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水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料,用于生产过程及药物制剂的制备。

饮用水为天然水经净化处理所得的水,其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》,饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。

除另有规定外,也可作为药材的提取溶剂。

纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。

不含任何附加剂,其质量应符合二部纯化水项下的规定。

纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水;

可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂;

口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂;

非灭菌制剂用器具的精洗用水。

也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。

纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

注射用水为纯化水经蒸馏所得的水,应符合细菌内毒素试验要求。

灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。

2010年10月起,我一直在江苏积华灵大制药有限公司实习,主要从事制药用水公用系统设备操作与维护。

纯化水有多种制备方法。

制水系统从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。

制药用水系统应定期进行清洗与消毒,应严格监测各生产环节,防止微生物污染,确保使用点的水质。

本文主要介绍了本公司制药用水的制备流程,对涉及的原理及设备亦做了介绍。

第二章纯化水制备

纯化水:

水中的电解质几乎完全去除,水中不溶解的胶体物质与微生物颗粒、溶解气体、有机物等也已被去除至很低的程度。

通常,纯化水中的剩余含盐量应控制在0.1mg/L以下,水温25℃时,其电导率应在0.1μs/cm,25℃以上时,一般接近0.1s/cm。

纯化水不含任何附加剂,其质量应符合二部纯化水项下的规定。

2.1反渗透预处理系统

整个纯化水制备流程由反渗透预处理系统和产水系统两部分组成。

反渗透预处理系统在纯化水制备过程中有着非常重要的作用。

天然水中的杂质一般分为三类:

即悬浮物、胶体、溶解物。

天然水经过相关处理而成饮用水,饮用水,国家标准规定的检测项目有35条,此外还有一些指标如:

氨、亚硝酸盐、耗氧量、总碱度、钙、镁等也会对制药工艺用水的制备产生影响。

反渗透预处理必须能够去除原水中的绝大多数杂质,达到进水要求。

2.1.1工艺流程及设计要求

膜法制水流程为:

原水→原水贮罐→原水泵→换热器→絮凝剂加药装置→多介质过滤器→活性炭过滤器→阻垢剂加装置→精密过滤器(保安过滤器)→反渗透一级泵→一级反渗透→中间水箱→反渗透二级泵→二级反渗透

自来水经过多介质过滤器去除其中的悬浮颗粒,再经过活性炭过滤器去除其中的余氯及浊度,一级反渗透可以脱去水中的盐份。

(1)反渗透预处理必须考虑水质的变化,防止原水水质波动时影响整个系统的稳定运行。

(2)反渗透预处理工艺必须能够高效、稳定的运行,同时尽量简化流程,降低投资和运行成本。

(3)滤料的要求与普通双滤料滤池不同,颗粒较大,滤料中的无烟煤要求在酸碱中稳定

石英砂要求耐酸,在碱性溶液中有微量的溶出。

反渗透预处理主要是去除对反渗透有危害的污染物。

预处理做得不充分时会影响到反渗透系统的运行。

尽管在RO入口前有保安过滤器(又称精密过滤器或5μm过滤器)以保证膜元件不被划伤或污堵,但前面的预处理系统合理设计与平稳运行对RO至关重要既不同水质的原水要进行相应的预处理,预处理的效果直接影响到RO膜的使用寿命和运行成本,而RO模的维修保养和更换在RO系统运行费用中占有很高的比重,延长RO膜的保养周期和使用寿命可以显著降低RO系统的运行费用,因此,必须重视RO系统预处理的设计

(1)颗粒物质。

原水中的颗粒物质种类繁多,随水源的不同而不同,如颗粒物质较多,就要考虑絮凝沉淀再过滤的处理工艺,如较少也可以直接砂滤去除。

>

5μm的颗粒物质会对高压泵和反渗透设备造成损害,因此在高压泵前还要安装5μm过滤器,并且前后要设压力表,当压差超过一定数值后,更换滤芯,一般使用周期为两个月左右,若使用时间小于一个月,则应该改善前处理系统。

5μm过滤器一般也是RO预处理系统的最后一道工序。

(2)SDI和浊度。

不同通量的RO膜对SDI值有不同的要求,一般要求SDI<

5,越小越好;

