最新年产25吨无菌原料药美罗培南车间工艺设计Word下载.docx

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1.1.3理化性质8

1.1.4药理及临床应用9

1.2设计任务10

1.2.1设计题目10

1.2.2设计基础条件10

1.3设计依据及原则11

第2章美罗培南的初步设计12

2.1工艺流程12

2.1.1工艺路线12

2.1.2工艺过程12

2.1.3工艺流程框图14

2.2物料衡算15

2.2.1物料衡算过程15

2.2.2各工段和各岗位物料衡算17

2.2.3物料流程框图27

2.3能量衡算29

2.3.1能量衡算依据及基准29

2.3.2热量平衡方程式29

2.3.3不同工段的热量衡算30

第3章工艺设备选型及计算33

3.1设备选型的目的及依据33

3.1.1设备选型的目的33

3.1.2设备选型的依据33

3.2工艺设备流程设计34

3.3不同设备的选型及计算36

3.3.1定型设备的选型36

3.3.2非定型设备的计算机选型56

第4章车间布置72

4.1简述72

4.1.1设计中所遵循的主要规范、标准72

4.1.2布置原则72

4.2生产区的布置说明73

4.3精烘包车间设计74

4.3.1GMP对制药工业车间的要求75

4.3.2工艺布局及土建要求75

4.3.3人员、物料净化和安全76

4.3.4室内装修76

4.4本车间设计布置说明76

第5章管道布置设计78

5.1概述78

5.2管道布置依据78

5.3管道材质78

5.3.1管道材质选择78

5.3.2管道材质一览表79

5.4管道计算79

5.4.1水系统管道计算79

5.4.2药液流动管道计算……………………………………………………………………..80

5.5管道布置中考虑到的问题83

5.5.1管道敷设83

5.5.2管道排列83

5.5.3管道连接84

5.5.4管道坡度84

5.5.5管道高度84

5.5.6安全操作和检修84

5.5.7管道安全85

5.6管道布置85

5.6.1上下水管道的布置85

5.6.2进水管85

5.6.3出水管85

5.6.4排放管86

5.6.5管道平面图说明86

5.6.6洁净厂房内的管道布置87

5.7车间主管平面布置87

第6章主要原辅料和公用工程88

6.1主要原辅料消耗量88

6.2工艺用公用工程消耗量88

6.3供电89

6.3.1车间供电系统89

6.3.2照明系统89

6.4空调净化系统91

6.4.1设计依据及相关参数91

6.4.2空调系统设计91

6.4.3空调系统自动控制93

6.4.4环保措施94

第7章劳动安全及人员安排95

7.1设计依据95

7.2建筑及场地布置96

7.3生产过程中主要危害因素的分析96

7.4安全防范措施98

7.4.1防火防爆98

7.4.2电器方案98

7.4.3防机械伤害98

7.4.4防噪声方面99

7.4.5压力容器99

7.4.6防烫伤、冻伤措施99

7.4.7工业卫生99

7.4.8拆卸过程的防护100

7.5劳动机构设置100

7.6人员安排表100

第8章消防102

8.1设计依据102

8.2生产工艺中的危险化学品102

8.3生产车间防火安全管理规定102

8.4本设计对消防要求的考虑和采取的措施103

8.5防火和疏散要求105

8.6消防系统及消防设施106

第9章综合利用及“三废”108

9.1综合利用108

9.1.1工艺节能措施108

9.1.2暖通节能措施108

9.1.3电气设计节能措施109

9.2“三废”109

9.2.1设计采用的环保标准109

