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治疗9个月时CK升高的患者比例为63.7%，高于基线时的13.9%，P=0.000，差异有统计学意义（图1）。

CK总体水平在9个月前逐渐上升。

70.8%的患者CK水平达到峰值的时间集中在治疗后6～12个月，即在维持替比夫定治疗的情况下达到峰值，之后呈缓慢下降趋势，差异有统计学意义（图2）。

CK峰值在不同性别组间有差别，男性组高于女性组，差异有统计学意义。

但在诊断为代偿期慢性乙型肝炎组和代偿期肝硬化组的CK峰值，基线时HBVDNA阴性组和阳性组的CK峰值，HBeAg阴性组和阳性组的CK峰值，年龄大于45岁组和小于45岁组的CK峰值比较，P值均>

0.05，差异均无统计学意义。

2．患者CK水平变化与治疗方案更改：

在整个随访过程中，替比夫定联用阿德福韦酯的患者共有37例（21.1%），单用替比夫定组CK的峰值与联用阿德福韦酯组的比较，差异均无统计学意义。

共有46例患者中途换药，其中58.7%的患者在替比夫定治疗后9～12个月换药，23例（50%）换为拉米夫定加阿德福韦酯，10例（21.7%）换为单用阿德福韦酯，9例（19.7%）换为单用恩替卡韦，各有2例（4.3%）换为单用拉米夫定或恩替卡韦加阿德福韦酯。

75%的患者换药前CK水平高于其ULN，对比停用替比夫定更改治疗方案前，替比夫定停药3个月后CK水平显著下降，差异有统计学意义（图3）。

整个研究过程中，无严重不良反应及病死病例，5例（2.86%）患者出现肌肉酸痛症状，其CK峰值范围为（1.48～4.67）×

ULN，停药后症状均消失。

3．患者CK水平升高与治疗应答：

将CK高峰值分为3个级别：

1级为正常值范围内，2级为（1～5）×

ULN，3级为>

5×

ULN。

随访结束后1、2和3级患者的HBeAg累计转阴率分别为33.4%、47.4%、23.8%；

HBVDNA累计病毒学应答率分别为100%、92.5%、81.8%，3级间比较，P值均>

讨论

很多药物如克拉夫定等核苷类及他汀类药物在临床治疗过程中都会引起CK升高，可能与药物造成的患者线粒体结构和功能异常有关。

CHB患者治疗过程中使用替比夫定较拉米夫定更容易引起CK升高，可导致肌炎、横纹肌溶解等不良反应。

我们关注CK升高的相关因素，发现CK峰值与用药前诊断，基线HBVDNA水平、HBeAg血清学状态、治疗应答、是否连用阿德福韦酯及患者年龄无相关性。

但CK峰值在不同性别组有差异，男性组高于女性组，这与已有的研究结果一致。

但也不能排除男性运动量大、工作或运动强度大造成的CK一过性升高对结果造成一定的影响。

CK达到峰值的时间集中在6～12个月，与更改治疗方案时间基本对应，推测CK升高可能是导致更改治疗方案的主要因素之一。

而停用替比夫定之后的3个月后升高的CK水平就有明显的下降，表明替比夫定引起的CK升高是可逆的。

替比夫定的用药过程中虽然有发生横纹肌溶解的风险，且国内已有相关个案的报道。

但根据其他研究结果，CK升高水平和发生横纹肌溶解或替比夫定相关的肌肉不良反应无相关性。

在整个治疗过程中，5例患者出现肌肉症状，其特点为肌肉疼痛、肌无力并伴随CK水平升高，均在停用替比夫定治疗后症状缓解，但多数病例在CK升高至（5～10）×

ULN甚至高于10×

ULN时，也未出现临床症状。

在整个研究中，替比夫定对于治疗代偿期CHB患者疗效满意：

3年病毒学应答率累计达94.8%，HBeAg清除率为44.8%，ALT复常率可达到100%。

总之，对于替比夫定治疗的CHB患者，用药过程中的CK升高，大多是一过或可逆的，停药是使CK恢复正常的有效措施。

我们的研究仍有不足之处，如未能完全排除其他因素如体育运动等对CK的影响。

中华肝脏病杂志2013年11月第21卷第11期

[EASL2012]替比夫定研究集锦

上海长海医院2012-06-08发表评论

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在此次EASL大会的总结发言中，替比夫定是唯一被提及的核苷（酸）类似物。