浊度应<

0.2NTU(最大允许浊度为1NTU)。

絮凝沉淀和过滤均能有效降低SDI和浊度。

(3)油和脂。

RO系统进水中不允许含有油和脂,油和脂的存在会堵塞膜孔,降低膜的水通量,并且难以清洗,一般当油和脂的含量超过0.1mg/L时,就应采取处理措施,通常采用气浮或使用活性炭过滤器进行去除。

(4)有机物。

水中的有机物对膜的影响最为复杂,有些有机物对膜的影响不大,而另一些则可能造成膜的有机物污染,当水中TOC的含量超过3mg/L时,应考虑进行去除。

对于地表水应尽量在絮凝澄清阶段去除有机物,必要时还可以采用活性炭过滤器进一步降低有机物的含量。

(5)细菌。

由于细菌可以把醋酸纤维膜当成食物,因此醋酸纤维膜极易受细菌的侵袭,其前处理必须彻底杀菌。

复合膜虽然不受细菌的侵袭,但细菌粘膜会造成膜的污堵,影响膜的效率,也应该去除,简易的方法是加氯杀菌,其它常用的杀菌剂还有NaClO、ClO2、O3等,由于NaClO、ClO2、O3均具有化学不稳定性,通常要现场制备,运行成本较高,但比较适合于小规模的工程。

(6)余氯。

醋酸纤维膜要求进水中含有一定量的余氯,以防细菌滋生,而氯含量过高又会破坏膜,最大允许连续余氯的含量为1mg

/L。

而复合膜抗氯性差,一般进水中不允许含有余氯。

如前处理采取加氯杀菌,则在进入RO系统前须经活性炭过滤消除余氯,使用活性碳过滤消除余氯的反应如下:

C+2Cl2+2H2O=4HCl+CO2

(7)含铁量。

当RO给水在氯化及脱氯过程中,或者是水中溶解氧含量高于5mg/L时,水中的Fe2+会转化为Fe3+生成不溶解的胶体物质,从而对RO膜造成污染。

(8)SiO2。

RO浓水不允许析出SiO2,当SiO2过饱和则可能聚合而形成不溶解的胶体硅或者硅胶而引起结垢。

可以通过控制系统回收率防止形成硅垢

(9)防垢。

必须防止CaCO3、CaSO4、SrSO4、BaSO4和CaF2垢。

2.1.2原水贮罐

一般原水贮罐应设置高、低水位电磁感应液位计,动态检测水箱液位。

在非低水位时仍具备原水泵、计量泵启动的条件,水箱材料多采用非金属,如聚乙烯(PE)。

2.1.3原水泵

可采用普通的离心泵,泵应设置高过热保护器、压力控制器,以提高泵的寿命。

为防止出现故障,泵还应设有自动报警系统。

2.1.4换热器

换热器是将热流体的部分热量传递给冷流体的设备,又称热交换器。

管壳式换热器主要有壳体、管束、管板和封头等部分组成,壳体多呈圆形,内部装有平行管束,管束两端固定于管板上。

流体在管内每通过管束一次称为一个管程,每通过壳体一次称为一个壳程。

为提高管内流体的速度,可在两端封头内设置适当隔板,将全部管子平均分隔成若干组。

这样,流体可每次只通过部分管子而往返管束多次,称为多管程。

同样,为提高管外流速,可在壳体内安装纵向档板使流体多次通过壳体空间,称多壳程。

在管壳式换热器内,由于管内外流体温度不同,壳体和管束的温度也不同。

如两者温差很大,换热器内部将出现很大的热应力,可能使管子弯曲,断裂或从管板上松脱。

因此,当管束和壳体温度差超过50℃时,应采取适当的温差补偿措施,消除或减小热应力。

精密过滤器(又称作保安过滤器),筒体外壳一般采用不锈钢材质制造,内部采用PP熔喷、线烧

、折叠、钛滤芯、活性炭滤芯等管状滤芯作为过滤元件,根据不同的过滤介质及设计工艺选择不同的过滤元件,以达到出水水质的要求。

机体也可选用快装式,以方便快捷的更换滤芯及清洗。

2.1.5凝剂加药装置

假如原水水质浊度较高,通常运用精密计量泵进行自动加药(加药量由调试时确定),同时可根据城市管网供水的特点及原水水质报告,加入适量的絮凝剂,使原水中的藻类、胶体、颗粒及部分有机物等凝聚为较大的颗粒,以便经后面的砂滤去除。

