儿童狼疮性肾炎诱导治疗药物的相关进展全文Word格式文档下载.docx

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GC通过两种机制发挥作用，经典基因组效应和继发性非基因组效应。

前者是GC通过与细胞质中相应受体结合，增加抗炎蛋白（反式激活）或降低促炎蛋白（转录抑制）的表达；

后者则是GC通过细胞膜G蛋白耦联受体激活环磷腺苷产生，从而启动非基因组信号传导直接抑制炎症反应。

  3.治疗方案：

GC是LN的关键诱导药物，对于许多自身免疫性疾病的诱导、缓解、活动性的控制等极其重要。

儿童LN诱导治疗GC使用原则是Ⅰ型和Ⅱ型LN使用GC和免疫抑制剂取决于肾外表现，而Ⅲ型、Ⅳ型以及合并Ⅲ型或Ⅳ型的Ⅴ型LN首选GC联合免疫抑制剂冲击治疗。

中华医学会儿科学分会肾脏病学组关于“狼疮性肾炎诊治循证指南（2016）”推荐，泼尼松剂量为1.5~2.0mg/（kg·

d），6~8周，根据治疗反应缓慢减量，共6个月；

增生或活动显著时需予甲泼尼松龙冲击，剂量为15~30mg/（kg·

d），最大1g/d，3d为1个疗程，依病情可间隔3~5d重复1~2个疗程。

2019年欧洲抗风湿病联盟（EuropeanLeagueAgainstRheumatism，EULAR）和欧洲肾脏协会－欧洲透析和移植协会（EuropeanRenalAssosiation－EuropeanDialysisandTransplantAssociation，ERA－EDTA）建议儿童LN的GC诱导方案为Ⅱ型LN泼尼松剂量为0.25~0.50mg/（kg·

d）（最大30mg/d）并逐渐减量；

Ⅲ、Ⅳ型LN甲泼尼松龙连续3d30mg/kg静脉冲击（最大1000mg），然后以泼尼松1~2mg/（kg·

d）（最大60mg/d）并逐渐减量；

Ⅴ型剂量为≤0.5mg/（kg·

d）并逐渐减量。

  4.不良反应：

长期GC治疗不良反应包括类肾上腺素皮质功能亢进综合征即库欣综合征，表现为浮肿、向心性肥胖、水牛背等，免疫功能低下易感染，内分泌代谢异常（肌肉萎缩、骨质疏松、高血糖），抑制生长发育，血压及眼压增高等。

  5.研究进展：

GC使LN患者的预后显著改善，但不良反应及并发症阻碍了其临床应用，如何平衡疗效与不良反应间的关系也越来越受到关注。

研究证实，泼尼松剂量每增加1mg/d，其余器官发生相关不良反应的损伤风险将增加2.8％，因此近来提出“去激素化”的概念，即尝试不使用或以更小剂量GC控制LN方法。

Zeher等报道MMF与标准剂量（1mg/kg）或低剂量（0.5mg/kg）GC治疗LN患者24周具有相同疗效，且低剂量组感染率更低。

Condon等研究显示，对所有活动性成人LN患者于第1天和第15天予利妥昔单抗（1g）和甲泼尼龙（500g）治疗后维持，72％的患者在1年内完全缓解（尿蛋白与肌酐比值＜50mg/mmol）。

说明GC与其他有效药物联合使用，可以明显减少GC剂量甚至“去激素化”从而减少不良反应。

由于GC具有快速抗炎抑制疾病进程，对短期及长期肾脏预后至关重要，也存在非甾体抗炎药所不具备的免疫抑制作用，以及孕期也可以使用等优点，尚不能完全舍弃GC这把“双刃剑”。

二、CTX

CTX是一种细胞周期非特异性细胞毒性药物，1958年人工合成后广泛用于肿瘤化疗以及免疫性疾病的治疗。

CTX需通过细胞色素450代谢形成磷酰胺后方具有生物学活性，磷酰胺可将烷基基团引入DNA链并通过形成DNA交联物干扰DNA的复制，从而使细胞周期停滞达到抗细胞增生等作用；

