大容量注射剂综述.docx
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大容量注射剂综述
安徽捷众生物化学有限公司
氯化钠注射液模拟生产工艺验证方案
编号
QY·TS·03·001-00
页数
共24页
制定人
制定日期
年月日
修订日期
年月日
审核人
审核日期
年月日
颁发部门
质量管理部
批准人
批准日期
年月日
生效日期
年月日
分发部门
相关部门
前言：
验证是保证产品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，并具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的产品的一系列活动。
工艺验证也叫过程验证，是指产品加工的工艺过程的验证，通过工艺验证方案阐述如何进行验证并确定验证合格标准，验证时应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范准。
同生产记录相似，验证方案通常包括三大部分，一是指令阐述检查、校正及实验的具体内容；二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估的内容。
组织机构是管理的主体。
公司根据企业的具体情况及验证的实际需要成立了由总经理任组长的验证领导小组，下设各专业小组，产品工艺验证的各步骤都设定了具体的验证实施小组。
公司验证中心为验证的常设机构，验证期间承担验证秘书组的工作。
本验证方案没有明确指定检测方法的均指按照《中国药典》（2010版）所对应方法进行检测，取样方法没有明确说明的均按照车间实际操作取样的方法进行，验证所用容器具和工具一般只开列了实际生产中不用或易耗品，其他容器具和工具的处理方法按照车间实际生产中的处理进行。
本验证方案为氯化钠注射液模拟生产工艺验证。
1、概述
1.1工艺验证是指为保证某一特定工艺能持续一致地生产出符合预定标准和质量特性的产品并有文件和记录证据的相关活动。
应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
1.2本工艺验证为大容量注射剂氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。
质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。
生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。
氯化钠为无色、透明的立方结晶或白色结晶性粉末；无臭，味咸。
在水中易溶，在乙醇中几乎不溶，本品为氯化钠的等渗灭菌水溶液，用于电解质补充药。
氯化钠注射液软袋线生产过程中涉及的空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及主要设备已分别进行了验证，即此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，对产品生产过程中的各种工艺参数进行验证并作出评价。
作为大容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的工艺验证成为一个复杂的课题。
作为大容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的工艺验证成为一个复杂的课题。
按照工艺流程和SOP，分工序对氯化钠注射液生产过程的每个操作和技术参数的验证和分析，在验证分析的基础上，，进一步完善和确定生产工艺规程、岗位标准操作规程、关键技术参数,并对岗位标准操作规程和关键技术参数提出确定或修订意见，确保产品质量的稳定和均一。
2、验证目的与适用范围
2.1验证目的：
通过对氯化钠注射液软袋线生产工艺的验证，确定氯化钠注射液软袋线生产过成各岗位SOP的合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，确保产品质量安全有效、稳定均一。