加药箱的材质亦多为非金属材料(如PE),计量泵的定量加药应与原水运转同步进行。

2.1.5.1絮凝剂定义

絮凝剂:

可使液体中分散的细粒固体形成絮凝物的高分子聚合物

图2-1絮凝剂

2.1.5.2絮凝剂作用原理

理论基础是“聚并”理论,絮凝剂主要是带有正电(负)性的基团中和一些水中带有负(正)电性难于分离的一些粒子或者叫颗粒,降低其电势,使其处于不稳定状态,并利用其聚合性质使得这些颗粒,集中,并通过物理或者化学方法分离出来。

2.1.5.3絮凝剂分类

絮凝剂的分类方法很多,按照药剂的化合物类型可分为无机絮凝剂,有机絮凝剂和微生物絮凝剂三大类,其中有机絮凝剂又可分为合成有机高分子絮凝剂和天然高分子絮凝剂两种。

由于本公司所使用的絮凝剂是有机絮凝剂有机高分子絮凝剂MPT150,所以在此只对

有机高分子絮凝剂予以详细介绍。

有机高分子絮凝剂

 有机高分子絮凝剂出现于20世纪50年代,发展非常迅速。

有机高分子絮凝剂有天然高分子和合成高分子两大类。

从化学结构上可以分为以下3种类型:

(1)聚胺型-低分子量阳离子型电解质;

(2)季铵型-分子量变化范围大,并具有较高的阳离子性;

(3)丙烯酰胺的共聚物-分子量较高,均以乳状或粉状的剂型出售,使用上较不方便,但絮凝性能好。

有机高分子絮凝剂大分子中可以带-COO-、-NH-、-SO3、-OH等亲水基团,具有链状、环状等多种结构。

因其活性基团多,分子量高,具有用量少,浮渣产量少,絮凝能力强,絮体容易分离,除油及除悬浮物效果好等特点,在处理炼油废水,其它工业废水,高悬浮物废水及固液分离中阳离子型絮凝剂有着广泛的用途。

特别是丙烯酰胺系列有机高分子絮凝剂以其分子量高,絮凝架桥能力强而显示出在水处理中的优越性。

由于大多数有机高分子絮凝剂本身或其水解、降解产物有毒,且合成用丙烯酰胺单体有毒,能麻醉人的中枢神经,应用领域受到一定限制,迫使絮凝剂向廉价实用、无毒高效的方向发展

2.1.5.4絮凝剂的作用

加入絮凝剂就是使水与杂质快速、比较彻底的分离开来

有机高分子絮凝剂在处理炼油废水,其它工业废水,高悬浮物废水及固液分离中阳离子型絮凝剂有着广泛的用途。

微生物絮凝剂絮凝范围广、絮凝活性高,而且作用条件粗放,大多不受离子强度、pH值及温度的影响,因此可以广泛应用于污水和工业废水处理中。

2.1.6多介质过滤器

其滤料应满足

(1)必须有足够的机械强度,以免在反冲洗过程中很快地磨损和破碎;

(2)化学稳定性要好;

(3)不含有对人体健康有害及有毒物质,不含有对生产有害、影响生产的物质;

(4)滤料的选择,应尽量采用吸附能力、截污能力大、产水量高、出水水质好的滤料。

多介质过滤器主要去除水中的悬浮物及浊度。

2.1.7活性炭过滤器

主要采用椰壳活性炭。

活性炭过滤器能够吸附前级过滤中无法去除的余氯以防止后级反渗透膜受其氧化降解,同时还吸附从前级泄漏过来的小分子有机物等污染性物质,对水中异味、胶体及色素、重金属离子等有较明显的吸附去除作用,还具有降低COD的作用。