同时磷酰胺还可增加促凋亡基因mRNA及抑制抗凋亡基因mRNA的表达从而促进细胞凋亡。

CTX或MMF是Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ+Ⅴ型和Ⅳ+Ⅴ型LN诱导缓解的首选免疫抑制剂。

治疗目标为6个月后尿蛋白减少达基线的50％以上且非肾病性蛋白尿范围，血肌酐不超过基线的10％~25％，治疗12个月后24h尿蛋白定量＜500mg。

未达到上述目标或治疗3个月后尿蛋白持续增多或血肌酐持续上升，可考虑CTX与MMF方案互换。

根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组狼疮性肾炎诊治循证指南（2016）推荐CTX静脉冲击诱导治疗儿童LN

（1）500~750mg/（m2·

次），每月1次，共6次；

（2）8~12mg/（kg·

d），每2周连用2d为1次，总计6~8次，累计150~250mg/kg。

EULAR和ERA－EDTA推荐的儿童LN诱导方案为

（1）低剂量：

第0、2、4、6、8和10周静脉注射500mg；

（2）高剂量：

静脉注射500~750mg/m2，每月1次（最大1000~1200mg），共6个月。

Rojas－Rivera等对419例使用CTX患者随访，发现月经紊乱、头晕头痛、胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、继发性感染、肝功能异常的发生率分别为30.3％、31.0％、21.5％、12.4％、7.4％、3.2％、3.1％，出血性膀胱炎发生率较少。

20世纪70年代以来CTX就成为LN诱导治疗的标准方案，在联合GC时可以更好的发挥免疫抑制作用。

Illei等采取3种不同方案的随机观察试验

（1）静脉甲基泼尼松龙（1g/m2），至少12~36个月；

（2）静脉环磷酰胺（1g/m2），连续6个月每月1次，然后每3个月至少再推24个月1次；

（3）两种方案的结合，结果发现联合疗法（缓解率86％）优于单独使用CTX（缓解率83％）或甲泼尼松龙（缓解率66％）。

研究进一步发现，CTX静脉冲击不仅能改善患者的长期预后，且没有增加药物不良反应的发生率。

小剂量（每周400mg）和大剂量（0.5~0.75g/m2）CTX两种方案的治疗效果没有差异，但短间隔低剂量方案可显著降低24h蛋白尿，而长程高剂量方案在降低血肌酐倍增率方面起着重要作用。

这说明针对不同临床表现的患者可以采用不同剂量及时长的方案，为临床个体化、精准化的治疗提供了新思路。

三、MMF

1913年首次从青霉菌中分离出霉酚酸，其抗炎作用激发了学者研究的兴趣，并研发出了生物利用度更高的MMF。

MMF是一种次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，能抑制次黄嘌呤核苷酸转化为鸟嘌呤核苷酸，从而使嘌呤的从头合成途径受到抑制，阻断DNA合成。

淋巴细胞主要依赖于从头合成途径，所以MMF可特异性抑制T、B淋巴细胞合成，减轻免疫反应造成的肾损伤。

根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组“狼疮性肾炎诊治循证指南（2016）”推荐MMF可作为诱导治疗时CTX的替代药物，在未达到6个月后尿蛋白减少达基线的50％以上且非肾病性蛋白尿范围，血肌酐不超过基线的10％~25％，治疗12个月后24h尿蛋白定量＜500mg的治疗目标下可改用MMF。

