahn等人首次报道了金属促进的氮杂环丙烷化反应。
他们是在环己烷中加热铜粉，分解苯磺酸叠氮化合物时发现的。
该反应中铜有效地提高了叠氮的分辨率。
如
双噁唑啉，1991年Evans成功地报道了用手性双噁唑啉配体修饰的铜络合物催化的不对称氮杂环丙烷化反应，以PhI=NTs（对甲基苯磺酸酰亚胺碘苯）为氮转移试剂。
当底物为肉桂酸甲酯时，最好产率和e.e值分别为63%和94%[14]。
而且生成的α-酯基氮杂环丙烷化合物很容易开环得到α-氨基酸、ß
-羟基氨基酸，如：
图4-2手性双噁唑啉催化的烯烃的氮杂环丙烷化反应
1996年Knight从酒石酸出发合成了新型双噁唑啉配体，中间有两个碳原子连接，以增大两个环之间的二面角[15]。
用于环丙烷化反应得到中等的产率和e.e值，但应用于氮杂环丙烷化反应时仅得65%的产率和12%的e.e值，如：
图4-3酒石酸衍生物的新型双噁唑啉配体
1997年Andersson对Evans的氮源进行改进，用PhI=NNs（对硝基苯磺酰亚胺碘苯）为氮转移试剂。
与PhI=NTs相比氮杂收率比较高，氮源和烯烃之比为1∶1而且更容易脱除，可用于各种单或双取代的烯烃[16]。
图4-4PhI=NNs为氮转移试剂的氯杂环丙烷化反应
4.2氮杂环丙烷类化合物的反应及应用
氮杂环丙烷类化合物的反应在近20年得到了迅速的发展，已经成为了现在有机合成中不可缺少的重要成分。
4.2.1氮杂环丙烷类化合物的反应
（1）与亲电试剂反应，氮杂环丙烷类化合物像胺一样是亲核试剂，可与亲电试剂反应。
饱和碳原子上的亲核取代反应以及与连有吸电子基的烯烃发生亲核加成反应。
（2）亲核开环反应，氨和伯胺与氮杂环丙烷类化合物反应生成1，2-二胺。
反应机理和立体化学与对应的氧杂环丙烷类化合物的反应相似。
开环反应用酸催化非常有效。
如酸催化水解生成氨基醇；
这类反应也可以看作是亲核试剂的烷基化反应。
这样就可以解释氮杂环丙烷类化合物及二（2-氯乙基）胺的细胞增殖抑制和抗肿瘤作用[17]。
亲核性细胞组分，如DNA中鸟嘌呤碱基的氨基被氮杂环丙烷离子烷基化发生亲核开环。
如果二（2-氯乙基）胺反应可以在其他双螺旋的DNA链的鸟嘌呤碱基上重复发生，结果使两条DNA链发生交叉链接而阻止复制。
（3）酸碱反应，N原子上没有取代的氮杂环丙烷类化合物，性质与仲胺相似。
N上有取代的氮杂环丙烷类化合物的性质与叔胺相似。
他们与酸反应生成对应的铵盐：
4.2.2氮杂环丙烷类化合物的应用
有很多天然产物中含有氮杂环丙烷结构，如丝裂霉素类。
该结构正是一些抗生素具有抑制细胞增殖和抗肿瘤作用的关键药效团。
有许多合成的氮杂环丙烷类化合物具有抗肿瘤活性，一些化合物已经用于临床，尤其是作为抗白血病药物，其有效药效团如：
图4-5
另外氮杂环丙烷类化合物的一些衍生物在医药方面也有巨大的作用，在医药工业上主要用于制备磺胺、青霉素、金霉素、可的松、驱虫剂、局部麻醉剂、胶片感光剂等添加剂，还有氮肥增效剂和除草剂等。
另外其衍生物中还有具有高生物活性的一些物质，可用于血管扩张、降低血脂等作用，因此氮杂环丙烷类化合物得到迅速的发展[18]。
第五章其他重要的三元杂环
5.1其他重要的三元杂环的合成
5.1.1二氧杂环丙烷类化合物的合成
二氧杂环丙烷类化合物的用途是从20世纪80年代才被发现并开始开发利用的。
其制备方法可以直接由酮用过氧硫酸氢钾氧化制得，反应如下：
二氧杂环丙烷可由酮与价格低廉的过氧硫酸氢钾反应生成，它对富电子烯烃和缺电子烯烃的环氧化反应均很有效，且反应条件温和,在中性条件下即可进行。
研究结果表明,酮的催化效能大小与以下几点有关:
（1）酮产生二氧杂环丙烷的能力；
（2）二氧杂环丙烷将氧原子传给烯烃的能力；
（3）反应条件下酮的稳定性[19]。
5.1.22H-氮杂丙烯啶类化合物的合成
2H-氮杂丙烯啶类化合物可以发生环加成反应。
通过乙烯基叠氮化物的热解或光解制备得到。
乙烯基叠氮化物可由烯烃得到。
整体反应过程如下：
5.1.33H-二氮杂环丙烯类化合物的合成
5.2其他重要的三元杂环的反应
5.2.1氧氮杂环丙烷类化合物的反应
2-烷基-3-芳基氧氮杂环丙烷通过酸催化水解开环可生成苯甲醛和N-烷基羟胺。
还原成亚胺的反应，氧氮杂环丙烷类化合物，尤其是2-苯磺酰基氧氮杂环丙烷类化合物，作为氧化剂可用于许多氧化反应中。
如：
由于其三元杂环类化合物具有非成键电子对，所以他们具有Bronsted碱和Lewis碱双重性质，因此，它们既可以与Bronsted酸反应，也可以与亲电试剂反应。
5.2.23H-二氮杂环丙烯类化合物的反应
3H-二氮杂环丙烯类化合物经常发生反应，如在加热或光照的条件下容易脱氢。
反应如下：
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