可以进一步降低RO进水的SDI值,保证SDI<

5,TOC<

2.Oppm。

活性炭外观呈黑色,由于其具有发达的孔隙结构和巨大的表面积,性质稳定、吸附能力强、不溶于水和有机溶剂、能耐酸、耐碱、耐水湿和耐高温高压作用,一直以来被广泛用于吸附剂、催化剂、催化剂载体,在医药、食品加工、冶金、国防等部门发挥着独特的作用。

生产和生活中所用的活性炭可以从以下几个方面进行分类:

l)按外观形状分为不定型颗粒活性炭(或称破碎活性炭)、成型活性炭〔或定型活性炭,比如珠型活性炭)和粉状活性炭。

2)按原料分类可分为果壳炭〔椰壳、杏核、核桃壳、橄榄壳等)、煤质炭、木质炭等。

3)按制造方法分为气体活化法炭(或物理活化法炭)、化学活化法炭(或化学药品活化法炭)、化学物理法活性炭和化学添加剂法活性炭等。

经许多研究表明,活性炭的性能由两方面决定:

一是活性炭的细孔构造和细孔分布,即孔隙结构;

二是活性炭表面的化学性质。

孔隙中半径大于20000nm的为大孔,介于150-20000nm的为中孔,小于150nm的为微孔。

颗粒活性炭和粉末炭作用相同,均可用于水处理。

颗粒炭不易流失,可再生重复使用,用于污染较轻,需连续运行的水处理工艺。

粉末炭不易回收,一般为一次性使用,用于间歇的污染较严重的水处理工艺。

给水处理的颗料活性炭一般微孔和中孔发达,应符合三项要求:

吸附容量大、吸附速度快、机械强度好。

活性炭的比表面积、比孔容积及孔径分布等性质,反映以多孔性为特征的活性炭孔隙的结构状况,是决定活性炭吸附能力的基础性指标。

图2-2活性炭细孔分布及吸附作用示意图

由于活性炭具有发达的孔隙结构和巨大的比表面积,所以具有优良的吸附性能。

在水处理过程中,活性炭对水中溶解的有机污染物,如苯类化合物、酚类化合物、石油及石油产品等都具有较强吸附能力;

而且对于许多生物法和化学法难以去除的有机化合物,如色度、异臭、除草剂、杀虫剂及许多人工合成的有机化合物也有较好的去除效果。

活性炭的孔隙结构是吸附性能的主要影响因素。

吸附性质是活性炭的首要性质,也是活性炭应用得最为广泛的性质,分为物理吸附和化学吸附。

(1)活性炭的物理吸附性能主要取决于活性炭的孔隙结构。

活性炭的比表面积和孔容大小决定活性炭的吸附量多少,而活性炭吸附选择性能一般可用孔径分布来判别。

根据活性炭的孔径分布状况,能判断其对大分子型或小分子型吸附质是否具有较好的吸附能力。

影响选择性吸附的因素,主要是不同孔径的孔所拥有的孔容比。

活性炭的吸附作用主要在其孔隙中进行,因此,吸附过程包括吸附质运动至吸附剂内部孔表面和进行吸附二个过程,其中吸附质向吸附剂表面运动的通畅程度是决定该吸附质能否被吸附的重要因素,它受吸附质体积与吸附剂孔大小所支配,换句话说,活性炭的孔径孔容分布状况决定了活性炭对吸附质的选择吸附能力,分子直径大的吸附质无法进入孔径小的孔隙中,因而无法被吸附。

(2)活性炭的化学吸附性能不仅取决于活性炭的孔隙结构,还取决于其化学组成以及被吸附分子的特征及大小。

活性炭不仅含碳,而且含有少量的化学结合、官能团形式的氧和氢。

这些表面上含有的氧化物或络合物,有些来自原料的衍生物,有些是在活化时、活化后由空气或水蒸气的作用而生成的。

在实际中往往是两种吸附共同作用。

由于性能优良活性炭的应用领域非常广泛且日益扩大,按用途大致可分为液相吸附剂和气相吸附剂。

液相吸附剂用于制糖工业、乳制品工业、酿造工业、

食品工业、食品添加剂工业和医药品工业等,用于脱色、除臭、除去胶体等;

也用于石油精制、化学工业等脱硫:

