口腔鼻腔与直肠给药新剂型.docx

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口腔鼻腔与直肠给药新剂型

口腔、鼻腔与直肠给药新剂型

粘膜存在于人体各腔道内。

目前，临床常用的口服制剂都是通过胃肠道粘膜吸收，但是，对于在胃肠道中不稳定、有刺激性和首过效应明显的药物，如肽类药物、普萘洛尔、利多卡因和一些抗生素不宜口服给药，过去这些药物一船采用注射给药，长期用药给患者造成痛苦。

近年来的研究表明，药物经粘膜吸收可以避免首过效应，提高生物利用度，达到全身治疗的目的，同时，粘膜给药方法简便，患者易于接受，因此，粘膜给药新剂型的开发研究日益受到重视。

粘膜给药新剂型主要包括口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和阴道给药等。

口腔、鼻腔与直肠给药新剂型的研究主要是筛选适当基质，研制粘膜粘附剂。

筛选渗透促进剂和制成前体药物，增加这些部位的吸收。

利用粘膜粘附剂，粘附于用药部位，加强药物与粘膜接触的紧密性和持续性，控制药物吸收速率和吸收量，因而有利于药物吸收。

第一节口腔给药新剂型

1847年，Sobrero等首先报道硝酸甘油可以经口腔粘膜吸收进入人体血液循环系统，

1879年，Murrdl用硝酸甘油滴剂舌下给药缓解心绞痛，一个多世纪以来．硝酸甘油舌下

给药成功的临床应用，激发人们研究口腔给药新剂型。

与其他粘膜给药途径比较，口腔给药具有以下优点：

1、口腔给药方便，易用，易去掉。

2、由于口服给药常用，所以，口腔给药易被病人接受。

3、口腔耐受外界影响能力比较强，可以推断当口腔粘膜受到小面积的可逆性刺激或破坏后，可以较好地恢复。

口腔给药新剂型一般采用口腔贴膜剂和口腔贴片剂。

口腔贴膜剂是把药物溶解或分散在含生物粘附性膜材料的溶液中，制成透明、半透明或不透明薄膜状柔软固体，口腔贴膜剂通常较薄见图11—1（a）。

口腔贴片剂是把药物溶解或分散在具生物粘附性的辅料中，形成粘贴层，外表层由惰性材料制成，防止唾液对含药层的溶解见图11—1（b）。

一、口腔粘膜的生理特点和吸收过程

（一）口腔粘膜的生理解剖特点

口腔是消化道的起端，由口腔前庭和固有口腔两部分组成,覆盖于口腔内的粘膜统称为口腔粘膜。

口腔粘膜由表皮层、固有层和基底层构成，由于表皮细胞分化差异，一部分形成角质化组织，另一部分则为未角质化组织，因此，角质化的口腔粘膜表皮层为一个保护面，可作为抵御外来物质透过和侵入的机械屏障。