证明在执行《氯化钠注射液软袋线生产工艺规程》的情况下，按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
产品质量可控，工艺稳定。
2.2适用范围：
本验证方案适用于氯化钠注射液软袋线生产工艺验证。
3、验证方案
验证方案规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案，对于工艺验证是必不可少的，需在验证前批准
3.1验证部门及职责
3.1.1验证领导小组
3.1.1.1组成成员：
组长、副组长、成员。
3.1.1.2成员职责
表1成员与职责
部门
职务
签名
验证人员职责
质量
副总经理
负责全面指导验证工作，验证方案、验证报告批准。
质量
保证部
负责审核验证方案和报告，监督验证实施，并负责仪器、仪表检定校验。
生产
副总经理
负责审核验证方案和报告。
负责验证计划安排，监督验证方案的实施
生产部
负责起草验证方案和报告，组织具体验证的实施，
工程
副总经理
负责协调生产部验证方案的具体实施。
工程部
负责公用设施、生产设备正常运行
3.1.1.3验证小组
表2验证小组及职责
小组名称
人员组成
工作职责
文件起草组
1起草验证方案
2起草验证报告
3进行验证培训讲解
4负责验证文件记录的打印分发
5负责验证文件记录的整理归档保存
验证培训组
1负责组织员工进行验证培训
2负责员工健康体检
验证实施组
1负责验证产品的生产计划安排
2负责验证物料的购进组织
3负责验证在车间的具体实施
验证监督组
1监督验证的正确实施。
2负责验证取样或对样品的确认。
3负责各项验证、试验记录，试验结果送验证起草组前的审核。
验证检验组
1验证所用物料、中间产品、成品的检验
2验证取样检验方法的技术确认
3生产环境监测
验证审核组
1验证方案、报告的组织审核
2验证工艺参数、质量监控点设置审核
3验证结果评价审核
3.2工艺验证的流程
图1工艺验证流程
3.3工艺验证条件
3.3.1检查确认厂房设施、空气净化系统、制药用水系统等公用系统及验证涉及的设备已验证并验证成功；仪表、仪器已效验在效期内。
工艺使用的仪表、仪器、设备和辅助器具、过滤器等及其编号列表
3.3.1.1生产设备确认
表3设施、设备一览表
序号
设备名称
材质
规格型号
设备编号
生产能力
数量
制造厂
1
净化空调系统
1套
2
纯化水系统
10m3/h
10吨/小时
1套
宝应东方水处理设备
有限公司
3
多效蒸馏水器
LD3000-6
3吨/小时
1台
象山和信制药设备
有限公司
4
纯蒸汽发生器
LCZ500
500L/小时
1台
宁波和信制药设备
有限公司
5
纯水储罐
10吨
10吨
1台
宜兴市江南制药
环保设备厂
6
注射用水储罐
LZH5000
5吨
1台
宁波和信制药设备
有限公司
7
注射用水储罐
WZH10000
10吨
1台
宁波和信制药设备
有限公司
8
浓配罐（316L）
316L
1500L
1500L
1台
宁波和信制药设备
有限公司
9
不锈钢钛棒过滤器
316L
1套
宁波和信制药设备
有限公司
10
稀配罐（316L）
316L
4500L
4500L
2台
宁波和信制药设备
有限公司
11
不锈钢钛棒过滤器
316L
1套
宁波和信制药设备
有限公司
12
折叠式滤芯过滤器
316L
SH-5*20吋
Ф0.45μm
1套
宁波和信制药设备
有限公司
13
折叠式滤芯过滤器
316L
SH-3*20吋
Ф0.22μm
1套
宁波和信制药设备
有限公司
14
制袋灌封联动线
不锈钢
SRD5000
5000袋/小时
1条
湖南千山制药机械
公司
15
灭菌柜
316L
PSM
袋/柜（500ml）
1台
山东新华医疗机械
有限公司
16
检漏机
ZL4000
4000袋／小时
1台
湖南千山制药机械
有限公司
17
皮带输送机
USPD
1台
湖南千山制药机械
有限公司
18
灯检机
SDD4000
4000袋／小时
1台
湖南千山制药机械
有限公司
19
软袋自动包装机
包/分
1台
湖南千山制药机械
有限公司
20
