创新药物的研发过程与药物发现的途径Word格式文档下载.docx

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此外从模拟创新在新药创新方面的应用，以及提出并介绍了现代生物学对新药研发的几种重要途径。

关键词：

新药研发上市，模拟创新，现代生物学

创新药物的窗体顶端

InnovativeDrugR&

DProcessandDrugDiscoveryPathways窗体顶端

窗体底端

InnovativeDrugR＆DProcessandDrugDiscoveryPathways

Abstract：

Inthispaper,thenecessarystepsandprocessesofthenewdrugsinthedevelopmentprocessareintroducedindetail.Atthesametime,theprocessofdrugdevelopmentandlistingisintroduced.Itshowsthattheresearchanddevelopmentofinnovativedrugsisverytimeconsumingandcostly.Italsoreflectstheimportanceofnewdrugdevelopment.Inaddition,fromtheapplicationofanaloginnovationintheinnovationofnewdrugs,andputforwardandintroducedthemodernbiologyofnewdrugresearchanddevelopmentofseveralimportantways.

Key：

newdrugs，analoginnovation，modernbiology

一、概述

创新药物在国际上一般是指含有新化学实体（NCE）的药物。

在我国，创新药物具体是指“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂”及“未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品”，同时还必须具有原创性，具有自主的知识产权。

众所周知，世界范围内的创新药物研发形势比较严峻，研发成本在持续增加，而总产量却在减少。

一项针对全球前十制药企业的研究表明，与2010年相比，2011年药物研发上市成本增加约25%至10亿美元左右，而研发总体回报率从11.8%下降到8.4%。

由于近年来“重磅炸弹”级药品专利纷纷到期，使得大型跨国制药公司面临巨大的研发压力，迫切需要寻找维持创新药研发项目的同时全面降低研发成本的药物研发途径。

本文介绍了创新药物研发、上市的基本流程；

现代生物学对新药发现的重要影响；

模拟创新在新药研发中的重要作用，制药公司内部研发、外包研发和许可研发三种研发路径的现状及发展趋势，以及与制药公司发展相匹配的研发路径。

二、创新药物研发及上市流程

药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。

进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。

总的来说新药的研发分为两个阶段：

研究和开发。

这两个阶段是相继发生有互相联系的。

区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。

确定之后的工作为开发阶段。

所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。

2.1研究阶段

2.1.1靶标的确立 

确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。

药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。

作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。

以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。

目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。

一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。

这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。

二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。

例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。

2.1.2模型的确立

靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。

通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；

若未能满足标准，则应尽早结束研究。

一般试验模型标准大致上有：

化合物体外实验的活性强度；

动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；

药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。

可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。

近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。

2.1.3先导化合物的发现

新药研制的第三步是先导化合物的发现。

所谓先导化合物（leadingcompound），也称新化学实体（new 

chemical 

entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。

因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。

一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：

对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。

目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。

一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。

过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素；

又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。

近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加快了研究进程。

另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。

所谓合理设计，是指根据已知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强，有利于各种构效理论的进一步发展，因此前途十分广阔。

2.1.4先导化合物的优化

由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。

因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。

简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。

优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物（drugcandidate）

2.2临床前及临床研究

2.2.1临床前研究

2.2.1.1药物靶点的确认

这个是所有工作的开始。

药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。

现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶—分子药靶。

选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。

迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体（GPCR）靶点占绝大多数，另还有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。

合理化药物设计（rationaldrugdesign）可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。

只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。

2.2.1.2化合物的合成

这个阶段的工作主要负责新化合物的合成，大多数药物的框架都是在现有化合物的结构改造和优化。

除此之外还有从动植物中获取的天然活性物质，在获得大量潜在活性物质之后可进行下面的步骤。

2.2.1.3活性化合物的筛选

不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性，在这个阶段需要通过生物实验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。

这些化合物叫先导化合物（lead）。

得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系分析。

构效关系可以有效的指导后续的化合物结构优化。

这一步工作主要在细胞实验层面展开。

同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用，却有可能对其他的B靶点C靶点有非常好的活性的情况，暂且不表。

2.2.1.4进行下一步的化合物结构修饰

得到活性更好的化合物。

2到4这是一个循环，直到我们得到了活性足够理想的化合物。

上面的内容也就是药物化学领域的大致工作范围了。

2.2.1.5药物评估

评估药物的药理作用，安全性与毒性，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）。

这部分的实验需要在动物层面展开。

细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。

这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。

2.2.1.6制剂的开发

药物的服用需要在一定的媒介中，不能直接将药物吞食服用，所以制剂开发是药物应用的一个重要环节。

比如有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。

有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。

有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。

前面这些内容都统称为临床前研究。

是药物研发的最开端的内容。

各个实验的步骤并不一定严格按照这个顺序展开，也没有1、2、3这样一个明显的分界线。

各个步骤是一个相互包容协调的关系。

2.3临床研究

2.3.1临床I期

在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为Ⅰ期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人）,然后仔细监测药物的血液浓度\排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过Ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见,Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据.