本文由上海长海医院的万谟彬教授就本届年会中发布的关于替比夫定的最新研究结果进行总结。

“路线图”概念获得前瞻性临床试验验证

核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者能够达到较好疗效，但如何提高乙肝e抗原（HBeAg）血清学转换率和降低耐药的发生是使用这类药物时所面临的共同问题。

路线图概念是被广泛推荐用来改善CHB治疗临床疗效及降低耐药发生的重要方法。

其具体指在治疗过程中评估早期病毒学应答情况，并根据需要调整治疗方案，使乙肝的治疗个体化。

EFFORT研究76周结果显示：

路线图可显著降低替比夫定耐药率，并进一步提高疗效

EFFORT研究设计EFFORT研究为首个评估路线图概念的前瞻性、随机、对照研究，在基线时按1:

1比例将606例HBVDNA≥5Log10copies/ml、丙氨酸氨基转移酶（ALT）介于2～10倍正常值上限（×

ULN）的代偿性HBeAg阳性CHB患者随机分为2组（图1）。

图1 

替比夫定EFFORT研究设计

76周结果与Ⅱ组相比，Ⅰ组HBVDNA检测不到率更高（71.7%对58.5%，P=0.001），不充分应答（HBVDNA>

10^4copies/ml）率更低（6.3%对21.1%，P<

0.001）。

76周时，Ⅰ-A组患者（Ⅰ组中24周时HBVDNA≥300copies/ml，加用阿德福韦酯的患者）的HBVDNA降幅与获良好早期应答的患者（在Ⅰ和Ⅱ组中，24周实现HBVDNA<

300copies/ml）几乎相似。

病毒学突破数据显示，Ⅰ组患者病毒学突破率及基因型耐药率显著降低（1.7%及3%），且Ⅰ-A组患者未出现病毒学突破或基因型耐药。

多中心2410研究同样证实：

路线图概念可显著提高替比夫定疗效

2410研究为一项为期104周的单组、多中心、Ⅳ期研究，接受替比夫定（LDT）治疗的HBeAg阳性CHB成人患者，在治疗24周时，若HBVDNA≥300copies/ml，则加用替诺福韦酯（TDF）治疗。

