串联质谱和气相色谱质谱技术在遗传代谢病病的诊治中的应用Word文档格式.doc
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同型胱氨酸尿症
1/100,000－1/150,000
高甲硫氨酸血症
不详
酪氨酸血症I型
1/100,000-1/120,000
酪氨酸血症II型
1/250,000－/310,000
高脯氨酸血症型
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症
1/50,000－1/60,000
高鸟氨酸血症
瓜氨酸血症I型
1/57,000
瓜氨酸血症II型
1/40,000－1/60,000
精氨琥珀酸尿症
1/70,000-1/190.000
精氨酸血症
1/350,000－1/1,000,000,
高鸟氨血症、高氨血症、同型瓜氨酸尿症综合症
有机酸血症
甲基丙二酸血症
1/20,000-1/75,000
丙酸血症
1/30,000-1/750,000
异戊酸血症
1/80,000－1/100,000
戊二酸血症I型
1、50，000－1/190,000
3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症
1/36,000-1/75,000
3-甲基戊烯二酰辅酶A水解酶缺乏症
<
1/1000,000
3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症
1、100，000
生物素酶缺乏症
1/60,000
全羧化酶合成酶缺乏症
1/40,000－80,000
b-酮硫解酶缺乏症
1/100,000-1/470,000
脂肪酸氧化代谢病
肉碱转运障碍
1/400,000－1/1,000,000
肉碱棕榈酰转移酶I缺乏症
1/100,000－1/1,000,000
肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症
肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏症
短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
1/75,000-1/100,000
中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
1/13,000
极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
1/79,000
短链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
1/130,000
长链羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
1/75,000-1/300,000
多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
1<
1,000,000
表2
上海新华医院新生儿串联质谱筛查疾病阳性率
筛查数量
269341
患病率
高苯丙氨酸血症
29
9288
3
89780
瓜氨酸血症-II型
2
134671
酪氨酸血症
1
同型半胱氨酸血症
8
33668
9
29927
戊二酸血症－I型
肉碱转运蛋白缺陷
合计
74
3640
表3
临床疑似遗传代谢病患者中氨基酸代谢病疾病种类
氨基酸代谢病
n
占氨基酸代谢病患者比（%）
占确诊患者比（%）
占检测患者比（‰）
高苯丙氨酸血症
203
56.9
28.9
16.8
Citrin蛋白缺乏症
64
17.9
9.1
5.3
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症
26
7.3
3.7
2.1
枫糖尿病
23
6.4
3.3
1.9
酪氨酸血症II型或III型
12
3.4
1.7
1.0
瓜氨酸血症-I型
10
2.8
1.4
0.8
酪氨酸血症-I型
5
0.7
0.4
同型半胱氨酸血症
4
1.1
0.6
0.3
非酮性高甘氨酸血症
高甲硫氨酸血症
0.2
精氨酸血症
氨甲酰磷酸合成酶缺乏症
0.1
合计
357
100.0
50.8
29.5
表4
临床疑似遗传代谢病患者中有机酸血症疾病种类
有机酸血症
占有机酸代谢病患者比（%）
145
55.1
20.6
12.0
35
13.3
5.0
2.9
多种酰基辅酶A羧化酶缺乏症
11.0
4.1
2.4
