《透明质酸钠类面部注射填充材料非临床注册申报资料基本要求》Word下载.docx
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(二)下列几种情况可划分为同一注册单元:
装量不同;
包装不同:
如不同种注射器;
相同设计的产品,不同的具体适用部位/适应证;
不同的注射针。
三、结构及组成
该产品由预灌封玻璃注射器、注射针和封装在注射器
中的凝胶颗粒悬液组成。
凝胶颗粒悬液由经交联的透明质
酸钠(交联剂为***)、未经交联的透明质酸钠、氯化钠、
磷酸盐缓冲体系以及注射用水组成,其中透明质酸钠由微
生物发酵法制备,标示浓度为20mg/mL(包括经交联的透明
质酸钠18mg/mL和未经交联的透明质酸钠2mg/mL)。
注射针
的材质为***牌号不锈钢、规格为***、形状为直形锐针。
封装了凝胶颗粒悬液的注射器已经高温蒸汽灭菌,注射针
已经伽玛射线辐照灭菌。
该产品一次性使用。
(带下划线
文字为举例,需根据申报的产品进行调整)
四、适用范围
该产品用于面部真皮组织中层至深层注射以纠正中重
度鼻唇部皱纹。
(带下划线文字为举例,需根据申报的产
品进行调整)
需根据临床资料对适应证进行申请(如:
若临床试验
入选标准仅为纠正鼻唇沟,则需按照纠正鼻唇沟申请而不
是鼻唇部皱纹)。
填充的解剖部位需与申请的适应证相对
应。
五、资料要求
注册申报资料按照总局2014年第43号公告《医疗器械
注册申报资料要求及说明》进行提供,尤其注意以下几方
面内容:
(一)综述资料
详述产品作用原理,预期与人体接触部位(解剖部
位)、接触方式、作用时间。
详述产品所用原材料(包括交联剂等任何生产过程
中加入的成分,及预装器材等)的公认的材料化学名称、
化学结构式/分子式、材料理化特性信息、材料商品名(若
有)、材料代号(若有)、质量标准及相关的安全性研究
资料等,明确其是否医用材料,若是,则需提供相应的证
明性文件或支持性资料,若否,则需说明采用非医用材料
的理由;
若原材料外购,需明确原材料供应商并附其资质
证明文件、供销协议、采购标准及验证报告;
若半成品、
预装器材外购,需明确半成品、预装器材供应商并附其资
质证明文件、供销协议、采购标准及验证报告。
提供注射
用水的质量标准和验证报告,需符合现行的中国药典。
详述产品性能、结构(相应图示)与组成;
明确预
期与人体接触的产品组成部分和材料;
明确产品型号规格
间的异同点(同一型号的产品需具有材料、性质、结构上
的同一性)。
明确列出终产品中所有成分以及交联剂的化
学名称(聚合物和交联剂需列出化学结构式)及其含量
(注意颗粒和溶液需分别列出)。
明确注射器、注射针和
内包装的规格、数量、组成材料(牌号)。
明确内包装材
料和产品各部分所采用的灭菌方式。
分别明确各级包装的
交付状态(无菌/非无菌)。
明确产品的具体有效期限。
提
供产品结构(包括注射器等推注工具)图示。
明确针头的
规格,并给出针头局部细节图示。
提供产品的国内外动态分析情况(包括国内外同类
产品的上市情况及与申报产品作用原理、结构组成、制造
材料、性能指标、适用范围、主要生产工艺、临床应用的
安全性和有效性等情况的对比)。
(二)研究资料
产品性能研究
(1)详述产品技术要求中性能指标及检验方法的确定
依据,提供采用的原因及理论基础,提供涉及到的研究性
资料、文献资料和/或标准文本。
(2)提供降解周期和降解产物及体内代谢情况的相关
研究资料。
(3)提供透明质酸钠(对于交联透明质酸钠提供交联
前的)分子量和分子量分布的研究资料。
(4)提供该产品粘弹性能(包括粘性模量和弹性模
量)的研究资料,以及产品粘弹性能与推注力关系的研究
资料。
(5)对于进行化学交联的透明质酸钠,至少提供:
①交联原理、交联程度的研究资料和质控资料(包括
交联程度的均一性);