需增加的设备
3.3.1.2计量器具校验确认
表4计量器具校验确认
合格标准
验证现场相关仪表、仪器、计量器具按规定进行效验、在效期内
确认方法
验证监督组现场确认仪表、仪器监定报告、合格证，齐全有效
仪器名称
生产厂家
规格型号
器具编号
校验时间
校验单位
效期至
结论
电子天平
应校验
在效期
电子秤
应校验
在效期
数显
PH计
应校验
在效期
恒温
培养箱
应校验
在效期
智能微粒
检测仪
应校验
在效期
熔点仪
应校验
在效期
智能热原仪
应校验
在效期
总有机碳
分析仪
应校验
在效期
摩尔浓度
测定仪
应校验
在效期
需效验的
计量器具
结果：
经现场检查，与药品生产相关的仪器、仪表和计量器具是否均按规定进行校验，
都在校验有效期内。
确认人：
日期：
复核人：
日期：
3.3.1.3系统验证确认
表5：
系统验证确认
验证系统
验证项目
验证要点
验证结果
空气净化系统
洁净度
测试压差、换气次数、温度、湿度、沉降菌、悬浮粒子等符合规定
应验证
符合规定
纯化水系统
纯化水质量
验证周期内取样点水质监控结果
应验证
符合规定
注射用水系统
注射用水质量
验证周期内取样点水质监控结果
应验证
符合规定
纯蒸汽系统
冷凝水质量
冷凝水应符合注射用水标准
应验证
符合规定
空气压缩系统
压缩空气质量
无油性、压力、微生物
应验证
符合规定
配制
过滤系统
控温能力及功能
如升降速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度
应验证
符合规定
在线清洗灭菌
清洗效果和灭菌效果
应验证
符合规定
起泡点试验
0.45um≥0.24Mpa；
应验证
符合规定
滤液可见异物
无可见异物
滤液不溶性微粒
10μm以上，≤10粒/ml
25μm以上，≤2粒/ml
过滤系统适应性
①过滤前后药液pH值应无明显变化（±0.1）
②对药物成分的截留：
药液除菌过滤前后含量变化应小于3.0%
过滤效果
过滤前
过滤后
微生物
挑战性试验证
滤液培养微生物数不得过1个/100ml试验合格。
灌封机
灌封效果
灌封速度、装量
应验证
符合规定
灭菌柜
温度情况
热分布、热穿透、灭菌效果可靠性
应验证
符合规定
验证评价
公用工程、生产设备是否经过验证，并在验证周期内。
评价人：
日期：
3.3.1.4仪表、仪器效验确认
表6仪表、仪器效验一览表
序号
仪器、仪表名称
规格型号
数量
效验时间
效验部门
效期至
结论
1
增加仪表、仪器
2
效验情况
3
4
5
6
7
8
9
10
3.3.3文件确认：
该工艺验证方案充分详细描述如何进行验证，使用什么设备和物料，规定由谁负责执行、回顾、批准和记录。
可接受标准：
现场检查确认批生产记录经批准现行有效，分析规程明确可行。
3.3.3.1批生产记录文件确认
表7批生产记录文件
合格标准
验证现场放有现行的批生产记录文件应齐全、有效
确认方法
验证监督组岗位现场确认
序号
岗位批生产记录名称
文件编号
现场确认
1
批生产记录审核表
应齐全、有效
2
批生产记录汇总表
（一）
应齐全、有效
3
批生产记录汇总表
（二）
应齐全、有效
4
批生产指令
应齐全、有效
5
配制指令
应齐全、有效
6
称量记录
应齐全、有效
7
浓配生产记录
应齐全、有效
8
稀配生产记录
应齐全、有效
9
制袋灌封生产记录
（一）
应齐全、有效
10
制袋灌封生产记录
（二）
应齐全、有效
11
大容量注射剂灭菌检漏生产记录
应齐全、有效
12
大容量注射剂灯检生产记录
应齐全、有效
13
包装指令
应齐全、有效
14
外包装岗位生产记录
应齐全、有效
15
大容量注射剂生产物料平衡表
应齐全、有效
16
不合格品销毁记录
应齐全、有效
17
工艺查证记录
应齐全、有效
18
质量监控记录
应齐全、有效
19
需增加的批生产记录表
20
结论：
通过对现场生产岗位批生产记录的检查，确认批生产记录文件是否齐全，且为有效版本。
确认人：
日期：
复核人：
日期：
3.3.3.2生产工艺规程、岗位操作规程的确认
表8生产工艺规程、岗位操作规程的确认
合格标准