表皮层和基底膜之间由固有层分开，固有层与表皮之间是起伏界限。

在不同部位的口腔粘膜中基底膜结构差异较大，基底膜由松散的脂肪组织和粒状结缔组织构成，血管和神经贯穿于其中。

口腔粘膜各部位的上皮细胞面积、厚度和角质化程度不同，决定了各种口腔粘膜对药物的透过性差异。

其中，舌下和部分齿龈的粘膜比较薄，且舌下粘膜未角质化，同时，因为这些部位血流丰富．是方便给药的主要部位.而粘膜和另一部分齿龈粘膜已角质化．对药物的透过性差。

有人报道口腔粘膜透过性的部位间差异与细胞间的屏障物质糖脂质成分的差异有关。

未角质化的粘膜中主要含硫酸胆固醇和葡萄糖酰销氨醇等极性脂类物质．角质化的粘膜中含酰糖基神经酰胶、酰基神经酰胺、神经酰胺和酰鞘氨醇等中性脂类物质。

（二）药物口腔吸收

1.吸收机制

药物经口腔枯粘膜吸收主要是非离子型药物被动扩散，因此，药物分子的理化性质、制剂中辅料的理化性质和口腔粘膜的生理特性都会影响药物的跨膜转运速率。

近年来的研究发现口腔粘膜的药物吸收机制除被动扩散外，还存在主动转运过程。

Evered的等用谷胱甘肽证明人的口腔粘膜上存在参与特殊转运系统的载体，其吸收有浓度依赖性，并是，它的吸收受甘氨酸等氨基酸或肪类物质的明显抑制。

维生素c、烟酸、维生素B．等维生素类药物是通过口腔膜中特殊载体转运而吸收。

2.影响因素

（1）药物的理化性质：

药物经口腔粘膜吸收主要与药物的分子大小、脂溶件和离子化程度有关。

一般认为，舌下给药时，非离子型药物的油/水分配系数在40一2000之间吸收较好。

油／水分配系数超过2000的药物，则脂溶性过高而不溶于唾液；油／水分配系数低于40的药物、跨膜的通透性差，不被吸收。

药物解离为离子型，口腔粘膜几乎不能吸收。

（2）口腔粘膜生理屏障因素：

近年来的研究表明，影响口腔粘膜药物吸收的主要生理屏障包括粘膜层、角质化层、上皮细胞间隙中脂类物质、基底膜和固有层，另外，膜厚度、血流供应状况、血管／淋巴管转运和细胞再生都将影响药物经口腔拈膜吸收进入体循环的速率和程度。

（3）唾液分泌和口腔运动：

当唾液流速增大，因碳酸氢钠浓度增大，pH上升至7左右。

唾液中含各种糖蛋白，淀粉酶和羧酸酯酶等。

若唾液分泌量过多时，大量药物吞咽入胃肠道，不能达到口腔粘膜吸收的目的。

此外，口腔组织运动、饮水或进食都可以影响药物的粘膜吸收。

二、口腔给药制剂的用药要求

为了让患者乐于使用，口腔粘膜药物释放系统必须具备使用方便，容易给药和无口腔异物感等特点。

首先，药物及辅料对口腔粘膜应当无毒性和无刺激（包括不刺激唾液的分泌）。

在用药过程中，为使患者既感到比较舒适，又能觉察到药片的存在，普通药片的大小一般限制在直径5—8mm，柔性贴片的直径可增大至13mm，最大面积为10一15cm2，最适面积为1—3cm2，贴片可贴在颊、齿龈、唇和舌下。

圆形和椭圆形是贴片的最佳形状。

贴片的厚度一班应当限制在1一4mm，贴膜的厚度一般应当限制在1—2mm。

在贴片中加入适当的生物粘附物质作辅料，可能增加药片的大小和厚度，使贴片应用时产生不适感，因而，贴片中药物和辅料的用量受到限制。

口腔粘膜给药系统在用药部位上的保留时间是—个重要问题。

目前，研究的生物粘附给药系统可保证药物在给药部位上保留几小时。

但舌下贴片中的粘膜粘附聚合物容易被唾液溶解，并且，咀嚼、吞咽、喝水和说话等引起舌运动，因此，贴片贴在口腔前部门齿龈和口颊粘膜上是比较合理的部位，因为这些部位上唾液流速和粘膜运动速率都比较慢

三、辅料的选择

药物经口腔粘膜吸收的疗效和生物利用度主要受以下因素的影响：

药物的理化性质、口腔粘膜的结构和生理特性、药物释放系统中组分及制备工艺。

其中．药物的理化性质可以通过药物的结构改造来改变，但改造后的新化合物不一定与原来的药物具有相同的活性。

另一方面，口腔粘膜的生理生化特性可从改变辅料，即加入适当的渗透促进剂，增加膜的渗透性方面考虑，但是，这种尝试既不是最容易的，也不是最安全的，因而，决定了口腔给药新剂型中处方筛选的复杂性。

多数药物通过被动扩散透过生物膜的量是药物在粘膜表面的浓度、膜的渗透系数、药物与膜的接触面积和接触时间的函数，当设计处方时，应当考虑上述各种因素。

选择适当的生物粘附物质作辅料．可以延长药物与粘膜接触时间、保持用药部位上药物的浓度和接触面积。

其次，由于口腔某些部位药物渗透系数低，相当多的试验研究渗透促进剂以增加药物的吸收。

（一）口腔粘附基质的选择口腔粘附制剂技术研究的关键是选择合适的基质。

要求基质形态变化适宜，对粘膜有比较强的粘附力、无刺激性并能控制药物的释放。

生物粘附基质一般为高分子聚合物，例如，卡波姆（聚羧乙烯，CVP）、羟丙纤维素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚乙二醇（PEG）等，这些聚合物分子中侧链基团可以与口腔粘膜中粘蛋白粘附，粘附机制可以是机械结合、静电吸引和扩散等。