2.3.2临床II期

通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的.在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。

以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。

Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。

可以说，Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。

Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。

2.3.3临床III期

在Ⅰ，Ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为Ⅲ期临床试验。

Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。

临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。

试验结果应当具有可重复性。

可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。

除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。

一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有产地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。

而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。

在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。

如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。

我国对此尚无明确规定。

2.4新药上市阶段

2.4.1新药申请

在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性，则可以向FDA提交新药申请。

新药申请需要提供所有收集到的科学资料。

通常一份新药申请材料可多达100000页，甚至更多！

按照法规，FDA应在6个月内审评完新药申请。

但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。

1999年对于单个化学分子药的审评时间平均为12.6个月。

2.4.2药物批准上市

上述任何一步反馈得到的结果不好，都有可能让一个候选药物胎死腹中。

最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。

能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少，部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。

如果能够走到这一步，那么暂时可以说是大功告成了。

从最开始的备选化合物走到这一步的药物寥寥无几。

但是批准上市了并不代表这个药物就高枕无忧了。

因为还有后面一步。

新药研制成功率是很低的，大约5000种化合物中被评估的只有5种可以进入临床试验阶段，而大约只有1种会被批准。

2.5IV期临床研究

药物上市后监测。

主要关注药物在大范围人群应用后的疗效和不良反应监测。

药物使用知道（其实就是说明书的增补）需要根据这一阶段的结果来相应修订。

这一阶段还会涉及到的一些内容有，药物配伍使用的研究，药物使用禁忌（比如有些药物上市就发现服药期间服用西柚会影响药物的代谢）。

如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部门强制要求下架。

有的药物甚至才上市一年，由于4期临床评价不好而被迫下架。

FDA要求的附加的上市后试验，包括实验室和动物试验，试验人群：

20～80例健康志愿者、100～300例病患志愿者、1000～3000例病患试验者。

试验目的为评定药物安全性和生物活性，确定药物安全性和剂量，评估药物有效性，寻找副作用，验证药物有效性，监控长期使用的不良反应。

三、模拟创新对新药研发的作用

“十一五”计划的“重大新药创制”科技重大专项已经如火如荼地展开,与医药、生物学和化学相关的研究院所、大学和企业都以空前的热情积极投入到申请、答辩和即将实施的浪潮中。

我国政府对新药的创制从来没有这样大的投入。

然而,我国的新药研发刚刚由仿制转向创制的道路,制药企业的创新刚刚起步,能力较弱,以致新药的研究主要集中在研究院所和大学中。

然而,作为技术创新的药物研发应以企业为核心,这种严重的错位导致我国新药研究与开发的脱节。

研究院所和大学的目标设定、价值取向和评价体系与企业有很大区别,事实表明大学和研究所的研究项目往往脱离企业和市场的需求,难以与开发接轨。

所以,尽管国家倡导甚至规定产学研相结合,但难以克服由于体制问题所造成的矛盾,这是我国研发新药速度慢、成功率低以及药物的质量不高的主要原因。

所以,需要在“重大新药创制”的专项行动中调整思路,理顺关系,切实落实创制新药的目标，而新药创制应以模拟创新为主。

3.1首创性药物和模拟创新药物

按照药物作用靶标的新颖程度可将创新药物分为两类,即首创性药物和模拟创新药物。

这两类药物的研发目标虽然都是具有知识产权和有市场潜力,但起步点和涉及的技术方法有所不同。

首创性药物的作用靶标是全新的、首次发现的生物大分子,是从发现新的靶标并通过确证而起始的研发项目,是由生物学研究为原动力,所以可认为首创性药物是生物学驱动,目标是创制作用于新的靶标、新的作用环节和作用机制的新化学实体。

由于发现与疾病相关的基因及其表达产物,并确证与病理过程相关、成为药物干预的靶标,是非常艰巨的应用基础研究项目,投入巨大,持续时间长,风险大。

模拟创新药物是指研制药物的作用靶标是已知的,而且靶标结构也可能明确,还因为有已知的活性化合物或药物作为参考,可进行结构模拟或根据药效团进行设计。

所以,模拟创新药物是以化学作为驱动研究的。

研发的药物可认为是模仿性的跟进（me-too）,或是优于已有的类似药物（me-better）。

这种研发模式的问题是当一个新靶标被披露,或相应的药物进入临床或上市后,往往有众多的研发跟进,因此竞争激烈,研制的化学空间较小,新药上市后的市场空间也比较拥挤。

研制模拟创新药物的关键是速度和对已有药物的超越。

表1比较了首创性药物与模拟创新药物的区别。

3.2分子骨架和药效团概念是药物模拟创新的基础

药物分子可认为是由药效团和结构骨架构成的,药效团是药物呈现特定药理作用所必需的物理化学特征及其在空间的分布,这些物化特征是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,如正电荷、负电荷、氢键给体、氢键接受体、疏水中心和芳环质心等。