②残留交联剂的人体代谢途径,证明交联剂残留量可
接受的支持性资料;
③对于交联剂去除工艺的描述及其质控资料;
④终产品中凝胶粒径分布的研究资料和质控资料;
⑤凝胶达到膨胀平衡状态的显微镜照片;
⑥交联前透明质酸钠中间品的质控资料;
⑦凝胶与添加用于润滑的非交联透明质酸钠溶液比例
的研究资料。
(6)对于添加不可降解成分或微粒的产品,至少提
供:
①微粒尺寸分布及均匀性的研究资料和质控资料;
②在体内稳定存在(包括尺寸、物理性能和化学性能
的稳定)的支持性资料。
③提供产品注射植入人体后分散或位移的研究资料,
以及需要取出时难以取出的风险分析、风险控制资料及相
关支持性资料。
(7)提供产品使用剂量/频率的研究资料(从安全性
和有效性两方面考虑),包括单次单处最大用量、单次个
体最大用量和两次注射的最短间隔时间的确定依据及相关
生物相容性评价研究
需对成品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的
生物相容性进行评价。
生物相容性评价研究资料需包括:
(1)生物相容性评价的依据和方法。
(2)产品所用材料的描述及与人体接触的性质。
(3)实施或豁免生物学试验的理由和论证。
(4)对于现有数据或试验结果的评价。
目前根据GB/T
16886.1-2011,填充在注射器中的凝胶
(溶液)需考虑的生物相容性评价项目包括:
细胞毒性、
皮内刺激、致敏、遗传毒性、皮下植入、急性全身毒性试
验、亚慢性毒性、热原(提供对产品中预期植入人体的材
料含材料性热原的风险分析、控制资料及相关支持性资
料。
若无充分证据证明无材料性热原,则需进行热原试
验)。
注射针需考虑的生物相容性评价项目包括:
细胞毒
性、皮内刺激、致敏。
如果GB/T
16886.1进行了更新,需
按照有效的标准版本重新考虑生物学评价项目。
若可能,各项生物相容性试验需采用样品原液进行。
若采用原液进行试验不可操作,则进行适当稀释/浸提,并
提供不使用原液的理由以及稀释/浸提比例的依据。
若申报产品中含有全新植入人体的材料成分,需提供
该材料适合用于人体使用的相关支持性资料,包括对长期
的生物相容性进行评价,如长期植入后反应、慢性毒性、
致癌性等。
生物安全性研究
明确透明质酸钠制备工艺(动物组织提取法/微生物发
酵法)。
对于微生物发酵法制备的透明质酸钠,请提供所
用菌株的类型、来源及其它相关信息(包括发酵过程是否
使用了动物源材料)及其安全性资料;
提供涉及病毒和/
或传染性病源体的风险分析及控制措施的描述和验证性资
料,以及涉及产品免疫原性(免疫反应)的风险分析及控
制工艺的描述和验证性资料。
对于动物组织提取的透明质
酸钠,按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原
则》提交相关资料。
对于含有其它同种异体材料、动物源性材料或生物活
性物质的产品,生物安全性研究资料还包括以下内容:
说
明组织、细胞和材料的获取、加工、保存、测试和处理过
程;
阐述来源(包括捐献者筛选细节),并描述生产过程中
对病毒、其他病原体及免疫源性物质去除或灭活方法的验
证试验;
工艺验证的简要总结。
灭菌/消毒工艺研究
产品需经最终灭菌,明确灭菌工艺(方法和参数)和
无菌保证水平(SAL),SAL
需达到
10-6,提供灭菌确认报告。
如灭菌使用的方法容易出现残留,需明确残留物信息及采取
的处理方法,并提供研究资料。
产品有效期和包装研究
提供产品有效期的验证报告(包括产品物理、化学稳
定性和包装密封稳定性的验证资料)。
不同包装或容器的
产品需分别提供验证资料。
对于进行化学交联的透明质酸
钠,产品有效期验证资料中还需包括交联程度、推挤力的
稳定性数据。
6.
临床前动物试验
如适用,需包括动物试验研究的目的、结果及记录。
7.