验证现场放有现行的岗位标准操作规程、验证所需文件记录
确认方法
验证监督组岗位现场确认
序号
岗位操作规程名称
文件编号
现场确认
1
氯化钠注射液生产工艺规程
应齐全、有效
2
进出C级洁净区更鞋更衣规程
应齐全、有效
3
领料岗位操作规程
应齐全、有效
4
电子台秤标准操作规程
应齐全、有效
5
大容量注射剂车间称量岗位操作规程
应齐全、有效
6
称量岗位清场程序
应齐全、有效
7
大容量注射剂车间浓配岗位操作规程
应齐全、有效
8
浓配岗位清场程序
应齐全、有效
9
大容量注射剂车间稀配岗位操作规程
应齐全、有效
10
稀配岗位清场程序
应齐全、有效
11
大容量注射剂车间制袋（印字）岗位操作规程
应齐全、有效
12
配制系统清洗消毒程序
应齐全、有效
13
大容量注射剂车间灌封岗位操作规程
应齐全、有效
14
SRD5000非PVC膜软袋输液自动线
标准操作规程
应齐全、有效
15
滤芯完整性测试仪标准操作规程
应齐全、有效
16
制袋（印字）岗位清场程序
应齐全、有效
17
灌封岗位清场程序
应齐全、有效
18
制袋灌封系统清洗消毒程序
应齐全、有效
19
C级容器具清洗程序
应齐全、有效
20
C级容器具干燥灭菌程序
应齐全、有效
21
大容量注射剂车间灭菌岗位操作规程
应齐全、有效
22
大容量注射剂车间检漏岗位操作规程
应齐全、有效
23
PSM水浴灭菌柜标准操作规程
应齐全、有效
24
检漏机标准操作规程
应齐全、有效
25
灭菌岗位清场程序
应齐全、有效
26
检漏岗位清场程序
应齐全、有效
27
大容量注射剂车间灯检岗位操作规程
应齐全、有效
28
灯检岗位清场程序
应齐全、有效
29
大容量注射剂车间外包装岗位操作规程
应齐全、有效
30
清洁剂消毒剂配制及使用操作规程
应齐全、有效
31
包装岗位清场程序
应齐全、有效
32
一般区厂房（设施）清洁消毒程序
应齐全、有效
33
C级区厂房（设施）清洁消毒程序
应齐全、有效
34
空调净化系统清洁消毒程序
应齐全、有效
35
地漏清洁消毒程序
应齐全、有效
36
需增加的操作规程
结论：
通过对现场生产工艺规程，岗位操作规程的检查，验证用文件是否齐全，且为有效版本。
确认人：
日期：
复核人：
日期：
3.3.3.3相关检验操作规程确认
表9相关检验操作规程
合格标准
验证现场放有现行的检验操作规程、验证所需文件记录
确认方法
验证监督组岗位现场确认
检验操作规程
文件编码
检查结果
注射用水检验操作规程
应齐全、有效
氯化钠检验操作规程
应齐全、有效
药用炭检验操作规程
应齐全、有效
三层共膜检验操作规程
应齐全、有效
三层共挤袋检验操作规程
应齐全、有效
输液容器用聚丙烯接口检验操作规程
应齐全、有效
输液容器用聚丙烯组合盖检验操作规程
应齐全、有效
氯化钠注射液说明书检验操作规程
应齐全、有效
氯化钠注射液外包装箱检验操作规程
应齐全、有效
氯化钠注射液（中间体）产品检验操作规程
应齐全、有效
氯化钠注射液（成品）检验操作规程
应齐全、有效
应增加的检验操作规程
结论：
通过对现场检查上述检验操作规程文件是否齐全，且是有效版本。
确认人：
日期：
复核人：
日期：
3.3.3.4验证所需物料、中间产品、成品质量标准的确认
表10所需物料、中间产品、成品质量标准的确认
合格标准
验证所需物料均有经过批准的现行的质量标准，并能保证各物料按规定检验
确认方法
现场确认质量标准齐全、有效
质量标准
文件编码
检查结果
注射用水质量标准
应齐全、有效
氯化钠质量标准
应齐全、有效
药用炭质量标准
应齐全、有效
三层共挤大容量注射剂膜质量标准
应齐全、有效
三层共挤大容量注射剂袋质量标准
应齐全、有效
输液容器用聚丙烯接口质量标准
应齐全、有效
塑料输液容器用聚丙烯组合盖质量标准
应齐全、有效
氯化钠注射液说明书质量标准
应齐全、有效
氯化钠注射液外包装箱质量标准
应齐全、有效
氯化钠注射液（中间体）产品量标准
应齐全、有效
氯化钠注射液（成品）质量标准
应齐全、有效
结论：
通过对现场检查上述质量标准文件是否齐全，且是有效版本。
确认人：
日期：
复核人：
日期：
3.3.3.5.物料确认验证