药效团需结合在分子骨架上,形成具体的分子。

骨架可认为是药效团的“赋形剂”,具有连续性的特征。

相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。

受体的柔性和可塑性,形成了“杂乱性”空间,体现为受体结合部位的多重性,因而可容纳结构多样的配体（药物）分子。

分析模拟创新药物与首创药物的结构特征,可认为是在保持药效团前提下,变换结构骨架,或者不改变骨架,只变换骨架上的某些原子或基团。

保持药效团不变,保障和维系了特定的药理活性;

变换分子骨架,赋予了分子新的性质,例如改善药动学性质或物化性质,有利于发挥药效,同时,新的骨架体现了结构的新颖性,具有自主知识产权。

3.3结构骨架变换的方式

模拟创新药物的分子设计,主要是骨架的变换,变换的方式很多,可归纳为3个层次:

以电子等排原理变换骨架结构;

以优势结构为导向的变换骨架结构;

以结构-活性演化的方式进行骨架迁越。

电子等排置换是药物化学和分子设计的经典方法,包括原子、基团和环系之间的变环。

抗溃疡药物H+/K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑作为首创药物上市后不久,模拟性药物兰索拉唑和泮妥拉唑相继问世。

变换的方式是用氟原子替换氢,避开了原创的专利。

而且兰索拉唑的药动学性质强于奥美拉唑,泮妥拉唑用二氟甲氧基代替奥美拉唑的甲氧基,提高了代谢稳定性。

组氨H2受体阻断剂的首创药物是西咪替丁,是以组胺为出发点,经药物化学的结构衍变研发的卓越范例,其后继的模拟创新药物如雷尼替丁和法莫替丁等,分别是用呋喃和噻唑环代替了西咪替丁的咪唑环,同时对侧链的取代基作适当的变换以调整分子的碱性,使得模拟创新药超越了首创分子。

优势结构是药物化学的另一个概念,其定义是“一个结构骨架可构成与多种受体相结合的配体分子”。

治疗男性勃起障碍的磷酸二酯酶5抑制剂西地那非是首创药物,虽是偶然发现的,却具有划时代的意义。

伐地那非是将母核骨架异嘌呤的氮原子易位,成为新的骨架,乌地那非是韩国2005上市的模拟新药,其药效学强度和选择性以及药动学性质均优于西地那非,且研发的时间与成本也低于西地那非。

骨架迁越最初是用计算技术在已知的数据库中寻找与苗头化合物完全不同的拓扑骨架,但仍然保持有原来的生物活性。

现今已不限于计算的方法,药物化学家在用传统的类似物设计方法设计全新骨架,实现骨架的迁越。

钠葡萄糖协同转运蛋白2是治疗2型糖尿病的药物靶标,最初发现SGLT抑制剂是天然产物二氢查耳酮根皮苷,经骨架迁越将苯酚环变成苯并呋喃得到T-1095,现处于II期临床研究。

Sergliflozin是将天然产物的2个苯环距离缩短成一个碳原子,为碳酸酯前药,处于II期临床研究。

Dapagliflozin模拟Sergliflozin的二苯甲基骨架,但将O-葡萄糖苷变换成C-糖苷,提高了稳定性,现处于III期临床研究阶段。

化合物16是通过螺环将糖环固定,对构象加以限制,并成为新结构类型的SGLT抑制剂。

右芬氟拉明为5HT2C受体激动剂,最初批准上市为减肥药,但一年后（1997）被终止使用,系因使心脏瓣膜发生变形的严重不良反应。

后来证明心脏瓣膜的不良反应是由于右芬氟拉明同时对5HT2B的激动作用,所以,消除右芬氟拉明激动5HT2B的作用,提高对5HT2C亚型的选择性活性,是研发减肥药的途径。

为此,对右芬氟拉明加以构象限制,得到苯并氮杂化合物lorcaserin,它对5HT2C的选择性作用强于5HT2B100倍,每日口服10mg,bid,连续1年可降低体重3.6kg,未见心脏瓣膜的变化,目前处于III期临床研究。

四、现代生物学带动新药的研发

4.1现代“组学”与