结果显示，104周时，94%的患者实现HBVDNA检测不到，分别有50%和44%的患者实现HBeAg清除和血清学转换。

7例患者（LDT组1例，LDT+TDF组6例）实现乙肝表面抗原（HBsAg）清除，4例患者实现HBsAg血清学转换。

在LDT单药治疗组中，2例患者出现病毒学突破，发生M204I突变。

这2例患者基线HBVDNA＞9log10copies/ml。

LDT+TDF联合治疗组中，无患者出现病毒学突破。

同时，以上两项试验均显示，替比夫定具有良好的安全性和耐受性。

基线优化和路线图管理：

可降低CHB患者2年基因型耐药率

耐药是影响核苷（酸）类似物长期疗效的重要因素。

在抗HBV药物注册临床试验中，各试验报告的耐药率常有显著差异，这可导致对具体某种抗HBV药物耐药率结果的解读出现偏倚。

因此，病毒学专家推荐采用一种数学模型分析抗HBV治疗的累计耐药率。

在EASL2012上，研究者报告了采用国际专家组推荐的数学模型，对替比夫定全球Ⅲ期注册临床试验（GLOBE研究）中亚组进行分析计算出的基因型耐药率。

GLOBE研究为一项随机、双盲、阳性对照Ⅲ期研究，评估了替比夫定治疗CHB的疗效及安全性。

先前报告的意向治疗（ITT）人群结果显示，替比夫定治疗CHB患者2年的疗效优于拉米夫定。

如结合基线特征及24周路线图管理，会有很好临床疗效，其主要包括：

①HBeAg阳性患者，基线HBVDNA＜9log10copies/ml及ALT≥2×

ULN、治疗24周时实现HBVDNA检测不到（<

300copies/ml）；

②HBeAg阴性患者，基线HBVDNA＜7log10copies/ml、治疗24周时实现HBVDNA检测不到。

图2GLOBE研究亚组分析结果 

图3应用国际专家组推荐的数据模型对GLOBE研究亚组分析结果 

结果显示，治疗52周时，96.5%的HBeAg阳性患者和97.7%的HBeAg阴性患者实现HBVDNA检测不到，39.6%的HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换，HBeAg阳性及HBeAg阴性患者的耐药率均为0%。

治疗104周时，89%的HBeAg阳性患者和91%的HBeAg阴性患者实现HBVDNA检测不到，52%的HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换，HBeAg阳性及HBeAg阴性患者的耐药率分别为1.8%和2.3%（图2）。

应用国际专家组推荐的数学模型对上述亚组进行分析，显示了类似结果。

104周时，90.9%的HBeAg阳性患者和92.9%的HBeAg阴性患者实现HBVDNA检测不到，53.2%的HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换，HBeAg阳性及HBeAg阴性患者的耐药率分别为1.8%和2.4%（图3）。

所以，此次EASL大会总结指出：

替比夫定结合基线优化及24周路线图管理，治疗2年累计耐药率保持在极低水平（<

2.5%），同时HBVDNA检测不到率保持在较高水平。

替比夫定改善肾功能的最新报告

在CHB失代偿性肝硬化患者中，肾功能不全常见，并与高死亡率（84%）相关。

有报告显示，一些核苷（酸）类似物[替诺福韦、阿德福韦酯]有肾脏毒性。

肾功能不全可降低核苷（酸）类似物清除率，增加药物相关毒性，导致死亡率增加。

但一项基于7项临床试验共涉及约2500例患者的分析结果曾显示，不管在失代偿性还是代偿性CHB患者中，不管他们接受LDT单药治疗，或是LDT+TDF联合治疗，LDT治疗患者的肾小球滤过率（GFR）均持续增加（表）。

表：

LDT治疗患者的GFR[肾脏病饮食调整（MDRD）公式计算]随时间变化

■小结

路线图可显著降低替比夫定的耐药率，并提高远期疗效。

替比夫定具有良好的安全性。

多项回顾性分析显示，替比夫定可有效提高肾小球滤过率，改善患者肾功能。

参考文献：

中国医学论坛报.2012.06.08.D07

关键词：

乙型肝炎替比夫定核苷（酸）类似物抗病毒治疗

[APASL2012]牛俊奇：

从新版指南看替比夫定的临床应用

医师报2012-02-23发表评论（1人参与）

第22届亚太肝病学会（APASL）年会上公布的新版《亚太慢性乙型肝炎治疗指南》（以下简称新版APASL指南），是在2008年版指南的基础上进行修订的。

这是今年肝病治疗领域中的重要事件。

该指南的更新标志着人们对于慢性乙型肝炎（CHB）的认识又进入一个新的阶段。

在这4年中，CHB领域的研究发展迅速，所以指南对流行病学、免疫调节药物、核苷（酸）类似物、特殊人群治疗、核苷酸类似物应答者的停药、患者依从性与药物经济学等许多内容进行了讨论与更新。

本文由吉林大学第一医院副院长牛俊奇教授针对指南更新的部分内容结合替比夫定（LdT）的临床应用进行解读。

替比夫定被推荐为CHB初治患者一线用药

LdT具有强HBVDNA抑制、高HBeAg血清学转换及停药后持久应答率高等特点，根据基线特征及早期治疗应答来管理患者可获得更好的疗效和更低的耐药。

新版APASL指南仍然强调，慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要目的是持久抑制HBV复制，从而减低病毒的感染性和致病性，减轻肝脏坏死性炎症。

临床治疗的短期目标是获得初始应答，即乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清学转换和（或）HBVDNA检测不到和谷丙转氨酶（ALT）正常；