聚合物的生物粘附力与聚合物的电荷密度、溶解度、水合度、分子中疏水基团数目及性质有关，同时，与介质PH值密切相关。

1、粘附性软膏基质

制备粘附性软膏一般需要加入适量的亲水性大且粘附性强的聚合物。

例如，卡波姆、羧甲纤维素钠等。

2、口腔贴片基质

某些软膏基质口感不好，宜制成口腔贴片，这种口腔贴片可以是单层的、也可以是双层片或多层片。

双层片中与粘膜接触层具有生物粘附性，另一层为惰性材料层，这样，保证药物的单向释药，又防止唾液对药物的影响。

粘附层一般采用纤维素类或丙烯酸类聚合物。

影响药物释放的因素包括聚合物性质、药物／聚合物比例和系统膨胀动力学。

用药时，口腔贴片的开始粘附力不仅与所用聚合物种类、粘力级别及每片中聚合物的用量有关，而且，还与制备贴片所用干燥技术有关。

试验证明，用下列几种干燥技术制成口腔贴片，测定粘附力顺序为：

浓缩干燥＞普通干燥＞冷冻干燥。

Mcrkle等研究不同聚合物和不同几何形状的促甲状腺释放激素等多肽约物贴片．分析生物利用度不高的原因是药物不能完全从粘附层中释放。

因此，Nozaki等提出用速释部分和粘附层构成控释贴片的概念。

倪宏等报道用卡波姆、甲基纤维素（Mc）、海藻酸钠门（sA）、羧甲纤维素钠（SCMC）、乙

基纤维素（Ec）和羟丙甲纤维素（HPMc）等制成的硝酸甘油口腔粘膜贴片。

将上述各种聚合物粉碎。

分别混合1%硬脂酸镁，直接压片．得直径6.5mm、厚2mm的贴片。

将贴片置于含1%琼脂的培养基中.37度恒温，定时观察膨胀性和形态变化。

结果显示，卡波姆、Ec和HPMc能保持片形完整，预示在口腔中可以滞留较长时间。

卡波姆与其它聚合物配合.可降低自身的体积膨胀性，其降低程度的顺序为：

HPML＞MC>EC>SCMC>SA，若贴片中卡波姆含量超过1／2量时，贴片膨胀性又随卡波姆含量增高而变大。

粘附力测定结果证明，上述各种聚合物中，卡波姆的粘附力最强．甲基纤维素、海藻酸

钠、羧甲纤维素钠等几种聚合物的粘附力彼此间差别不大，乙基纤维素无粘附力。

卡波姆与其它聚合物配合．可以不同程度地降低自身粘附力。

用卡波姆／按甲纤维宗钠（1；3）基质制成贴片，在健康人口腔唇颊部可粘附x一20小时．贴片在给药部位逐渐溶解，无显著异物感．受试者在试验中可以自由饮水、进食。

声波妈／经丙甲纤维素（1，3）制成的硝酸甘油贴片，贴片中主药可以缓慢而均匀地溶山，若卡波姆含量越高，主药溶出越慢。

采用聚丙烯酸为基质，已成功地制成阿片类镇痛药的口腔贴片.

