临床试验方案中国临床试验注册中心.docx

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临床试验方案中国临床试验注册中心

临床试验方案

单纯调强放疗与调强放疗联合同期化疗治疗

、

期鼻咽癌的非劣效性

期临床试验

版本号：

1.0

版本日期：

2016.11.02

课题负责人：

郭翔

课题研究单位：

中山大学附属肿瘤医院鼻咽科

临床试验申办单位：

中山大学附属肿瘤医院鼻咽科

试验方案摘要

研究题目

单纯调强放疗与调强放疗联合同期化疗治疗

、

期鼻咽癌的非劣效性

期临床试验

研究目的

比较单纯调强放疗与调强放疗联合同时期化疗治疗AJCC分期

、

期鼻咽癌患者的疗效、副反应与生活质量

试验设计

非劣效性

期临床试验

受试人群

AJCC分期

、

期且EBVDNA水平＜4000copies/ml的鼻咽癌患者

样本含量

试验组和对照组各138例

治疗方案

一：

试验组

单纯IMRT根治性放疗

治疗条件：

全程IMRT根治性放疗

PTVnx:

68-70Gy/30-32f

PTVnd:

62-68Gy/30-32f

PTV1:

60-64Gy/30-32f

PTV2:

54-58Gy/30-32f

二：

对照组

1、顺铂配合IMRT同时期化疗

顺铂100mg/m2加入0.9%生理盐水1000ml，静脉滴注。

d1;d22。

推荐应用2疗程顺铂单药同时期化疗，顺铂每疗程21天。

如果受试者的毒性恢复未满足下一程化疗的标准，可适当推迟下一程化疗的开始时间。

2、根治性放疗

治疗条件：

全程IMRT根治性放疗

PTVnx:

68-70Gy/30-32f

PTVnd:

62-68Gy/30-32f

PTV1:

60-64Gy/30-32f

PTV2:

54-58Gy/30-32f

研究持续时间

预计试验开始时间：

2016年12月

预计完成入组时间：

2018年12月

预计试验结束时间：

2020年12月

主要疗效指标

无进展生存期（PFS）

次要疗效指标

完全缓解率（CRR）、总生存期（OS）、药物安全性、生活质量等

安全性指标

症状体征，血、生化常规，化疗毒性反应观察、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）

疗效评价

疗效评价采用WHO疗效评价标准

安全性评价

安全性评价采用NCI-CTC标准

统计方法

主要疗效指标采用非劣效性检验。

采用χ2检验、方差分析及Log-Rank检验分析疗效指标。

用描述性方法和百分率等进行安全性分析

版本编号

1.0

1、研究背景

鼻咽癌是我国华南地区最常见的头颈部恶性肿瘤之一，具有恶性程度高，容易复发和远处转移的特性。

由于其解剖位置隐蔽，周围重要器官多，且肿瘤细胞分化较差，98%以上为非角化性癌，放射治疗是其唯一的根治性治疗手段。

1998年Al-sarraf在Journalofclinicaloncology上发表一篇关于同期放化疗+辅助化疗与单纯放疗比较治疗局部中晚期鼻咽癌的的随机对照研究结果，首次阐述了同期化疗显著提高局部晚期鼻咽癌生存率的作用【1】，其后中国内地、香港、台湾和东南亚等鼻咽癌高发地区也进行了相关的随机研究，这些大样本的研究同样得出了同期化疗提高局部中晚期鼻咽癌疗效的结果【2，3】。

因此，目前同时期放化疗是Ⅱ～Ⅳb期鼻咽癌的标准治疗方案。

然而，在上述的临床研究中，放射治疗技术采用的均为二维的常规放疗技术。

由于鼻咽特殊的解剖结构，对于局部晚期鼻咽癌患者来说，鼻咽癌靶区大且极不规则，常规放疗由于技术的限制（危及器官剂量高）使提高局部病灶的剂量受到很大的限制。

大量的临床试验和meta分析表明，在常规放疗技术条件下，同期放化疗确实可以提高局部中晚期的生存，然而同期放化疗的生存获益主要是通过提高局部控制率实现的【4～7】。

10余年来，调强放射治疗技术的物理学优势以及鼻咽癌的临床解剖和生物学特点，使得调强放射治疗在鼻咽癌治疗中得到广泛应用，III/IVa/b期5年生存率达到80%以上的水平。