最终的长期治疗目标是防止肝功能失代偿，减轻或阻止肝硬化和（或）肝细胞肝癌（HCC）的发生。

新版APASL指南将普通干扰素（IFNα）和聚乙二醇干扰素（PegIFNα-2a）、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、LdT和替诺福韦均推荐为患者初始治疗的一线用药，其中恩替卡韦和替诺福韦由于抗病毒作用强和耐药率低而着重推荐。

同时新指南进一步指出，对于患者的药物选择要同时考虑疗程、费用、启效时间和副作用等。

从新版APASL指南的推荐意见可以看出，CHB治疗药物的选择是一个综合考虑的过程，而不仅仅是根据一两个方面。

而对于疗程和费用的主要决定因素是药物的疗效，即HBVDNA抑制和HBeAg血清学转换情况。

LdT是一种强效、特异抑制乙肝病毒复制的L-核苷类似物。

Ⅲ期全球注册临床研究（GLOBE研究）结果显示，其抑制HBVDNA复制的效能要远优于拉米夫定和阿德福韦酯。

上市后的研究亦显示，LdT的病毒抑制作用与恩替卡韦及替诺福韦相当。

同时，优化治疗可进一步提高LdT的疗效，降低耐药。

2303研究显示，LdT治疗24周时HBVDNAPCR<

300拷贝/ml的患者，4年的病毒抑制率达88%，HBeAg血清学转换率为66%。

本届APASL公布的EFFORT研究76周结果也显示，对于替比夫定治疗24周，HBVDNAPCR>

300拷贝/ml的患者，加用阿德福韦酯后未发生耐药。

同时根据基线选择适合的患者，对药物的长期疗效也至关重要。

如对基线HBVDNA<

9log10拷贝/ml且ALT≥2×

ULN的HBeAg阳性患者，经过24周LdT治疗，71%的患者可达到HBVDNA<

300拷贝/ml，这部分患者经过2年LdT治疗，分别有89%、52%、81%的患者实现了HBVDNA<

300拷贝/ml、HBeAg血清学转换和ALT复常，耐药率仅1.8%。

而在基线HBVDNA<

7Log10拷贝/ml的HBeAg阴性受试者中，经过24周LdT治疗，95%的受试者可达到HBVDNA<

300拷贝/ml，这部分患者经过2年LdT治疗，HBVDNA<

300拷贝/ml、ALT复常和耐药的比率分别为91%、83%和2%。

另一方面，新版APASL指南对于核苷（酸）类似物治疗中的监测和耐药处理也给了明确的推荐意见。

在病人治疗过程中，患者需每3个月检测一次ALT、HBeAg和HBVDNA。

对使用阿德福韦和替诺福韦的患者要注意检测肾功能，LdT治疗中要注意有无肌力减弱的现象。

对于阿德福韦酯耐药的患者可加用LdT治疗。

而对于在LdT治疗期间发生耐药的患者，也可加用阿德福韦或者改用替诺福韦。

指南推荐口服抗病毒药物的停药标准

患者HBVDNA检测不到及HBeAg血清学转换是获得停药的前提。

选择替比夫定可使更多的患者有机会达到指南推荐的停药标准。

口服抗病毒药物是否能停药一直是临床上争议的热点。

众所周知，CHB治疗是一个相对较长的过程，但这并不意味着患者必须要接受一个漫长的疗程，甚至终身治疗。

另一方面，治疗时间越长，患者的依从性越差，而依从性对药物疗效至关重要。

美国学者的队列研究显示，近40%的病毒突破是由治疗依从性差引起，而与病毒耐药无关。

治疗依从性的主要决定因素包括疗程和治疗费用。

一项调研显示，在我国仅35.6%的CHB治疗患者愿意承受3年以上的治疗。

而大多数亚洲国家经济不发达，又是HBV感染的流行地区。

所以在药物的选择上，对疗程和药物经济学要给予充分考虑。

新版APASL指南建议，对HBeAg阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBVDNA检测不到，可考虑停药。