戊二酸血症-I型
19
7.2
2.7
1.6
15
5.7
1.2
酮硫解酶缺乏症
7
3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症
1.5
canavan病
丙二酸血症
甲羟戊酸尿症
延胡索酸尿症
甘油激酶缺乏症
263
37.4
21.7
表5
脂肪酸代谢病
占脂肪酸代谢病患者比（%）
多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
43
51.8
6.1
3.6
中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
14.5
11
0.9
9.6
短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
6.0
肉碱棕榈酰转移酶I缺乏症－I型
肉碱棕榈酰转移酶I缺乏症－II型
83
11.8
6.9
附：
氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢病概述（各选2种疾病）
苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是是由于体内苯丙氨酸羟化酶活性降低或其辅酶四氢生物喋呤缺乏，导致苯丙氨酸向酪氨酸代谢受阻，体内苯丙氨酸及其代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸显著增加，引起一系列临床表现，是一种常染色体隐性遗传病。
本病并不少见，中国患病率约为1:
10000,美国约为1：
14000，北爱尔兰约为1/4400，德国约为1：
7000，日本约为1：
78400。
一、临床表现
PKU患儿新生儿期无明显特殊的临床症状，3～4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有湿疹。
随着年龄增长，患儿智力低下越来越明显，小头畸形等，严重者可有脑性瘫痪。
二、辅助检查
（一）血苯丙氨酸及酪氨酸测定
血苯丙氨酸³
120mmol/L，苯丙氨酸与酪氨酸的比值³
2判断为阳性，再做进一步分型诊断。
串联质谱可快速检测血苯丙氨酸与酪氨酸浓度，并自动计算其比值，可降低假阳性率或假阴性率。
（二）尿液蝶呤谱分析
由于四氢生物喋呤缺乏可在尿液中的喋呤谱反映出来，故检测尿液中喋呤谱，有助于PKU分型。
（三）血红细胞二氢生物喋啶还原酶活性测定
由于部分患儿四氢生物喋呤缺乏是由于二氢生物喋啶还原酶活性缺乏引起，故测定血红细胞二氢生物喋啶还原酶活性有利于二氢生物喋啶还原酶缺乏症的诊断。
三、苯丙酮尿症的诊断和分型
（一）苯丙酮尿症诊断
患者苯丙酮尿症的诊断是依据患儿有智力低下、头发黄、肤色白、运动、语言发育落后的症状，血苯丙氨酸³
2即可诊断。
（二）苯丙酮尿症分型
苯丙酮尿症分型首先经尿蝶呤分析和红细胞二氢蝶啶还原酶活性测定分为四氢蝶呤代谢正常和异常2大类。
四氢蝶呤代谢正常的PKU有如下4种类型：
（1）经典型PKU：
苯丙氨酸浓度³
1200mmol/L；
（2）轻度高苯丙氨酸血症：
血苯丙氨酸浓度在120mmol/L～360mmol/L；
（3）中度高苯丙氨酸血症：
血苯丙氨酸浓度360mmol/L～1200mmol/L；
（4）四氢生物喋呤反应性苯丙酮尿症：
对四氢生物喋呤治疗有效的苯丙酮尿症。
四氢蝶呤代谢异常的PKU有3类：
（1）6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏型：
尿新喋呤浓度升高，生物喋呤浓度下降。
（2）二氢蝶啶还原酶缺乏型：
血红细胞二氢蝶啶还原酶活性下降。
（3）鸟苷三磷酸环化水解酶I缺乏型：
尿新喋呤浓度及生物喋呤浓度均下降。
四、治疗
苯丙酮尿症的治疗需要根据分型采取针对的治疗措施。
（一）经典性PKU、中度高苯丙氨酸血症和轻度高苯丙氨酸血症的治疗：
给予不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉及天然奶粉混合喂养。
使血苯丙氨酸控制在允许范围：
0～3岁120～240mmol/L；
3～8岁180～360mmol/L；
8～13岁180～480mmol/L；
13～18岁180～600mmol/L；
>
18岁180～900mmol/L。
定期复查血苯丙氨酸浓度，根据苯丙氨酸浓度是否在合适的范围，调整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量。
（二）四氢生物喋呤反应性苯丙酮尿症：