一般从小剂量开始逐渐加量，持续1~3年，推荐儿童MMF剂量20~30mg/（kg·

d）。

EULAR和ERA－EDTA推荐儿童剂量为1200mg/（m2·

d）（最大2000mg/d）；

反应不佳时可增加至1800mg/（m2·

d）（最大3000mg/d）。

包括胃肠道反应（多为恶心、呕吐），骨髓抑制（以贫血和白细胞减少常见），感染、诱发肿瘤可能等。

与CTX相比，MMF不良反应相对少，且适合口服，无生殖系统不良反应等优点，因此在儿童LN治疗选择中较为青睐。

研究表明，MMF较CTX具有更高的安全性及耐受性，Gadakchi等回顾性研究了67例接受MMF口服（2g/d）和CTX静脉冲击（1g/m2）治疗的增生性LN患者，比较两组的肾脏疾病缓解率、病死率和不良事件发生率，并监测肌酐、尿素等实验室指标。

两组之间在完全和部分缓解方面没有观察到显着差异，但MMF不良事件发生的频率较低，尤其在生殖器不良反应、感染及白细胞减少上更为显著，表明MMF在治疗狼疮性肾炎中的疗效与环磷酰胺相当，特别适用于考虑保留生育能力的女性。

但长期研究也表明，静脉CTX冲击能更好的保护肾功能，减少复发率，迅速抑制炎症反应，CTX静脉冲击仍然是治疗重型LN的标准选择。

四、CNI

CNI常见的环孢素A和他克莫司均是从霉菌中分离出来的T细胞特异性免疫抑制剂，广泛用于预防器官移植后的排斥反应。

环孢素A和他克莫司进入细胞质后分别与亲环素和FKBP12基因编码蛋白（两种亲免蛋白）结合，随后环孢素A或他克莫司亲免蛋白复合物与钙调神经磷酸酶形成抑制性结合，阻止T细胞特异性转录因子的激活，最终T细胞活化受到损害，随后细胞因子的产生、B细胞活化等也受到了减弱。

CNI还具有稳定足细胞肌动蛋白骨架分子从而减少蛋白尿排泄的作用。

环孢素在中国儿童免疫相关疾病中的应用建议对于GC和CTX或MMF诱导6个月后无改善的患者可改用环孢素，初始剂量4~5mg/（kg·

d），儿童最大150mg/d，分2次间隔12小时口服。

并根据血清环孢素谷浓度调整药物剂量，有效者6个月后逐渐减量至2.5~3.0mg/（kg·

d）维持，疗程1~3年。

2019年EULAR和ERA－EDTA推荐环孢素A儿童剂量为1~3mg/（kg·

d）或100~400mg/d。

肾功能正常伴有大量蛋白尿的Ⅲ型、Ⅳ型、或Ⅲ/Ⅳ＋Ⅴ型LN，也可选择他克莫司，剂量为0.05~0.1mg/（kg·

d），最大量不超过4mg/d，分2次间隔12小时口服，目前建议治疗LN中他克莫司血药浓度一般控制在5~10mg/L，以尽可能避免肾毒性及其他不良反应。

急性不良反应包括胃肠道反应、高血压、急性肾损伤；

慢性不良反应包括肝肾功能异常、高钾血症、增加肿瘤及感染的风险，环孢素A致多毛和牙龈增生，他克莫司致糖尿病或糖耐量降低。

因此，临床上使用CNI时需密切监测血药浓度等指标，从而减少不良反应的发生。

Favre等对常规治疗无效的LN患者使用CNI后发现所有患者的蛋白尿均有下降，部分患者的肾功能得到改善，根据这一经验，全世界出现了一系列类似的病例报告。

虽然各项试验结果显示出CNI的确具有一定疗效，但缺乏与常规治疗的对照试验，因此Zá

vada等对40例新发增生性LN患者随机使用CNI或CTX静脉冲击联合GC治疗进行对照，在9个月诱导结束时两组的缓解率无显著差异，肾功能不全和终末期肾病的发生率相似。