9.2.2主要污染源的分析及污染物110

9.2.3环境保护措施111

9.3绿化概况114

9.4环保管理及监测114

9.5环境影响分析与讨论114

第10章GMP专篇115

10.1洁净区划分和空气洁净等级说明115

10.2车间人流说明115

10.2.1人流说明115

10.2.2物流说明115

10.3空调系统设置除去及局部排风说明116

10.3.1概述116

10.3.2空调系统设计及基本参数116

10.4净化装修说明117

10.4.1地面装修117

10.4.2墙面装修118

10.4.3吊顶装修118

10.4.4门118

10.4.5工艺设备选型说明119

10.4.6公用工程符合GMP的要求119

第11章存在的问题121

参考文献122

致谢125

第1章产品概述

1.1产品简介

1.1.1产品用途

美罗培南（meropenem）是非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素，具有广谱抗菌活性，对绿脓杆菌、肠杆菌、流感嗜血菌及厌氧菌具有强的抗菌活性，在临床上可用于治疗敏感菌引起的各种感染，如慢性支气管急性恶化，下呼吸道感染、泌尿系统感染、腹腔感染、细菌性脑膜炎及败血症等。

1.1.2名称及结构

中文名称：

美罗培南（三水化合物）

中文同义词：

美诺配南；

麦诺派南；

美罗陪南；

美洛培南

拼音名称：

MeiLuoPeiNan

英文名称：

Meropenem

CAS号：

96036-03-2

分子式：

C17H25N3O5S·

3H2O

分子量：

423.51

化学结构：

所属类别：

β-内酰胺类抗生素。

贮藏：

密封，在凉暗干燥处保存。

制剂：

注射用美罗培南

1.1.3理化性质

美罗培南（三水化合物）为白色或微黄色结晶性粉末；

无臭。

本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在丙酮、乙醇或乙醚中不溶；

在0.1mol/L氢氧化钠中溶解，在0.1mol/L盐酸。

熔点为150℃～153℃；

沸点为627.4at760mmHg

1.1.4药理及临床用途

1.药理作用

美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，美罗培南容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁，而达到其作用靶点青霉素结合蛋白（PBPS）。

除金属β-内酰胺酶以外，其对大多数β-内酰胺酶（包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶）的水解作用具有较强的稳定性。

美罗培南不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染，有时对其它碳青霉烯类的耐药菌株亦表现出交叉耐药性。

体外试验显示，对一些绿脓杆菌的分离菌株，美罗培南与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用。

2.毒理研究

遗传毒性：

细菌回复致突变试验，中国仓鼠卵巢细胞HGPMT试验、人淋巴细胞基因培养试验、小鼠微核试验结果均未发现有潜在的致突变作用。

生殖毒性：

大鼠给予美罗培南，剂量达1000mg/kg/d，猕猴剂量达360mg/kg/d（以AUC比较，分别相当于人每8小时1克剂量时暴露量的1.8及3.7倍），未见有生殖毒性，也未发现对生育力和与胎儿的损害，但大鼠剂量≥250mg/kg/d（以AUC比较，分别相当于人每8小时1克剂量时暴露量的0.4倍）时，胎仔体重出现轻微异常改变