验证所需物料批号，生产企业、物料编号、报告书编号等，所有物料在期规定的有效期内投放使用。
表11验证所需物料一览表
合格标准
1验证所需物料均经检验合格并经质保部认可放行
2验证所需物料均从合格供应商处购进
确认方法
岗位现场确认
物料名称
供应商
物料编码
报告书编号
批号：
批号：
批号：
氯化钠
药用炭
注射用水
三层共挤大容量
注射剂膜
输液容器用聚丙烯接口
塑料输液容器用聚丙烯组合盖
氯化钠注射液
说明书
氯化钠注射液
外包装箱
结论：
通过检查表明所有物料是否从合格供应商购进，检查合格、审核放行。
确认人：
日期：
复核人：
日期：
3.3.3.6.检验试剂准备确认
根据检验操作规程和工艺验证进程，准备检验用试剂、试液，确认是否已对所用检验试剂进行核对，确保检验工作按时完成。
3.3.3.7.质量控制点确认
表12质量控制点、监控项目、监控频次
工序
质量监控点
项目
频次
配制
称量
核对原辅料品名、批号、数量、计量器具有效、用前校正、双人复核
每批
滤芯
起泡点：
0.45um≥0.24Mpa
每批生产前、后
配制中间产品
主药含量、pH值、性状、
每批
灌
封
印字、制袋、焊帽
印字内容准确清晰，制袋、焊帽结实美观
1次/1h
药液
装量、可见异物
1次/1h
微生物限度、不溶性微粒
每批
灭
菌
灭菌柜
蒸汽压力0.3～0.5MPa、
压缩空气压力0.4～0.6Mpa、
纯化水压力0.15～0.3Mpa、
冷却水压力：
0.2～0.4Mpa、
灭菌前检查
灭菌温度121℃、时间15分钟
每批
检漏
真空压力-0.08Mpa～-0.1Mpa
检漏时/班
灯检
灯检品
外观、可见异物、印字、每袋标记
随时/班
包
装
装箱
数量、说明书、装箱单
随时/班
说明书、大箱
印字内容、数量、使用记录
每批
3.3.3.8.验证人员培训确认
（1）验证人员培训合格标准：
参加验证的人员都经过了严格的验证培训，能准确无误的按照验证方案实施验证并及时记录。
（2）验证人员培训确认方法：
检查培训记录
（3）培训确认：
通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加氯化钠注射液软袋线生产工艺验证培训。
表13验证确认
培训人员
培训内容
培训时间
培训效果确认
结论：
通过对培训档案的查询，参加验证人员是否全部参加氯化钠注射液软袋线生产工
艺验证培训。
确认人：
日期：
复核人：
日期：
表14生产（验证）前检查项目、检查标准、检查频次及检查人
检查项目
检查标准
检查频次
检查人
洁净室自净时间
洁净室自净时间已达到工艺要求
1次/班
QA
洁净室状态
洁净室温度、相对湿度、压差应符合工艺
要求
2次/班
QA
清场合格证
应有上批产品清场合格证副本。
1次/批
QA
人员穿戴
应符合规定。
1次/班
QA
公用介质
水电汽等公用介质应处于可供状态
1次/班
QA
指令与记录
指令与记录已发至相应岗位
1次/批
QA
状态标识
生产状态标识:
所生产药品的品名、规
格、批号、数量应与生产指令相符。
设备状态标识:
设备应有完好标识并在
清洁效期内。
容器状态标识：
容器应有清洁合格证并
在清洁效期内。
1次/班
QA
表15清场检查项目、检查标准、检查频次及检查人
工序
检查项目
检查标准
检查频次
检查人
清洁清场
本批产品
遗留物
操作间、设备、容器、台面不得存放与本批产品有关的物料、中间产品及记录，残损及剩余标签按规定销毁。
清场结束后，QA检查员按清场检查标准逐项检查合格后，在清场记录上签字，发清场合格证。
QA
设备卫生
目检设备内外无不洁痕迹。
环境卫生
地面、门窗、顶棚、室内照明灯、墙面无积灰、无结垢。
各种物品摆放整齐，定置定位存放。
操作间内不得存放与生产无关的杂物。
3.4氯化钠注射液软袋线生产工艺验证方案的实施
3.4.1氯化钠注射液软袋线生产工艺流程概述（见第14页图2：
氯化钠注射液软袋线工艺流程及区域图）
3.4.2氯化钠注射液软袋线生产工艺验证
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