中山大学肿瘤医院报道的临床III期（243例）5年生存率79.7%，IVa期（108）67.9%，IVb期（23）75%【8】；1中山大学另一个的另一组数据显示，III期（202例）5年生存率79.9%，IV期（76例）五年生存率为70.5%【9】。

上述研究结果表明调强放射治疗技术使鼻咽癌的治疗疗效达到一个新的高度。

在调强放射治疗广泛应用的时代，同期放化疗是否能够像常规放射治疗技术年代一样可以提高局部晚期鼻咽癌的疗效呢？

从回顾性分析结果看，福建省肿瘤医院308例临床III/IV期患者，诱导化疗+同期放化疗vs诱导化疗+调强放疗的比较显示（同期放化疗48例），加或不加同期化疗两组3年总生存率分别为89.1%vs89.2%，P=0.82。

中国医学科学院肿瘤医院333例临床III/IV期患者调强放疗条件下，同期化疗方案为DDP30mg/m2,每周方案。

结果显示,有化疗组的5年生存率分别为70.2%，无化疗组的5年生存率为83.4%，P=0.223。

中山大学肿瘤医院报道的临床III期病例5年局部区域无失败生存率，无远转生存率和疾病特异生存率，有无化疗两组分别96.9%vs82.（P=0.017），81.3%vs81.3%和74.7%vs78.9%,仅仅表现为局部控制率的提高，优势没有转化为生存率优势【10】。

从目前的回顾性分析来看，调强放射治疗条件下，加同期化疗未能提高疗效。

随着调强放射治疗技术（IMRT）在鼻咽癌的临床研究中的应用和治疗的普及，同期放化疗在提高局部控制率的作用就逐渐减弱。

香港NPC9901研究显示同期化疗+辅助化疗与单纯放疗相比，未能提高疗效。

香港NPC9902研究在加入了加速超分割研究组（AF）后，仅AF+同期化疗组可以提高无复发生存率和无远地转移率，而常规分割+同期化疗组为阴性结果【11～13】。

香港NPC9901/9902研究中，有50%局部晚期鼻咽癌调强放疗同步化疗与调强放疗的等效性比较研究的患者采用了三维适形和调强放射治疗技术，可见调强放射治疗技术的应用，削弱了同期放化疗+/-辅组化疗在局部晚期鼻咽癌中的作用。

并且同时期化疗加重了鼻咽癌患者近期和远期副反应的发生率，如血液毒性、体重下降及耳毒性等毒副反应。

在众多化疗药物中，顺铂是治疗中晚期鼻咽癌的经典一线药物。

但是，由于顺铂引起的胃肠道反应较重，例如剧烈的恶心、呕吐等，导致部分患者不能耐受化疗；顺铂直接损害肾实质，治疗时需要水化和利尿；顺铂的神经毒性和放疗后的远期毒性放射性听神经损伤叠加，严重影响了患者的生活质量。

近几年的研究提示血浆中的EBVDNA拷贝数结合TNM分期可以筛选出低危的鼻咽癌患者。

香港有一项研究提示，EBVDNA水平＞4000copies/ml的局部晚期鼻咽癌患者5年的总生存率只有54%，EBVDNA水平＜4000copies/ml的患者5年的总生存率高达66%【14】。

因此，根据现有的调强放射治疗结果和同期化疗的疗效，以及常规放射治疗技术条件下同期化疗获益的人群，我们有理由推断，在调强放射治疗条件下，对低复发和转移的低危患者（AJCC分期Ⅱ、Ⅲ期，且EBVDNA水平＜4000copies/ml），单纯调强放疗的疗效应该与同期IMRT+化疗相似。

因此，对这部分患者开展降阶梯治疗（De-escalation）显得尤为重要，采用经济有效的治疗方案，在保证不减少低危患者长期生存的同时，降低治疗强度，减少治疗的毒副反应以及治疗费用，仍是临床急需解决的问题。

1.Al-SarrafM,LeBlancM,GiriPG,etal.Chemoradiotherapyversusradiotherapyinpatientswithadvancednasopharyngealcancer:

phaseIIIrandomizedIntergroupstudy0099.JClinOncol1998;16:

1310-1317.

2.ChanATC,TeoPML,NganRK,etal.Concurrentchemotherapy-Radiotherapy

ComparedWithRadiotherapyAloneinLocoregionallyAdvancedNasopharyngealCarcinoma:

Progression-FreeSurvivalAnalysisofaPhaseIIIRandomizedTrial.JClinOncol2002;20:

2038-2044.