3.临床用途

美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的下列感染：

子宫内膜炎发病部位

肺炎（包括院内获得性肺炎）；

尿路感染；

妇科感染：

如子宫内膜炎和盆腔炎等；

皮肤软组织感染；

脑膜炎；

败血症。

经验性治疗，对成人粒细胞减少症伴发热患者，可单独应用本品或联合抗病毒药或抗真菌药使用。

美罗培南单用或与其他它抗微生物制剂联合使用可用于治疗复数菌感染。

对于中性粒细胞减少或原发性、继发性免疫缺陷的婴儿患者，目前尚无本品的使用经验。

1.2设计任务

1.2.1设计题目

无菌化学原料药车间设计

1.2.2设计基础条件

一、产品名称与设计规模

根据设计任务，设计规模详见下表1-1

表1-1设计规模

产品名称

设计规模

（t/a）

含量

包装规格

其他

美罗培南

（三水化合物）

25

99%

铝听5Kg/听

无菌原料药

二、工艺路线

以缩合物、四氢呋喃、钯炭、甲醇、氢气等为原料，经加氢还原得美罗培南（三水化合物）粗品，再经精制得美罗培南（三水化合物）成品。

（1）还原工序

以缩合物、四氢呋喃、钯炭、甲醇、氢气等为原料，进行还原反应、减压蒸馏、大孔树脂吸附、浓缩、析晶、干燥，得到美罗培南（三水化合物）粗品。

（2）精制工序

以粗品、注射用水、活性炭、丙酮等为原料，进行溶解脱色、重结晶、干燥，得到美罗培南（三水化合物）成品。

三、生产制度

1.年工作日：

250天

2.生产班次：

两班/三班、8小时/班。

工序具体生产班制按操作周期确定。

3.生产方式：

间歇式生产。

四、有关要求

1.车间设计应遵循国家的有关方针政策，符合国家现有关建设标准及《药品生产质量管理规范》（GMP）（2010年修订）的规定。

2.采取可行的措施减少车间对环境的不利影响，并对排出的污染物提出合理的治理方案。

3.采取消除、预防或降低装置危险性、提高装置安全运行等级的安全卫生措施。

4.在满足功能和法规的前提下，尽可能降低项目投资。

1.3设计依据及原则

一、设计依据

无菌化学原料药车间设计的依据是“国药工程杯”全国大学生制药工程设计竞赛组委会提供的设计参数，还有国家食品药品监督管理局颁布的《药品生产管理规范》（2010年修订的GMP）、《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）、《药品GMP指南厂房设施与设备》、《医药设计技术规定》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》等多种设计规范和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范。

二、设计原则

1.严格执行国家有关环境保护，职业安全及工业卫生有关规定，贯彻“安全第一，预防为主”的方针，做到环境保护、劳动安全卫生与工程同步规划、同步实施、同步发展；

避免环境污染，保证安全生产。

2.选择先进可靠的工艺技术，合理安排工艺流程，建设自动化水平高的生产装置，保证装置顺利投产、稳定运转，正常发挥其经济效益。

3.合理安排工艺设备，充分使用辅助设施以及生活福利设备，尽可能做到节省投资，节约用地。

4.设计中坚持“安全、节能、环保”三大指导方针。

第2章美罗培南的初步设计

2.1工艺流程

2.1.1工艺路线

产品主要发生化学反应式如下：

加氢还原反应

2.1.2工艺过程

一、还原工序

1.工艺配比

结合反应过程，各种物料配比见表2-1

表2-1还原工序工艺配比

原辅料名称

规格

质量比（W*）

缩合物

氢气

钯炭

四氢呋喃

甲醇

3-（N-吗啡啉）丙磺酸

异丙醇

丙酮

≥99%

≥99.99%

10%（W）

工业

1.0

0.0035（过量）

0.1

5.33

0.79

0.13

0.62

6.71

*注：

W为缩合物批投料质量

2.操作过程

在氢化反应釜中，将缩合物加至含四氢呋喃、0.1mol·

L-13-（N-吗啡啉）丙磺酸缓冲液（总用量的90%）和甲醇的混合溶液中，加入钯炭。

控制温度22～28℃、氢气压力在0.5～0.6MPa之间，保持温度和氢气压力，连续氢化6h。

氢化反应收率为95%。

反应完毕后，将钯炭滤去，滤渣用0.1mol·

L-13-（N-吗啡啉）丙磺酸缓冲液（总用量的10%）洗涤，洗涤液和滤液一并转入浓缩罐中，在35～40℃下减压蒸馏除去有机溶剂。

浓缩所得溶剂对外出售。

浓缩所得水溶液通入HP-20大孔吸附树脂柱（每毫升树脂对美罗培南的吸附量为70mg，树脂每月应进行强化再生一次），以0.5BV/h（BV为床体积）的流速进行树脂吸附处理，吸附结束后，用1.4BV纯化水以1BV/h的流速进行洗涤以除去残存在树脂中的部分杂质，然后使用6%异丙醇水溶液以1BV/h的流速对吸附的美罗培南进行解吸，高效液相色谱仪监测收集含美罗培南的流出液。

