药品生产中微生物污染的主要来源及其防治措施Word格式文档下载.doc
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4.易变异，适应强；
5.分布广，种类多。
也正是微生物的这些特点使得无菌药品生产中的微生物污染防治工作显得格外困难和复杂。
2.细菌的特殊结构：
大多数细菌除了具有基本结构，包括细胞壁，细胞膜，细胞浆，细胞核，内含物等外，还有一些细菌有一些特殊的结构，如荚膜，芽孢，鞭毛，菌毛等。
有些细菌在一定的营养条件下想细胞壁表面分泌一种粘液状物质，形成一层较厚的膜（约0.2um）称为荚膜。
荚膜中更含有大量的水分，对细菌具有保护作用，可以保护细菌抵抗干燥。
细菌的荚膜与细菌的致病力有关，具有荚膜的细菌不易被白细胞所吞噬，故能在机体内产生繁殖，引起感染。
某些细菌生长到一定的时期或当外界条件改变对细菌生长不利时，细菌体内的细胞浆发生脱水浓缩，之间形成圆形或椭圆形的小体，位于菌体中央或末端，称为芽孢。
芽孢是细菌的休眠体，一个繁殖体只能形成一个芽孢。
芽孢外面有数层厚而致密的膜，可以抵御外界不良环境，对于高温、干燥、光线、化学药品等有抵抗力比繁殖体强没有形成芽孢的细菌，在70摄氏度以上就会逐渐死亡，而芽孢能抵抗100摄氏度或者更高的温度。
因此，杀死腰包要比杀死细菌的繁殖体困难得多，有些芽孢可以存活多年而不丧失其活力，当遇到合适条件时又可生长繁殖，因此灭菌的效果应以杀死芽孢为标准。
无菌药品微生物污染的概念：
无菌药品污染分为物理性污染（如放射性物质的污染）,化学性污染（如重金属盐类的污染）和微生物污染。
无菌药品生产中的污染主要是微生物污染，所以我们这里只研究微生物引起的污染。
即指的是无菌药品生产中由于各种原因造成的无菌药品中微生物或者微生物的代谢产物含量超标而引起的污染。
污染无菌药品的微生物来源
已经知道微生物是自然界分布最广泛、数量最大的一类生物。
由于其个体微小、繁殖速度快、营养类型多、适应能力强，所以土壤、水中、空气、动植物体表及体内均广泛存在，甚至在高山、海洋等都有它们的存在。
当然，不同环境中存在着不同类型和数量的微生物。
那么污染食品的微生物主要来源于那些方面呢？
通常认为造成无菌药品污染的微生物主要来自四个方面：
1．来自水中的微生物
水是微生物广泛存在的第二个理想的天然环境，江、河、湖、泊中都有微生物的存在，下水道、温泉中也存在有微生物。
⑴水的环境特点
水中含有不同量的无机物质和有机物质，水具有一定的温度（如水的温度会随着气温的变化而变化，但深层水温度变化不大）、溶解氧（表层水含氧量较多，深层水缺氧）和pH值（淡水pH在6.8-7.4），决定了其存在着不同类群的微生物。
⑵水中微生物的主要类群及其特点
A.淡水中的微生物（主要为两部分）
一部分为：
假单孢菌属、产碱杆菌属、气单孢菌属、无色杆菌属等组成的一群G-菌杆菌。
这类微生物的最适生长温度为20-25℃，它们能够适应淡水环境而长期生活下来，从而构成了水中天然微生物的类群。
另一部分为：
来自土壤、空气和来自生产、生活的污水以及来自人、畜类粪便等多方面的微生物。
特别是土壤中的微生物是污染水源的主要来源，它主要是随着雨水的冲洗而流入水中。
来自生活污水、废物和人畜排泄物中的微生物大多数是人畜消化道内的正常寄生菌，如大肠杆菌、粪肠球菌和魏氏杆菌等；
还有一些是腐生菌如某些变形杆菌、厌氧的梭状芽孢杆菌等，当然，有些情况下，也可以发现少数病原微生物的存在。
水中微生物活动的种类、数量经常是变化的，这种变化与许多因素有关，如气候、地形条件，水中含有的微生物所需要的营养物质的多少、水温、水中的含氧量，水中含有的浮游生物体等。
如雨后的河流中微生物数量上升，有时达107cfu/ml，但隔一段时间后，微生物数量会明显下降，这是水的自净作用造成的（阳光照射及河流的流动使含菌量冲淡，水中有机物因细菌的消耗而减少，浮游生物及噬胞菌的溶解作用等）。
B．海水中的微生物
海水中生活的微生物均有嗜盐性。
靠近陆地的海水中微生物的数量较多（因为有江水、河水的流入，故含有机物的量比远海多），且具有与陆地微生物相似的特性（除嗜盐性外）。
海水中的微生物主要是细菌，如假单孢菌属、无色杆菌属、不动杆菌属、黄杆菌属、噬胞菌属、小球菌属、芽孢杆菌属等。
如在捕获的海鱼体表经常有无色杆菌属、假单孢菌属和黄杆菌属的细菌检出。
这些菌都是引起鱼体腐败变质的细菌。
海水中的细菌除了能引起海产动植物的腐败外，有些还是海产鱼类的病原菌，有些菌种还是引起人类食物中毒的病原菌，如副溶血性弧菌。
2．来自空气中的微生物
⑴空气环境的特点