Mefkle等研究不问聚合物和不同几何形状的含促甲状腺释放激素等多脓药物口腔贴片，分析生物利用度不高的原因，是药物不能完全从粘附层中释放。

因此，Noznki等提出用速释层和粘附层构成控释贴片的概念。

口腔贴片具有药物含量高的优点，但贴片与粘膜接触面积小，缺乏柔韧性。

3、口腔贴膜基质

将药片制成粘贴膜或粘贴薄片可以克服上述口腔贴片剂的不足。

口腔贴膜一般由背衬层和粘附层组成。

背衬层用乙基纤维素、醋酸纤维素和聚丙烯酸树脂等不溶性材料制成，粘附层用纤维素衍生物（如甲基纤维素，羧甲纤维素钠、羟乙纤维素等）、天然胶、聚丙烯酸类（如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等）、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和明胶等制成。

4、脂质体、毫微粒载体

脂质体、毫微粒等作为药物载体，可将药物包裹其中。

可以不受口腔分泌液的破坏。

同时，由于它的表面可修饰性，并且具有粘膜粘附性。

（二）渗透促进剂

一般地，舌下粘膜渗透性较好，给药后药物迅速吸收，显效快。

但口腔粘膜各部位的通透性差异大，并且，可因为发炎、免疫功能改变或缺锌等生理因素的变化而改变。

目前，已有150多种蛋白及多肽药物进入临床试验，有文献报道，多肽类药物的口腔

吸收与静脉注射和肌内注射比较，生物利用度较低，见表11—8。

因此，处方中加入适当的增加药物通透性的辅料（称为渗透促进剂）是一种有效的方法。

同鼻腔给药系统相比，口腔给药后组织受刺激和受损害的程度较小，病人易于接受。

渗透促进剂常用的是有亲水性小分子（如乙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺）、有机酸类（如亚油酸）、PEG、表面活性剂（如月桂酸钠、胆盐、Tween等）。

虽然口腔中角质化粘膜的通透性比皮肤的通透性高，但两者间有一定相似性。

故皮肤渗透促进剂也可能适用于口腔。

肽类药物是生物活性高但口服给药容易被破坏的大分子药物，寻找这类药物口腔渗透促进剂是值得深入研究的课题。

Aunxst等报道各种淄体母核类表面活性剂、非离子型表面活性剂、脂溶性表面活性剂和非水溶剂对胰岛素的大鼠口腔吸收的影响。

给药后，测定血浆中血糖浓度，以肌内注射为对照计算药效学相对利用度，结果表明，淄体母核类表面活性剂，如5%甘氨胆酸钠、5%去氧胆酸钠，5%二氢褐霉酸钠（简称STDHF）、5%3—（3—胆氨丙基）—二甲基胺—1—丙基磺酸盐（简称CHAPs）和5%N，N—双—（3—D—葡萄糖氨丙基）—阳胺盐（简称B1gcHAP）均可增加胰岛素的口腔吸收，其平均相对利用度分别为25．5％、20．6％、16．9％、29．6％和17．8％。

试验中比较了10种非离子型表面活性剂，其巾以5k月桂醚—9和5％异癸苯于醚等对胰岛素口腔渗透的促进作用最明显，其平均相对利用度分别为27．2％和14．8％。

不同pH条件下，月桂醚—9和sTDHF对胰岛素口腔吸收的影响见表ll—9．结果显示，在胰岛素等电点pH条件F（pH5．4），上述两种表面活性剂对胰岛京的促渗透作用最弱，因此．一般选用PH7．4进行为宜。

有报道已表明STDHF的粘膜毒性比月桂醚—9小。

因而，认为5％sTDHF可以作为胰岛素的促渗透剂。

曾报道上述各种表面活性剂可以促进多肪类药物的鼻腔吸收，但一胶为1％浓度的上述表面活性刑具有促渗透作用，而口腔吸收试验中，1％浓度的表面活性剂促渗透作用不明显，5％浓度时才有明显的促渗透作用，说明口腔粘膜与鼻粘膜药物吸收的差异。

四、口腔给药新剂型

目前，已上市的口腔给药新剂型主要有普通舌下片、舌下粘附片、舌下贴膜、舌厂下喷雾剂、咀嚼片、合片和口嚼胶剂等。

正在不断开发的还有口腔控释贴片和口腔缓释膜剂等。

第二节鼻腔给药新剂型

在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统。

过去，鼻腔给药主要用于局部作用，1976年，Dyke等报道lo％盐酸可卡因溶液经鼻粘膜吸收，15—60分钟血浆药物峰浓度达l20一474μg／ml。

1978年，Hirai等将含表面活性剂的胰岛素制剂经狗和大鼠鼻腔给药，吸收显著提高，此后，鼻腔给药新剂型的研究非常活跃．尤其是蛋白质和多肽类药物，鼻腔给药将成为取代长期注射的有效方法。