对HBeAg阴性患者，治疗至少持续2年，并连续3次检测不出HBVDNA且每次间隔至少6个月，可以考虑终止治疗。

在GLOBE研究中，接受LdT治疗的39例患者依照方案规定（停药标准：

治疗时间持续52周以上，HBVDNA<

5log10拷贝/ml且HBeAg阴性持续24周以上）停药，在随后的104周的访视中，80%的受试者维持HBeAg血清学转换。

由上可见，LdT具有强效HBVDNA抑制和高HBeAg血清学转换率及持久的停药后应答率。

替比夫定被推荐为阻断CHB母婴传播用药

替比夫定是目前中国唯一批准上市用于治疗慢乙肝的妊娠B级口服药物，其在阻断母婴传播中具有良好疗效和安全性。

育龄妇女与妊娠妇女如何选择抗病毒药物也是当前的热点问题。

新版指南对此也进行了更新。

新版指南建议如下：

对于育龄妇女，尚未妊娠者优先考虑基于干扰素的治疗，但在干扰素治疗期间不宜怀孕。

妊娠需要治疗的妇女可以给予妊娠B级口服药。

为了防止母婴传播，对于HBVDNA>

2×

106IU/ml的妊娠妇女在妊娠晚期可以用LdT或替诺福韦治疗。

LdT是目前中国唯一批准上市用于治疗CHB的妊娠B级口服药物，中国最近的一项前瞻性开放研究也证实了其在阻断母婴传播中的疗效和安全性。

该研究纳入了229名HBVDNA>

107拷贝/ml、HBeAg阳性的妊娠妇女，其中135例从孕娠第20~32周开始给予每日LdT600mg治疗，对照组的94例患者不接受抗病毒治疗。

治疗组中43例（33%）孕妇在分娩时达到HBVDNA检测不到（<

500拷贝/ml），而对照组无人达到这一标准。

在接受标准乙肝疫苗注射和乙肝免疫球蛋白注射的基础上，治疗组患者的新生儿发生围生期传播的概率为0，显著低于对照组的8%（P=0.002）。

治疗组的患者及新生儿均未观察到严重不良事件。

由此可见，LdT不但具有更好的阻断母婴转播的循证医学证据，同时也是一个非常安全的药物。

APASL2012乙肝替比夫定指南解读牛俊奇

替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感染的阻断作用

中华肝脏病杂志2011-02-12发表评论

妊娠后期应用替比夫定具有良好的安全性。

替比夫定可显著抑制妊娠晚期孕妇血清HBVDNA水平，降低新生儿HBV感染率，可有效阻断HBV宫内感染。

替比夫定是现有核苷（酸）类似物中惟一的妊娠B级药物，具有很好的安全性和强效抗病毒作用，但目前鲜见其在阻断宫内感染方面的临床研究报道。

北京地坛医院产科通过对妊娠晚期孕妇应用替比夫定治疗，观察其阻断HBV宫内感染的作用和安全性。

研究人员收集2007年3月-2008年6月在该院门诊做产前检查及住院分娩的慢性乙型肝炎妊娠患者及其新生儿，妊娠后期慢性乙型肝炎患者61例，31例给予替比夫定600mg，口服，1次/d；

30例为对照，不给予抗病毒药物。

观察两组患者母体HBVDNA水平的变化情况和新生儿HBsAg的阳性率。

对HBsAg阳性率的差异分析采用χ2检验，对计量资料采用t检验分析。

结果显示，替比夫定组母体HBVDNA水平较服药前明显下降（t＝19.09，P<

0.01），且分娩前HBVDNA水平明显低于对照组（t＝23.64，P<

0.01）。

两组新生儿7月龄时HBV感染率分别为0和13.3%（4/30），χ2＝4.29，P<

0.05。

　　由此研究人员认为，妊娠后期应用替比夫定具有良好的安全性。

研究人员同时强调，由于病例数较少，尚需大样本研究及远期随访进一步证实。

1岁时的随访尚未结束，该研究仍将关注1岁时的结果及更远期的随访结果。

乙肝妊娠替比夫定