空气中缺乏微生物生长所需要的营养物质，再加上水分少，较干燥，又有日光的照射，因此微生物不能在空气中生长，只能以浮游状态存在于空气中。
⑵空气中微生物的主要类群及其特点
空气中的微生物主要来自于地面，几乎所有土壤表层存在的微生物均可能在空气中出现。
但由于空气的环境条件对微生物极为不利，故一些G-菌（如大肠菌群等）在空气中很易死亡，故检出率很低．在空气中检出率较高的是一些抵抗力较强的类群，特别是耐干燥和耐紫外线强的微生物，即细菌中G+球菌、G+杆菌（特别是芽孢杆菌）以及酵母菌和霉菌的孢子等。
这些微生物可以附着在尘埃上或被包在微小的水滴中而浮在空间。
空气中尘埃越多，污染的微生物也越多；
下雨或下雪后，空气中的微生物数量就会显著降低，靠近地面的空气污染微生物的程度最严重，在高空中则很少，室内空气中微生物含量的多少与气候条件、人口密度以及室内外的清洁卫生状态有关。
空气中有时也会含有一些病原微生物，有的间接地来自地面，有的直接地来自人或动物的呼吸道，如结核杆菌、金黄色葡萄球菌等一些呼吸道疾病的病原微生物，可以随着患者口腔喷出的飞沫小滴散布于空气中。
3．来自人及其他动物的微生物
人和动物的体表，因生活在一定的自然环境中，就会受到周围环境中微生物的污染。
健康人体和动物的消化道、上呼吸道等均有一定的微生物存在，当人和动物有病原微生物寄生时，患者病体内就会产生大量病原微生物向体外排出，其中少数菌还是人畜共患的病原微生物。
4．来自厂房，设备的微生物
微生物无处不在，厂房建筑的内表面，以及设备表面、容器内外表面等，都可能还微生物寄存的地方。
1人员
人是无菌药品生产中主要的污染源，人员操作所致污染发生的可能性超过70%。
2010年修订的GMP认证检查评定标准中，对人员的控制管理有相应要求，“洁净室（区）应限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量应严格控制，对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督”。
“无菌操作区人员数量应与生产空间相适应，其确定依据应符合要求”。
1.1无菌操作人员数量根据如上对人员的污染情况分析，确定控制无菌生产区域的人员数量非常重要。
另外，还应规范无菌操作人员的操作幅度，尽可能减少运动。
人员数量应该经过验证以证明对无菌环境的相关指标没有影响才能确定。
1.2非生产人员的进入
非生产人员如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等，由于没有经过专业的微生物知识、无菌更衣要求和无菌操作要求培训，在更衣以及无菌生产区域的操作等过程很有可能给无菌生产区域带来微生物的污染。
因此应该严格控制非生产人员进入无菌生产区域，如果需要进入，应严格培训并由无菌生产区域人员带领进入，并进行指导和监督。
1.3人员资质
对于无菌生产区域的操作人员建议选择有耐性、具有中专以上学历的生产者（无菌生产区域控制要求严格，需要操作人员长时间坚持按照SOP和相关规定工作，而且无菌操作相关知识很多）。
1.4人员培训
作为无菌药品，无菌生产区域人员最需要的是微生物知识、消毒和灭菌知识等的培训，而且无菌更衣和无菌操作的培训也非常重要。
1.5无菌操作人员
人员的无菌操作非常重要，因为有可能直接或近距离与药品接触而带来微生物的污染。
无菌操作人员可能存在的风险主要有：
①非生产人员的无菌操作意识不强，操作不规范而导致环境、设备、药品的污染。
②目前的无菌防护装置尚且无法百分百防止人员本身带来的污染。
③无菌操作人员经常接触手套可能污染手部。
④无菌操作人员不及时消毒或者进入百级操作区域未消毒或者消毒不够彻底。
⑤无菌操作人员的运动或动作过大易带来尘埃、人体排泄物以及微生物的增加。
⑥无菌操作人员可能穿越无菌生产区域净化死角而被污染。
⑦无菌操作人员灌封时如果在未密封瓶口的药品上方操作可能导致人体或无菌服上污染的微生物直接进入瓶内药液中等。
2厂房与设施
无菌的环境是生产出合格的无菌药品的基础保证，非无菌的生产环境不可能生产出无菌产品。
因此，无菌生产环境至关重要，它主要涉及无菌生产环境的设计、布局、设施条件、环境消毒、气流状况等。
2.1无菌生产环境的设计
对于无菌生产环境的设计原则主要有如下几点：
①无菌操作区为所有无菌的物品、人员、设备、环境的集中区域，有菌区域和无菌区域应严格分开。
②灭菌后物品应在单向层流的环境保护下运输和存放。
③生产路线尽可能短。
④无菌生产区域根据具体情况尽可能小。
⑤人流、物流分开，其进出通道应分开等。
2.2无菌空间环境消毒
无菌空间环境常用的消毒方式有：