一、鼻腔粘膜的生理特征和吸收过程

一）鼻腔粘膜的生理特征

鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，可以使体液迅速通过血管壁。

药物经鼻腔毛细血管吸收后，直接进人体循环，而不经过门—肝系统，避免了肝脏的首过效应，因而，是药物吸收的良好部位。

鼻腔上部的粘膜比鼻腔底部和各鼻窦内粘膜厚，血管密集，是药物吸收的主要区域。

二）药物吸收过程：

药物的鼻粘膜吸收一般认为是被动吸收过程，Mr<1000的药物，脂溶性药物容易被吸收，生物利用度高，一般可接近100％，血中药物浓度与静脉注射相似。

一些在胃肠道中难吸收的药物也可经鼻粘膜吸收。

三）真腔给药系统中药物及附加剂对纤毛活动的影响

在正常情况下．鼻腔纤毛活动是纤毛白洁的重要表现．鼻腔给药系统对鼻腔纤毛毒性是影响鼻腔给药的重要因素．这种影响决定了病人对药物的接受程度和鼻腔给药的成效。

评价药物或附加别对鼻粘膜纤毛毒性的方法有在体动物模型试验法和离体功物模型试验法，选用动物模型主要有鸡胚胎气管粘膜纤毛、蛀上聘粘膜纤毛和大鼠鼻粘膜纤毛．

检测方法一般是待药液与纤毛标本接触一定时间后，应用光电技术测定纤毛摆动频率，或用光学显微镜测定纤毛摆动持续时间，或用立体显微镜测定石墨微粒在纤毛表面的运动速率等。

离体动物模型试验法可以进行同体动物比较，减少个体差异，同时。

用生理盐水淋洗除去药液后，可观察纤毛运动是否恢复，判断药物的纤毛毒性是否可逆．因此，对于溶液型制刑比较适用。

蒋新国等提出一种在体蟾蜍上腭新方法，测定普条浴尔、硫酸庆大霉素、乙酰氨基酚、盐酸普罗帕酮等8种药物的纤毛毒性，结果表明，它不仅与离体动物模型法结果一致，而且具有可以测定混悬刑中药物的纤毛毒性的优点，该方法简便易行，适用而广，结果可靠，是一种比较理想的鼻纤毛毒性评价方法。

鼻腔给药系统对鼻腔纤毛毒性主要包括药物、附加刑、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用。

二、用药要求

在胃肠道易被失活和具有明显肝脏首过效应的药物，可以考虑采用鼻腔给药。

若药物Mr小于l000，脂溶性大，可以直接制成鼻腔给药制剂。

但Mr较大的肽类和蛋白质类药物，应当加入适当的渗透促进剂，提高生物利用度。

为了克服鼻粘膜与药物接触时间短的缺点，现在一般采用具有生物粘附性的亲水凝胶或微球制剂。

许多药物及其附加剂对鼻腔纤毛运动有不良影响，引起鼻腔刺激，长期使用，出现鼻粘膜损伤、鼻塞、过敏等不良反应。

因此，在研制和开发鼻腔给药新剂型时，必须研究药物及其附加剂对鼻腔纤毛活动的影响和鼻粘膜毒性，进而，筛选出不具纤毛毒性、不损害患者的呼吸保护功能的制剂处方。

三、鼻粘膜渗透促进剂

鼻腔给药对许多Mr小于1000的脂溶性药物吸收迅速而有效，不加任何渗透促进剂，生物利用度可达约l00％，若选用适当的渗透促进剂，药物的Mr在6000或6000以上也可被吸收。

近年来，对鼻粘膜渗透促进剂研究较多，主要有胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、脂肪酸、蛋白酶抑制剂等，它们的作用机制主要是以下几方面：

①在膜上与糖蛋白结合，引起磷脂膜紊乱，改变膜结构，增加膜的流动性和通透性；⑦降低鼻粘膜粘度；②加入酶抑制剂，减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白类药物的降解。