在水处理上可除去微生物产生的异味、除油、农药及生物难分解的物质等。

用作气相吸附剂,可用于气体精制、回收、分离。

活性炭的吸附作用主要发生在空隙和表面上,活性炭孔壁上大量的分子可以产生强大的引力将水和空气中的杂质吸引到孔隙中。

不同的原料生产的活性炭具有不同的孔径,其中以椰壳为原料的活性炭的孔径最小,木质活性炭的也孔径一般较大,煤质活性炭的孔径介于两者间。

活性炭的吸附可分为物理吸附和化学吸附。

物理吸附主要发生在活性炭丰富的微孔中,用于去除水和空气中杂质,这些杂质的分子直径必须小于活性炭的孔径。

不同的原材料和加工工艺造成活性炭不同的微孔结构、比表面积和孔径,适用于不同的需求。

活性炭不仅含有碳元素,而且在其表面含有官能团,与被吸附的物质发生化学反应,被吸附物质常存在于活性炭的表面。

介质中的杂质通过物理吸附和化学吸附不断进入活性炭的多孔结构中,使活性炭吸附饱和、吸附效果下降。

吸附饱和后的活性炭需要进行活化再生,恢复其吸附能力,重复使用。

除了具有强大的吸附性能外其还具有.物理化学稳定性,催化性能并且还是.优良的催化剂载体,以及可以通过以下几种方法进行再生活:

加热再生法、药剂再生法、生物再生法、化学再生法、湿式氧化再生法等。

2.1.8阻垢剂加药装置

设有阻垢剂加药箱和精密计量泵。

阻垢剂:

是指具有能分散水中的难溶性无机盐、阻止或干扰难溶性无机盐在金属表面的沉淀、结垢功能,并维持金属设备有良好的传热效果的一类药剂。

它具有优异的屏蔽、抗渗、防锈性能、良好的阻垢、导热性,优良的耐弱酸、强碱、有机溶剂等性能,它的附着力强,且膜层光亮、柔韧、致密、坚硬。

天然水中溶解有各种盐类,如重碳酸盐、硫酸盐、氯化物、硅酸盐等。

其中溶解的重碳酸盐最多,也最不稳定,容易分解生成碳酸盐。

成垢物质和溶液存在着动态平衡,阻垢剂能够吸附到成垢物质上并影响其生长和溶解的动态平衡。

阻垢剂的投加对防止或抑制沉淀生成起着重要的作用。

图2-3阻垢剂

2.1.8.1作用机理

缓蚀阻垢剂的作用机理分为:

络和增溶作用、晶格畸变作用、静电斥力作用。

1)络和增溶作用

络和增溶作用亦可称为螯合机理是指共聚物分子中有两个或多个配位键,极易与水中的成垢阳离子形成稳定的可溶的络合物。

水中失去或减少了成垢阳离子,垢盐生成的可能性也相应地减少,从而起到阻垢作用。

2)晶格畸变作用

晶格畸变作用是由分子中的部分官能团在无机盐晶核或微晶上,占据了一定位置,阻碍和破坏了无机盐晶体的正常生长,减慢了晶体的增长速率,从而减少了盐垢的形成,也就是使已生成的小晶体中毒,使晶体在不同轴向上的晶胞参数异变,晶体的正常生长发育受到干扰,也就难以吸附在固体表面上成为底垢,没有底垢,积垢的生成就失去了基础,难以成垢。

晶格畸变被广泛认为是阻垢机理的主要部分,阻垢剂分子与无机盐垢分子之间不存在定量的化学关系,即使用量很少,也可以起到很好的阻垢效果。

晶体生长理论认为,晶体在形成的过程中首先是正负离子在水溶液中不断相互碰撞,并按照严格的晶体次序排列,由晶核逐步成长为大晶体;