其它资料
对于添加药品成分的产品,首先需判断产品是以药品
作用为主还是以医疗器械作用为主。
若产品以药品作用为
主,则需申报药品注册,不在本文讨论的范围之内。
若产
品以医疗器械作用为主,则需按照药械组合产品的相关法
规文件以及《含药医疗器械产品注册申报资料指导原则》
提供相应资料。
注:
文中的“研究资料”是指设计依据(包括公认的
理论支持及由其得出的推论)及实验资料(研究成果的实
验验证是否达到预期)。
注意需考虑实验样本的代表性和
实验方法的可靠性。
也可采用提供引用文献的方式提供实
验资料,但需对文献数据的可信度及引用文献的适用性进
行评价。
“质控资料”包括能够保证生产出的产品可以达到设
计要求的控制标准和/或规范操作,以及验证报告(为了验
证各批次间产品质量的稳定性,需提供至少连续三批的验
证结果)。
“支持性资料”是指可以支持某一理论或宣称的研究
资料或证明性文件。
(三)生产制造信息
详述产品生产加工过程,包括各种加工工艺、各种
加工助剂的使用情况,对残留单体或小分子残留物的控制
情况及相应的验证资料等。
有多个研制、生产场地的,需概述每个研制、生产
场地的实际情况。
(四)产品技术要求
性能指标需根据产品特性及透明质酸钠通用要求制
定,包括但不限于:
(1)理化性能:
外观、装量、鉴别(化学法)、红外
光谱、透明质酸钠含量、pH值、渗透压、动力粘度(需有
上下限)、特性粘数(分子量)(需有上下限)、紫外吸
收、重金属含量、乙醇残留量、生产过程中引入的有害化
学助剂残留量。
(2)免疫原性相关控制:
蛋白质含量(发酵法0.1%,
组织法0.15%)。
(3)交联相关性能:
对于经交联的透明质酸钠,需对
交联的相关性能进行要求,如交联程度(上下限)、交联
剂残留量、粒径分布。
交联程度可用其它性能指标(如溶
胀度)来表征,但需在技术资料中提供该性能指标与交联
程度关系的支持性资料。
(4)使用性能:
推挤力(上下限)。
(5)降解性能:
降解速率的控制指标(如不同降解时
间的产品性能损失)(可用体外法,但需在研究资料中提
供体内——体外相关性研究资料)。
(6)无菌、细菌内毒素、溶血性链球菌溶血素(适用
于生物发酵法制备的透明质酸钠)。
(7)对于添加不可降解成分的产品,需对微粒的性能
进行要求(如粒径分布、亲水性材料微粒的吸水性等)。
(8)添加的其它材料成分的需制定相关要求。
所添加
的润滑剂如为游离透明质酸钠,需在标示范围内。
如在生
产过程中加入添加剂、润滑剂等助剂,需提供其限量要求
及检测方法。
(9)注射针的物理、化学性能(参见GB15811)。
若注射器作为内包装材料,且为已在境内上市的药
品包装材料,可提交药品包装材料注册证书和采购协议,
否则需在产品技术要求中制订相关性能指标和检验方法(鉴
于注射器的生物性能已通过对内容物的评价而间接评价
过,所以一般对注射器需主要考虑物理性能和化学性能,可
参照GB15810制定)。
对于药械组合产品,除符合医疗器械的有关规定
外,还需在产品技术要求中制订药物定性、定量的技术指
标及检验方法,并在研究资料中明确上述技术指标及检验
方法的确定依据。
若有不适用的项目需在研究资料中详细说明理由。
对于无法在终产品中测定的项目需提供充分理由并在研究
资料中提供中间品相关性能的质控资料。
注1:
以上技术性能指标主要参考YY0308-2004《医用
透明质酸钠凝胶》(该标准适用于眼科手术填充剂、关节
腔内注射的润滑剂和外科手术的阻隔剂)和YY/T0962-2014
《外科整形用交联透明质酸钠凝胶》制订。
若有新的适用
的行业标准或国家标准发布实施,需满足行业标准和国家
标准的要求。
注2:
YY0308-2004适用于未经交联的透明质酸钠,因
此对于交联的透明质酸钠,可能无法对终产品进行某些性
能(如动力粘度、特性粘数)的测定。
(五)产品说明书:
产品说明书需按照总局令第6号《医疗器械说明书和标
签管理规定》的要求制订,此外需注意:
需注明“该产品仅限于在国家正式批准的医疗机构
中由具有相关专业医师资格的人员,经生产厂家或其委托/
指定机构的专业培训并获得培训合格证书后,严格按照产
品使用说明书的要求进行使用”。
适用范围需与临床验证过的范围一致。
产品建议使用剂量/频率需与技术支持性资料和临
床资料一致。
如果缺乏产品多次注射的支持性资料,则在
说明书中明确“本产品进行多次注射的安全性未经验证”。
对于含有颗粒的产品,需在产品说明书中说明该产
品颗粒大小(需与技术支持性资料一致)。
对于最终可吸
收产品,需说明多数患者维持有效的时间(需与临床试验
中主要有效性指标一致)。
对于含不可降解成分的产品,
提示潜在的远期风险。
需提供临床所有可能产生的并发症及副作用信息,
例如但不限于:
硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、
瘀斑、感染、局部炎症反应、形成瘢痕、皮肤侵蚀、坏死、
皮肤色素沉着、植入物移位或膨出、结节、肉芽肿、形成
针眼、不对称、未达到预期纠正效果、过敏等,包括因注
射不当而可能发生的面部神经损伤、晕厥、失盲等严重并
发症,甚至死亡。
对于临床试验中涉及的禁忌症或注意事
项需在说明书中给予提示。
建议增加警示性文字“本产品不得用于乳房部位注
射”。
产品有效期、保存运输条件需与技术支持性资料一
致。
特别对于药械组合产品,需考虑所含药品成分对保存
运输条件的特殊要求。
8.
说明书中不应含有宣传性文字或未提供充分资料支
持的内容。
9.
对于动物组织提取的产品需在说明书中明确取材动
物类型和取材部位。