研究发现，许多渗透增强系统有一定副作用，如破坏鼻粘膜结构，造成鼻粘膜细胞形态异常等。

目前，已发现胆酸盐、表面活性剂和脂肪酸等的增强吸收作用与机体损伤程度呈正相关。

而schipper等研究发现2％二甲基—P环糊精（简称DM—P—cYD）可以显著提高胰岛素、17P—雌：

：

醇和黄体酮的生物利用度，见图11—9，上述团体药物与DM—cYD以1‘2的比例制成包合物，大鼠鼻腔给药剂量为200Pg，与静脉注射比较，黄体酮和DMPcYD的包合物的生物利用度为58％土l6％，而黄体酮和DM—p—cYD的混悬液的生物利用度仅为28％士13外。

另一报道大鼠鼻腔给药，雌：

二醇和DM—FCYD的包合物的生物和用度为67％土16％，而雌二醇和DM—9—CYD的混悬液的生物利用度仅为23％土6％、大鼠鼻腔给药，雌二酵和DM—P—cYD的包合物的生物利用度为95％土42％，而雄二醉和DM—9—CYD的混悬液的生物利用度仅为25％土16％。

试验证明令cYD类物质没有明显纤毛毒性。

Danghterk等发现STDHF比其它胆酸盐的鼻粘膜损伤作用小，但促渗透的能力很强。

Baldwin等报道，与不含STDHF的药液比较．0.5％STDHF可以使大鼠、免、羊鼻腔对人体生长激素的吸收量分别提高lI倍、11倍和x倍，因此，STDHF是一种有希望的鼻腔渗透促进剂.

三屿基弘等发现甘草次酸具有促进药物鼻粘膜吸收的作用，Kararli等用油酸／单油酸甘油漆制成乳剂鼻腔给药，明显提高血管紧张肽原酶的生物利用度，并且，末见鼻粘膜细胞的组织学变化，说明油酸可用作低生物利用度的药物的舞腔渗透促进剂。

鼻腔的快速清除直接影响药效。

目前常采用淀粉、白蛋白、二乙氨乙基预聚箱凝胶等生物物瞄性物质制威微球、微澳和脂质体，增加药物的吸收。

Edman等报道胰岛京淀粉微球可以明显提高生物利用度，且未见纤毛毒性。

四、类型

鼻腔给药剂型主要有滴鼻剂、喷雾剂、粉末制剂、微球和凝胶制剂。

（一）滴鼻剂：

滴鼻剂因制备简便，不需用加压闭门，仍是一种常用的鼻腔给药剂型。

（二）喷雾剂：

Harris等比较去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人鼻腔吸收后的药动学数据和药效学数据，结果表明，喷雾剂比滴鼻剂吸收快，生物利用度比滴鼻剂高2—3倍，说明喷雾剂优于滴鼻剂。

滴鼻剂使药液沉积在鼻腔后部的鼻咽外，而喷雾给药则使药液沉积在鼻腔的前部，并且，以小滴分散，其清除速率比纤毛运动慢，有时还逆向转运。

反复使用唤雾剂较滴鼻剂对鼻粘膜引起的病理变化少得多。

（三）粉末制剂：

Nagai等比较胰岛素溶液和粉末制剂经狗鼻腔给药后的吸收情况，结果表明，胰岛素粉末制剂比液体制剂有更高的生物利用度。

Hirai等将胰岛素在水中溶解后，加入粘性聚合物卡波姆，调成粘稠液，冷冻干燥后，加入微晶纤维素、制成的胰岛素粉末制剂，鼻粘膜吸收较好。

（四）微球制剂：

微球是近年来发展起来的新剂型，药物包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，可以延缓药物释放，同时，微球材料可选择白蛋白、淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等具有生物粘附性的物质，有利于延长微球与鼻粘膜接触时间，达到缓慢释药、缓慢吸收的目的，其中，淀粉微球在瑞典已有商品出售（商品名spherex），它具有生物可降解性、生物相容性和生物粘附性、取材方便、价格低等优点，尤其是可以通过合成淀粉原料达到控制微球理化性质的目的，因而，显示出诱人的前景。

（五）凝胶制剂：

用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成的亲水凝胶可以作为研制鼻腔给药新剂型的理想的高分子材料，它可以延长药物与鼻粘膜的接触时间，有利于提高生物利用度。