若晶核或小晶体质点与金属传热面不断碰撞,也可在金属表面按晶格次序排列成长而形成垢层。

3)静电斥力作用

静电斥力作用是共聚物溶于水后吸附在无机盐的微晶上,使微粒间斥力增加,阻碍它们的聚结,使它们处于良好的分散状态,从而防止或减少垢物的形成。

例如聚羧酸盐类,在水中因解离作用而显电负性,它能吸附在垢晶的晶核或微晶的颗粒上,晶核或微晶因此而带有负电荷

,由于静电斥力,起到了分散作用,能抑制微晶聚集长大,因此能阻碍积垢的生成。

2.1.8.2阻垢剂的分类

有机膦系列阻垢剂、有机膦酸盐阻垢剂、聚羧酸类阻垢分散剂、复合阻垢剂、RO阻垢剂

由于制药企业使用阻垢剂主要是防止ro膜结垢,所以下面主要介绍RO阻垢剂

反渗透阻垢剂、分散剂TH-0100是一种高效阻垢剂,适用于反渗透(RO)系统及纳滤(NF)和超滤(UF)系统中,可防止膜面结垢,能提高产水量和产水质量,降低运行费用。

反渗透阻垢剂、分散剂TH-2000是一种高效阻垢分散剂,特别适用于反渗透给水中钡、锶含量高,硫酸钡、硫酸锶结垢倾向严重的反渗透系统。

它可以在结垢物质很宽的浓度范围内有效地阻止结垢的发生。

2.1.9精密过滤器(保安过滤器)

水中常含有颗粒很细的尘土、腐殖质、淀粉、纤维素以及菌、藻等微生物。

这些杂质与水形成溶胶状态的胶体微粒,由于布朗运动和静电排斥力而呈现沉降稳定性和聚合稳定性,通常它们不可能用自然沉降的方法除去,而应经源水处理,即用添加絮凝剂来破坏溶胶的稳定性,使细小胶体微粒絮凝成较大的颗粒,通过砂滤和炭滤预过滤除去这些颗粒。

在砂滤中所用的滤料多采用大颗粒石英砂,把源水中的絮状杂质(主要为有机物腐殖质和粘土类无机化合物)除去,通过机械过滤器处理后,出水的浊度<

0.5FTU。

由于源水中氯离子对金属的氧化性,以及时间久了会使金属的表面发生晶间腐蚀。

因此,机械过滤器罐体可采用玻璃内衬PE胆的非金属罐体,或不锈钢内衬橡胶罐体。

用以去除极微小的颗粒。

普通砂滤能够去除很小的固体颗粒,使出水浊度达到1左右,但出水仍然含有大量粒径在1~5μm的颗粒,这些颗粒是砂滤无法去除的,虽然颗粒极小,可是如果直接进入反渗透主机,在RO膜的浓缩作用下,仍然会造成膜元件的污染,要去除这些颗粒,就必须采用精密过滤。

精密过滤器常设置在压力过滤器之后,有时也设置在整个预处理工艺的未端防止破碎的滤料、活性炭、树脂等进入反渗透系统,尽量做到不将上道工序产生的微粒带到下一道工序中去。

滤孔孔径应与水中所含杂质的粒径相匹配,避免过粗或过细,保安过滤器主要目的是为保证RO进水不损坏膜组件。

2.2产水系统

经过一二级反渗透原水最终成为纯化水。

2.2.1反渗透一级泵

反渗透一级泵为多级离心泵,其作用是确保一级反渗透在满水状况下工作。

反渗透一级泵设有高过热保护器、压力控制器、水量监控器。

2.2.2一级反渗透

当一张半透膜隔开溶液与纯溶剂时,加在溶液上并使其恰好能阻止纯溶剂进入溶液的额外压力称之为渗透压,通常溶液中溶质的浓度越高渗透压就越大。

当溶液一侧没有加压时,纯溶剂会通过半透膜向溶液一侧扩散,这一现象称为渗透。

反之,如果在溶液侧所加压力超过了渗透压,则反而可以使溶液中溶剂向纯溶剂一侧流动,这个过程就叫做反渗透,反渗透的原理如图所示。

反渗透膜分离技术就是利用反渗透原理分离溶质与溶剂的方法。

一级反渗透进料水通过预处理过滤后,经由高压泵进入反渗透膜,从反渗透膜流出的反渗透水进入中间水罐,浓缩液将被排放。

之后经中间水泵进入二级反渗透。

图2-4反渗透原理示意图

2.2.3中间水箱

经过一级反渗透的原水进入中间水箱暂存。

为二级反渗透提供缓冲。

2.2.4反渗透二级泵

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