可按上述给予不含苯丙氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治疗，也可用四氢生物喋呤治疗，只是用四氢生物喋呤费用较高，不同患者家庭可根据经济情况选择治疗方法，但血苯丙氨酸的控制水平要求同上。
（三）6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏型及二氢蝶啶还原酶缺乏型的治疗。
由于这2种类型不是由于苯丙氨酸羟化酶活性缺乏引起，而是由于四氢生物蝶呤缺乏引起，故需服用四氢生物蝶呤治疗，不需要给予特殊奶粉治疗。
但由于四氢生物蝶呤缺乏同时可引起神经递质的缺乏，故需要同时给予5-羟色胺及左旋多巴治疗。
五、苯丙酮尿症预防
苯丙酮尿症是可以预防的，包括产后预防苯丙酮尿症患儿的发病及产前预防苯丙酮尿症患儿的出生。
（一）预防苯丙酮尿症的发病
预防苯丙酮尿症的发病必须早期诊断、早期治疗，在出生后1～2个月内诊断和有效治疗可避免神经系统受到损伤。
这种在婴儿出生后1个月之内，还未发病之前检测疾病的方法称为新生儿疾病筛查，是早期诊断的有效方法，既在新生儿出生3天后采血，检测血苯丙氨酸及酪氨酸浓度，以便确诊或排除苯丙酮尿症，达到预防发病的目的。
（二）苯丙酮尿症产前诊断
苯丙酮尿症患者母亲可在再次怀孕16～20周时抽取羊水，检测胎儿是否带有苯丙酮尿症致病基因突变，进行产前诊断。
综上所述苯丙酮尿症是一种可以治疗的遗传代谢病，早期治疗效果较好。
并且可以通过新生儿疾病筛查，做到发病前诊断，及时治疗，预防发病。
对于已经有PKU患儿的家庭，若患儿父母再想要孩子，可以通过产前诊断判断胎儿是否患有苯丙酮尿症。
一、概况
枫糖尿病（MapleSyrupUrineDisease,MSUD）是由于支链a酮酸脱氢酶复合体活性缺陷导致亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸代谢代谢受阻，体内亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸及其代谢产物a酮酸增多，引起的代谢紊乱，属于常染色体隐性遗传病。
国外报道MSUD患病率约为1:
185,000，我国在26万例新生儿中筛查出3例（1:
86,667）,说明并不少见。
二、临床表现及分型
1.经典型MSUD：
早期表现为呕吐或喂养困难，嗜睡，哭声高尖，肌肉松弛，或肌张力增高，全身肌肉僵直，角弓反张，呼吸暂停、昏迷，甚至死亡。
未进行有效治疗的患儿很少存活，存活者遗留下永久性神经损伤以及严重的智力障碍。
全身有焦糖样气味。
2.间歇型MSUD：
平时表现正常，在应激状态中（如感染或外科手术）逐渐出现呕吐、共济失调、嗜睡及昏迷，甚至死亡。
3.轻型MSUD：
新生儿期后逐渐出现轻微病症。
临床表现呈隐袭性，且局限于中枢神经系统，患儿有轻-中度精神发育迟缓，伴或不伴癫痫发作。
4.维生素B1反应型MSUD：
对维生素B1有效，每天需要200～400mg维生素B1。
三、辅助检查
1.血串联质谱质谱氨基酸检测：
亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸显著增高。
2．尿气相色谱质谱有机酸检测：
2-酮异己酸、2-酮-3-甲基异戊酸、2-酮异戊酸、2-羟基-异己酸、2-羟基-3-甲基异戊酸及2-羟基-异戊酸显著增高。
四、诊断
根据神经系统异常表现，血亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸显著增高，尿a－酮酸显著增高即可诊断。
三、治疗
（一）急性期治疗
1.
停止喂养或给予枫糖尿病奶粉（不含亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸）喂养，静滴10%葡萄，维持电解质平衡。
2.
血液透析或腹膜透析降低支链氨基酸及a酮酸水平。
3.
维生素B1：
300mg/d，连续3周。
4.
补充异亮氨酸和缬氨酸：
100～250mg/Kg.d
（二）稳定期治疗
1．对维生素B1无效型枫糖尿病：
给予不含亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸的特殊奶粉喂养，可补充异亮氨酸和缬氨酸：
100～250mg/Kg.d，要求血氨基酸控制目标为：
亮氨酸150～300mmol/L，异亮氨酸150～300mmol/L，缬氨酸200～400mmol/L。
（2）
（3）肝移植
2．对维生素B1有效型枫糖尿病：
（1）维生素B1：
200～1000mg/d.