五、影响鼻粘膜吸收的因素

影响药物鼻粘膜吸收的机械屏障主要包括鼻粘膜厚度，水溶性细胞间隙、粘膜的脂质双分子层结构等组织学特性。

影响吸收的主要理化性质包括药物的脂溶性、Mr、电荷、溶液pH和渗透压。

（一）药物的脂溶性：

脂溶性大的药物易于吸收，例如，β—肾上腺受体阻滞剂普萘洛尔和阿替洛尔都是脂溶性药物，鼻腔吸收好，给药后几分钟就到达峰浓度，血药浓度—时间曲线几乎与静脉注射的血药浓度—时间曲线重合，鼻腔吸收明显优于口服和舌下给药。

而亲水性药物美托洛尔，鼻腔给药后吸收比口服和舌下给药差，生物利用度低。

Corba等研究17—羟孕酮等4种甾体药物兔鼻腔给药，4种药物含羟基数不同，将离体鼻粘膜碎片与药物溶于等渗缓冲液中混合数小时，测定药物的鼻粘膜分配系数，发现分配系数与绝对生物利用度相关（r＝0.995）。

（二）药物的相对分子质量（Mr）：

药物Mr大小与鼻粘膜吸收有密切关系。

一般来说，药物Mr越大，亲水性越强，越不易被吸收。

Mr＜1000的药物鼻腔给药后，生物利用度较高，而Mr＞1000的药物吸收差。

Donovan等对600~2000的不同Mr的PEG作为模型药物，测定在大鼠鼻腔中的吸收情况，发现当聚乙二醇的Mr从600增大到800时，吸收从55％迅速下降至15％，而随着Mr从1000增大到2000，吸收下降幅度则逐渐变小。

（三）电荷：

荧光素—异硫氰—右旋糖酐（DT）和荧光素—异硫氰—二乙氨乙基右旋糖酐（DT），Mr分别是6000，9000，17200，实验发现，兔鼻腔给药后，DE的鼻腔吸收率与Mr成反比，这种反常现象原因是由于药物所带电荷差异引起。

DE是阳离子聚合物，带有正电荷的DE可与带负电荷的鼻粘膜结合，而DT是DE的母核，为中性分子。

（四）溶液pH和渗透压：

Ohwaki等研究小肠内泌素鼻腔给药制剂中PH和渗透压对大鼠鼻腔的药物吸收的影响，结果表明，该药物的鼻腔吸收随着pH值从7降至2.94，而呈线性增加，在酸性溶液中，鼻腔吸收与静脉注射的比值为1／3或1／4。

在pH2.94时，可观察到表皮细胞的萎缩，这是吸收增加的原因之一，另一个原因是药物自身结合和构象变化，或可能因表皮细胞表面电荷的变化。

用0.462mol/L氯化钠时，药物吸收最好，但观察到表皮细胞的萎缩。

后用相同渗透压的甘露醇（0.924mo1/L）试验，未见到成比例地减少。

溶液pH值是影响药物鼻腔吸收的因素之一。

分子在非离解的pH条件下吸收最好，部分离解时吸收较好，如果完全离解后，吸收最差。

Huang等研究指出，药物吸收程度与药物分子的解离常数的对数值呈线性关系。

第三节直肠给药新剂型

直肠给药剂型主要包括直肠栓剂和直肠保留灌肠液。

其中栓剂作为局部用固体制剂，具有悠久历史。

目前，西欧国家栓剂应用的较普遍，亚洲国家的应用也日趋增加。

对一些首过效应大的药物，如吗啡、利多卡因、普萘洛尔等，经直肠给药生物利用度高。

一.直肠粘膜的生理解剖和吸收特点

一）直肠粘膜的生理解剖

人体直肠长度为10一15cm，表面无绒毛，皱榴少，表面积小，只有0.02一0.04m2.而小肠的有效表面积可达200m2。

直肠分泌液pH值为7—8．体积仅有0.5一0.25m1，分泌液的缓冲容量小，健康人的直肠平均温度为36．9度。

与直肠相连有上直肠静脉、中直肠静