树脂吸附洗脱总收率为95%。

流出液在40℃下浓缩蒸除异丙醇。

加入丙酮（总用量的90%）析晶，析晶2.5h。

结晶液经过滤、丙酮（总用量的10%）洗涤，在40℃下干燥，得到美罗培南三水化合物粗品。

丙酮析晶收率为98%。

浓缩蒸出的异丙醇溶液对外出售，母液中的丙酮经回收后套用。

二、精制工序

结合反应过程，各种物料配比见表2-2

表2-2精制工序工艺配比

粗品

活性炭

注射水

≥95%

医用级

符合药典标准

0.05

17.86

9.82

W为粗品批投料质量

在脱色釜中依次加入注射水、粗品、活性炭，控制温度0～5℃，搅拌30min，脱炭过滤。

将滤液转至结晶釜中，控制温度0～5℃，加入丙酮（总用量的90%），析晶2.5h。

结晶液经过滤、丙酮（总用量的10%）洗涤，在40℃下干燥，得淡黄色结晶性粉末美罗培南三水化合物（含量99%）。

精制收率为98%。

母液中的丙酮精馏回收套用（浓度≥99%，回收率90%），残留物送至市政处理。

三、粉碎包装

按要求粉碎、总混、内包、外包、入库。

粉碎包装总收率为99.8%。

产品包装、储存及运输形式见表2-3

表2-3产品包装、储存及运输形式

包装

贮存

运输

内包铝听

外包纸箱

5Kg/听

阴凉处

汽车

四、进入无菌作业区的所有物料（品）均应进行无菌处理。

2.1.3工艺流程框图

结合工艺描述，为了定性地表现工艺过程，绘制了工艺流程框图，如图2-1所示。

图2-1美罗培南（三水化合物）的工艺流程图

2.2物料衡算

物料衡算是医药工艺设计的基础。

根据所需要设计项目的年产量，通过对全

过程或者单元操作的物料衡算，可以得到单耗、副产品量、输出过程物料损耗量

以及“三废”生成量等，使设计由定性转向定量。

2.2.1物料衡算过程

一、基本理论

根据质量守恒定律，以生产过程或生产单元设备为研究对象，对其进出口处进行定量计算，称为物料衡算。

通过物料衡算可以计算原料与产品间的定量转变关系，以及计算各种原料的消耗量，各种中间产品、副产品的产量、损耗量及组成。

物料衡算的基础是物质的质量守恒定律，即进入一个系统的全部物料量

必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。

ΣG1=ΣG2+ΣG3+ΣG4

ΣG1—输入物料量总和

ΣG2—输出物料量总和

ΣG3—物料损失量总和

ΣG4—物料累积量总和

当系统内物料累积量为零时，上式可以写为

ΣG1=ΣG2+ΣG3

物料衡算是对所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定设备容积、台数、主要尺寸。

二、工艺收率及日投料量

年产量：

25t

生产方式：

间歇生产

年工作日：

按250天计

粗品纯度：

95.0%

产品纯度：

99.0%

总收率：

86.5%

其中，还原工序：

氢化收率95%，树脂洗脱收率95%，丙酮析晶98%

精制工序：

精制收率98%

粉碎包装：

收率99.8%

日产纯品量：

25×

103250×

99.8%×

99%=99.198kg

美罗培南（三水化合物）的相对分子质量为437.51

缩合物的相对分子质量为697.638

则，每天所需纯缩合物的投料量为：

99.198×

697.638437.51×

95%×

98%×

98%=182.493kg

2.2.2各工段和岗位物料衡算

结合工艺过程、文献数据，得出生产原始投料量性质见表2-4

表2-4生产原始投料量一览表

反应工序

质量比

还原