（2）特殊奶粉：
不含亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸
甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia,MMA）主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoAmutase,MCM）或其辅酶钴胺素（cobalamin,cbl,VitminB12）缺陷，导致体内甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤，是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，患病率美国为1：
48,000；
意大利患病率为1：
115,000；
德国为1：
169,000；
日本为1：
50,000。
一、甲基丙二酸血症病因及分型
甲基丙二酸血症根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。
MCM又分为无活性者为mut0型，有残余活性者为mut-型。
辅酶钴胺素代谢障碍包括：
腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏（cblA）和钴胺素腺苷转移酶缺乏（cblB）；
以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素（adenosylcobalamin,AdoCbl）和甲基钴胺素（methylcobalamine,MeCbl）合成缺陷（cblC、cblD和cblF），这3种类型患者除有甲基丙二酸血症外，还伴有同型半胱氨酸血症。
二、甲基丙二酸血症的临床表现
MMA临床表现各异，往往易于误诊，最常见的症状和体征是嗜睡、生长障碍、反复呕吐、脱水、呼吸困难、酸中毒、肌张力低下或增高、抽搐、智力、运动、语言发育落后及小头畸形。
三、辅助检查：
（一）常规实验室检查：
代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。
（二）特殊检测
血串联质谱检测丙酰肉碱（propinoylcarnitine,C3）、C3/C0（游离肉碱）和C3/C2（乙酰肉碱）显著升高[。
尿液中甲基丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。
这是确诊MMA的特征指标。
（三）血同型半胱氨酸测定：
cblC、cblD和cblF）型MMA患者血同型半胱氨酸血症增高。
（四）影像学检查
MMA患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。
MRI显示双侧苍白球信号异常，表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩、脑积水等。
根据临床表现、血串联质谱检测C3C及3/C2增高，尿甲基丙二酸增高即可诊断。
根据血同型半胱氨酸水平，诊断是否伴同型半胱氨酸血症。
维生素B12负荷试验：
确诊MMA患者，需要进行VitB12负荷试验，以便确定是否VitB12是否有效，即连续三天肌内注射VitB12，1mg/d，若症状好转，生化异常改善，则为VitB12有效型。
五、甲基丙二酸血症的治疗
（一）MMA急性期治疗
甲基丙二酸血症急性期治疗应以补液、纠酸为主，同时应限制蛋白质摄入，供给适当的热量。
如果出现低血糖，可先行静脉注射葡萄糖1~2g/kg，随后补充10%的葡萄糖溶液[1]。
若持续高氨血症（血氨>
600μmol/L），则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。
为稳定病情可用左旋肉碱，100～300mg/kg/d，静滴或口服；
VitB12，1mg/d，肌注，连续3～6天。
（二）MMA长期治疗
1.饮食治疗
原则是低蛋白、高能饮食，减少毒性代谢产物蓄积。
使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉[15]。
由于这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，应进食少量正常蛋白质。
维生素B12无效型以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.8~1.2g/kg/d，蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5～3.0g/kg/d，儿童每天30～40g，成人每天50～65g，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。
对于维生素B12有效型，蛋白饮食限制不需过于严格。
2．药物治疗
①维生素B12：
用于维生素B12有效型的长期维持治疗，每周肌内注射1mg，1~2次，部分患儿可口服甲基钴胺素500～1000μg/d。
也有研究提出肌注钴胺素较口服更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平[16]。
羟钴胺治疗后，约90%的cb1A患者症状好转，40%的cb1B患者体内甲基丙二酸水平降低。
②左旋肉碱：
促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，常用剂量为50～100mg/kg/d，急性期可增至300mg/kg/d，口服或静脉滴注。
③甜菜碱：
用于合并同型半胱氨酸尿症患者，500～1000mg/d，口服。
④叶酸：
用于合并贫血或同型半胱氨酸尿症患者，10～30mg/d，口服。
⑤维生素B6：
12～30mg/d，口服。
⑥甲硝唑（10~20mg/kg,tid）或新霉素（50mg/kg,tid），可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。
⑦氨基甲酰谷氨酸（50～10
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