3.LinJC,JanJS,HsuCY,etal.PhaseIIIstudyofconcurrentchemoradiotherapyversusradiotherapyaloneforadvancednasopharyngealcarcinoma:

positiveeffectonoverallandprogression-freesurvival.JClinOncol2003;21:

631-637.

4.BaujatB,AudryH,BourhisJ,etal.Chemotherapyinlocallyadvancednasopharyngealcarcinoma:

anindividualpatientdatameta-analysisofeightrandomizedtrialsand1753patients.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;64:

47-56.

5.BlanchardP, LeeA, MarguetS,etal.Chemotherapyandradiotherapyinnasopharyngealcarcinoma:

anupdateoftheMAC-NPC meta-analysis.LancetOncol. 2015Jun;16（6）:

645-55.

6.BaujatB,AudryH,BourhisJ,etal.Chemotherapyinlocallyadvancednasopharyngealcarcinoma:

anindividualpatientdatameta-analysisofeightrandomizedtrialsand1753patients.IntJRadiatOncolBiolPhys2006;64:

47-56.

7.ChanATC,TeoPML,NganRK,etal.Concurrentchemotherapy-Radiotherapy

ComparedWithRadiotherapyAloneinLocoregionallyAdvancedNasopharyngealCarcinoma:

Progression-FreeSurvivalAnalysisofaPhaseIIIRandomizedTrial.JClinOncol2002;20:

2038-2044

8.肖巍魏，卢泰祥，赵充等，调强放疗技术对鼻咽癌UICC／AJCC分期的影响,中华放射肿瘤学杂志，2010,19（3）:

181-184

9.赵充，肖巍魏，韩非等，419例鼻咽癌患者调强放疗疗效和影响，中华放射肿瘤学杂志，2010,19（3）:

191-196

10.LinJC,LiangWM,JanJS,etal.Anotherwaytoestimateoutcomeofadvancednasopharyngealcarcinoma--isconcurrentchemoradiotherapyadequate?

IntJRadiatOncolBiolPhys2004;60:

156-164.

11.LeeAW,LauWH,TungSY,etal.Preliminaryresultsofarandomizedstudyontherapeuticgainbyconcurrentchemotherapyforregionally-advancednasopharyngealcarcinoma:

NPC-9901TrialbytheHongKongNasopharyngealCancerStudyGroup.JClinOncol2005;23:

6966-6975.

12.LeeA,TungSY,ChuaDT,etal.FinalreportofNPC-9901trialontherapeuticgainandlatetoxicitiesattributedtoconcurrent-adjuvantchemotherapyforT1−4N2−3M0nasopharyngealcarcinoma.EurJCancerSuppl,2009,7,471

13.LeeA,TungSY,ChanAT,etalFinalreportofNPC-9902trialontherapeuticgainandlatetoxicitiesbyconcurrent-adjuvantchemotherapyand/oracceleratedfractionationforT3−4N0−1M0nasopharyngealcarcinomaEurJCancerSuppl,2009,7,2

14.LeungSF,ZeeB,MaBB,etalPlasmaEpstein-Barrviraldeoxyribonucleicacidquantitationcomplementstumor-node-metastasisstagingprognosticationinnasopharyngealcarcinoma.JClinOncol. 2006Dec1;24（34）:

5414-8.