CNI确实对膜性及增生性LN均具有一定疗效，特别是在降低蛋白尿方面，但由于使用时间相对较短，其副作用和长期疗效还有待进一步研究和观察。

五、B细胞耗竭药物

B细胞的过度活化是SLE发生的关键机制之一，如LN肾活检显示肾组织广泛B和T细胞浸润，缺乏B细胞的小鼠不能发展为LN肾炎而抗B细胞治疗的LN小鼠肾炎明显减轻。

因此，抑制B细胞过度活化的免疫反应成为治疗LN的新思路。

（1）贝利木单抗是一种人免疫球蛋白G1λ单克隆抗体，通过抑制B细胞刺激因子阻断自身抗体的产生，不仅能减少B细胞数量，而且能调节其功能。

（2）利妥昔单抗（rituximab，RTX）是CD20单克隆抗体，主要通过补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞毒作用直接使CD20B细胞凋亡，另一种机制可能是通过激活促凋亡的胞内信号直接导致细胞死亡。

  3.治疗方案：

2012年美国风湿病学会学会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）推荐Ⅲ和Ⅳ型难治性LN可考虑使用RTX等二线药物治疗，RTX的用法多为：

（1）每周375mg/m2连用4周；

（2）隔周使用500mg或1000mg连用2次（第1、15天）；

  （3）小剂量方案100mg/次，共4次。

因RTX价格昂贵，且治疗过的患者大多免疫细胞已有不同程度的抑制，故小剂量方案更加得到推广和应用。

贝利木单抗在SLE患者中的有效性和安全性还有进一步验证，推荐通过静脉输注给药，在前期1个月每2周1次诱导，3次后建议每4周输注1次，剂量为10mg/kg。

关于其疗程及确切安全性在儿童SLE治疗尚无大样本以及国际公认方案，但对于重度活动性LN目前不推荐单独使用。

  4.不良反应：

常见的不良反应主要包括发热、皮疹、恶心呕吐、腹痛、呼吸困难、低血压等，通过调整或暂停输液后可缓解，大多数患儿耐受性良好。

（1）2011年美国首次批准贝利木单抗上市，用于治疗成年SLE患者，但尚缺乏对儿童的研究。

随后Hui－Yuen等首次报道了贝利木单抗在SLE患儿中的功效和安全性，结果显示患儿在6个月时的临床表现和实验室指标均得到改善，LN患儿蛋白尿和血尿较安慰剂组明显减少，且复发率降低。

贝利木单抗甚至能成功治疗RTX难治性LN。

贝利木单抗上市具有里程碑式的意义，但其治疗后达到主要终点的患者仅为一半，对严重LN疗效未知，此外价格昂贵，未来仍需进一步研究。

（2）虽然ACR推荐将RTX作为Ⅲ和Ⅳ型LN二线诱导药物，但不少临床研究已显现出其在LN中的独特作用。

RTX治疗LN疗效评价试验将RTX或安慰剂加入GC联合MMF中，在52周时两组的缓解率相似，但在78周时RTX组患者蛋白尿明显减少（尿蛋白与肌酐之比＜0.5mg/mmol），狼疮血清学指标也明显改善，提示需要更长时间的随访来观察RTX治疗的益处。

B细胞耗竭药物对LN的疗效和安全性在各种类型的临床试验中得到肯定，其疗效高、不良反应少、耐受性高，是一种有发展前景的治疗LN的生物制剂。

  LN是SLE较为严重的并发症之一，其治疗时机及药物选择、治疗方案决定SLE的转归和预后。

尽管GC、CTX和MMF是LN诱导治疗的首选药物，但在某些情况下仍可使用CNI、B细胞耗竭药物或联合用药治疗LN。

儿童增殖性LN（Ⅲ或者Ⅳ型）最常见，CTX联合GC治疗增殖性LN在维持肾功能方面疗效最好。

在Ⅲ或Ⅳ型LN中MMF与CTX的缓解率相似。

对于单纯Ⅴ型LN，尚缺乏高质量的研究证据。

表现为大量蛋白尿的单纯Ⅴ型LN首选GC联合MMF，无效可选用CTX、CNI或RTX治疗。

  随着新型诱导药物尤其生物制剂不断涌现，希望在未来能有更多的随机对照试验评估这些药物在儿童LN患者中的疗效和安全性，从而进一步规范LN诱导药物个体化治疗。