2、研究目的

这项非劣效性试验旨在比较单纯调强放疗与调强放疗联合同时期化疗治疗AJCC分期

、

期鼻咽癌患者的疗效、副反应与生活质量。

2.1主要研究目的

无进展生存期：

比较调强放疗联合同时期化疗与单独调强放疗治疗AJCC分期

、

期鼻咽癌患者的无进展生存期，疗效判定标准采用WHO的药物反应标准。

2.2次要研究目的

比较调强放疗联合同时期化疗与单独调强放疗治疗AJCC分期

、

期鼻咽癌患者的以下各方面。

∙完全缓解率；

∙总生存率；

∙无转移生存期；

∙无局部区域复发生存期；

∙安全性和不良事件。

∙生活质量

3、研究设计

本试验是一个多中心、开放、随机、平行对照、非劣效性的

期临床试验，试验将入组236例AJCC分期

、

期的鼻咽癌患者，计划在24个月内完成这项临床研究。

4、研究人群

4.1目标人群及计划入组数

研究的目标人群为组织学确认的，且根据AJCC第七版鼻咽癌TNM新分期，属于

、

期，治疗前EBVDNA水平＜4000copies/ml，既往未经治疗的鼻咽癌患者。

根据目前的治疗现状，

、

期鼻咽癌患者的3年PFS为90%左右，设定单独IMRT放疗组生存率不低于同时期放化疗组10%为非劣效性，

类和

类错误水平控制在α=0.05，β=0.2，计划入组2年，随访3年，将上述数据代入Powerandsamplesizecalculation非劣效性临床试验样本含量估算公式，计算样本量为每组125例，考虑到依从性和患者失访率为10%，因此，本次试验试验组和对照组各138例，即样本量确定为276例。

入组138例开始行中期评估，如果单独IMRT放疗组完全缓解率不低于同时期放化疗组10%，则认为单独IMRT放疗组治疗有效，继续入组患者，完成此项临床试验，反之提前终止该项临床试验。

4.2入组标准

4.2.1病理证实的WHOII型或III型；

4.2.2分期为

、

期（AJCC7thedition）；

4.2.3治疗前EBVDNA水平＜4000copies/ml

4.2.4未行抗肿瘤治疗的初次治疗患者；

4.2.5无其他恶性肿瘤病史；

4.2.6男性或女性，年龄18-70岁；

4.2.7卡氏评分≥70分；

4.2.8肝肾功能正常：

AST，ALT＜2.5倍正常值上限（有肝转移者可放宽到5倍正常值上限），总胆红素＜1.5倍正常上限；肌酐清除率≥60mL/min；

4.2.9足够的骨髓功能：

外周血白细胞>4.0X109/L，中性粒细胞细胞>2.0X109/L,血红蛋白>90g/L，血小板>100X109/L；

4.2.10在特定的拟定步骤开始之前签署带日期的知情同意书；

4.2.11配合规律随访；

4.2.12能够遵守试验的要求。

4.3排除标准

4.3.1已行抗肿瘤治疗，包括化疗、放疗、手术；

4.3.2治疗前发现远处转移；

4.3.3处于妊娠或哺乳期的女性；

4.3.4不同意签署知情同意书；

4.3.5由于心理、社会、家庭及地理原因不能配合定期随访的患者；

4.3.6同时接受其他临床研究的试验性治疗（处于临床研究的治疗期）；

4.3.7.已知对可能使用的化疗药物过敏的；

4.3.8伴有严重不可控制的感染或内科疾病；

4.3.9主要器官功能障碍，如失代偿性心、肺、肾、肝功能衰竭，无法耐受放化疗；

4.3.10实验室检查：

总胆红素＞1.5倍正常值上限（ULN）；AST和/或ALT＞2.5倍正常值上限（ULN）且伴有碱性磷酸酶＞2.5倍正常值上限（ULN）；

4.3.11有影响给药、分布、代谢、排泄等因素，如有精神异常、中枢神经系统异常、慢性腹泻、腹水、胸水等；

4.3.12器官移植后长期使用免疫抑制剂者；

4.3.13入组前有其他恶性肿瘤病史者，但非黑色素瘤的皮肤癌、原位宫颈癌无法耐受放化疗、或已经治愈的早期前列腺癌除外。

4.4退出标准

受试者不管因为何种原因中断该临床研究都视为退出。

受试者可因为以下原因退出该项研究：

4.4.1受试者自愿退出或者受试者的合法代表要求受试者退出

4.4.2研究者认为受试者继续参加该项研究对受试者健康有害

4.4.3应申办者的特别要求

同时，在以下情形下受试者必须退出：

4.4.4依从性极差达不到该项研究的要求

4.4.5受试者beta-HCG试验检测结果表明受试者已怀孕。

与此同时，妊娠也将作为严重不良事件报告程序进行报告

4.4.6使用违禁药物或者其他研究者认为会导致毒性反应或影响试验结果的物质

4.4.7出现研究者认为会显著影响临床状态和研究终点的疾病或状态

4.4.8原发肿瘤的进展或复发

4.4.9出现第二原发癌

4.4.10中断研究药物的预期治疗超过2周

4.4.11患者失访

4.4.12受试者死亡

受试者一旦退出，都必须在受试者的病例报告表及病历上记录其退出的原因。

对因为不良事件或者临床实验室检测结果异常而退出的所有受试者都必须进行随访直到受试者恢复或者稳定，并记录之后的转归情况。

5、研究实施

5.1入组前初步检查

5.1.1临床检查（治疗开始前2周内）

病史询问和体格检查，包括：

身高，体重，功能状态，生命体征（脉率，血压，体温），神经系统检查。

头部及颈部检查包括详细的淋巴结描述和鼻咽部检查。

5.1.2实验室检查（治疗开始前1周内）

血液学：

血细胞计数，包括白细胞计数、分类，血红蛋白和血小板计数。

生化检查：

天冬氨酸氨基转移酶，丙氨酸氨基转移酶，胆红素，血清肌酐，血浆清除率；EB病毒血清学检查（选做）：

EB病毒抗体两项（VCA-IgA，EA-IgA），EB病毒DNA拷贝数。

5.1.3影像学检查（治疗开始前3周内）

鼻咽部和颈部MRI；胸部X线、腹部超声、骨扫描或者PET-CT可用于排除肿瘤转移，但若有病灶则需继续行CT增强扫描评价肿瘤情况。

5.2治疗前分期标准:

AJCC7thedition（见附件）

5.3治疗前肿瘤大小评估

行薄层CT扫描在放射治疗计划靶区勾画系统monaco中勾画肿瘤，评估疗效。

5.4治疗计划

所有符合纳入条件的患者，随机时将以1：

1的比例随机分配到试验组和对照组。

随机的分层因素包括：

肿瘤分期，肿瘤病理类型，性别。

本试验随机将采用动态随机化方法（PocockandSimon最小化随机分组法）进行随机（参见Biometrics,1975,V31,No1,page103-115）。

本试验随机化过程将集中进行，采用中央随机化，中央随机化过程通过互联网实现。

随机化结果将即时产生，并需打印存档。

由随机化系统提供了治疗编号后，就认为患者已经随机分组。

在开始治疗之前，所有的患者必须进行登记。

如果第一次治疗给药之前患者没有进行登记，那么在以后的日期中该患者将不能进入本研究。

对于不能实现网络登录获取患者的编号和治疗组分配信息的研究中心，随机化中心将在工作日的24小时之内通过传真方式通知给研究者。

患者随机后，将由研究者将符合条件的患者填入病例报告表（CRF），并在CRF上记录患者分配到的化疗或化疗号。

研究者需确认每位患者接受的是随机分配的治疗

5.4.1试验组（A组）

入组患者仅行放射治疗，采用静态调强放射治疗技术。

5.4.2对照组（B组）

入组患者采用同时期放化疗，放疗采用静态调强放射治疗技术，化疗药物采用顺铂。

应用2疗程顺铂单药同时期化疗。

顺铂每疗程21天（Q3W）。

如果受试者的毒性恢复未满足下一程化疗的标准，可适当推迟下一程化疗的开始时间。

顺铂100mg/m2加入0.9%生理盐水1000ml，静脉滴注，每疗程第1天使用。

同时期放化疗结束后3个月评估整体治疗效果。

治疗后6月、1年、2年、3年评估无进展生存期（PFS）、总生存期等。

5.4.3放疗方案

5.4.3.1治疗条件：

全程IMRT根治性放疗

5.4.3.2放疗靶区：

5.4.3.2.1大体肿瘤靶区（GTV）

（1）鼻咽原发灶大体肿瘤靶区（GTVnx）：

临床检查发现及影像学检查显示的鼻咽原发肿瘤及其侵犯范围；

（2）颈部大体肿瘤靶区（GTVnd）：

临床触及和/或影像学观察到的颈部转移淋巴结（影像学诊断标准：

1）短径≥1cm；2）中央见坏死灶；3）有包膜外侵犯；4）成簇或成串）；

5.4.3.2.2临床靶区（CTV）

（1）鼻咽部临床靶体积Ⅰ（CTV1，即鼻咽部高危区域）：

GTVnx向前、上、下、双侧各外扩0.5-1.0cm，向后外扩0.2-0.3cm的范围（根据邻近的组织结构特性决定外扩距离）；该区域还应包括鼻咽的全部粘膜层及其下方0.5cm；

（2）临床靶体积Ⅱ（CTV2，即鼻咽部低危区域+颈部转移淋巴结区域+颈部需预防照射区域）：

CTV1向前、上、下、双侧各外扩0.5~1.0cm，向后外扩0.2-0.3cm（根据邻近的组织结构特