甲醛熏蒸、臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、双氧水熏蒸和其他消毒剂熏蒸等。
每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。
生产中应该根据具体情况选择最优的消毒方式以保证无菌环境达到规定的要求。
2.3空调回风口的设计
对于回风口的问题，以前国内很多企业没有引起足够的重视，存在很多问题。
回风口可能是引起微生物污染的重要因素之一。
回风口可能存在的风险主要有：
①有许多企业将总回风口放在初效前，当新风压力大、停电时很有可能导致新风倒灌污染无菌区。
一旦发生，即使采用了电动阀来控制阀门倒灌，也不能万无一失。
②无菌生产区域和非无菌生产区域采用同一回风口，这样非无菌生产区域的非无菌空气有可能进入无菌生产区域而导致污染。
③回风口和回风竖井的尘埃和微生物沉积，漏的方法也很落后。
高效过滤器可能存在的风险主要有：
①高效过滤器生产厂家仅用钠焰法检漏是不够的，不能完全证明其完整性的合格。
②安装后有可能安装位置密封不好，仅采用尘埃粒子检测仪扫描不能完全保证安装效果。
一般采用DOP法、PAO法来检测系统的完整性。
③无菌生产区域采用局部百级，当停产时不开风机，百级内不能充分自净。
④高效过滤器使用中的监测不到位，出现泄漏后无法及时发现。
建议采用在线监测仪来监测尘埃粒子和风速，确保及时发现问题。
2.5无菌生产区域的气流流向
目前国内医药生产企业常常采用万级背景的百级设计，这存在很大的问题。
经过实际检测，无菌生产区域存在着许多的净化死角，这些都是有污染隐患的区域。
尤其开启百级后，会明显发现洁净风由高效口被直接吸进了百级的进风口，高效周围地方的风速很小或者没有。
对于这些净化死角，需要划定区域，明显标识（作为人员和物品的禁区）。
因此，采用EUGMP的B级背景A级灌装的设计是当务之急。
在无菌灌装区域采用FFU设计比较好，能基本确保全部垂直单向层流的效果。
无菌生产区域气流流向不好可能存在的风险主要有：
①万级背景局部百级设计房间的气流流向很乱，多个地方存在死角，容易导致尘埃和微生物的聚集，从而污染经过的人员和物品。
②非生产状态下局部百级如果不开启，并且有帘幕挡住的话，无法保证百级的净化效果。
建议非生产状态下打开百级或打开帘幕，起到净化作用。
2.6房间密闭性
经过多年的GMP认证，目前国内医药企业对于房间的密闭性还是非常重视的，因为这是GMP检查中的严重缺陷项。
像厂房密封、穿墙管路的密封、空调系统的密封等，都做得比较好。
但是易忽略穿墙电管下端、配电柜内部、墙体内的电源与插座的内部、墙面与地面之间等地方。
房间密闭性可能存在的风险主要有：
①穿墙电管下端密封不好，污染物很有可能经过穿墙的电管直接进入无菌生产区域。
一般需要进行里外两头的密封。
②墙体内电源、插座内部密封不好，这也是污染源之一。
③目前墙面与地面的连接处一般采用密封胶来密封，但是密封效果不好。
可能导致水、药液经过墙面与地面的连接处进入无菌生产区域而污染，也可能导致水和药液在连接处存留而滋生微生物，极大地污染无菌生产区域。
有的企业发现灌封室内出现恶臭，后经过检查发现是配制室的水经过连接处流到回风竖井内，时间长后回风竖井内长霉发臭，其潜在的危险巨大。
2.7地漏
地漏作为防止下水道污染的惟一屏障，其重要性是不言而喻的。
GMP检查标准规定：
洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，100级洁净室（区）内不得设置地漏。
一般情况下，无菌生产区域都不得设置地漏。
如果无菌生产区域没有设置地漏，地漏对于无菌生产区域的污染得以解决，但是考虑到对于进入无菌生产区域的物品的污染，还是应该非常重视地漏的设计和处理。
洁净区地漏的处理有如下要求：
①每天生产结束后需要进行清洁。
②生产结束后需要用消毒剂液封。
③长时间不用时，要经常检查并加以消毒。
地漏可能带来的风险有：
①液封高度不够，极易干涸，使排水管道内的臭气返入室内。
②扣碗可以轻易取出，或由于管道内的正压引起扣碗上浮，液封易被管道内形成的负压抽吸破坏，都会使液封遭到破坏，导致臭气溢出。
③地下管道里爬上来的带有病菌的蟑螂等害虫和大部分病菌易通过地漏进入洁净区而污染洁净区。
④地漏处理不干净，易残留残渣、微生物等。
2.8水系统的无菌
实际上，在无菌生产过程中，水系统对于微生物的污染程度并不是很大，因为所涉及的设备、包材、药液等都是需要进行除菌处理的。
所以，水系统按照GMP要求进行制备、储存、分配、使用，并且达到药典的标准即可。
按照药典的微生物标准，上面提到的灭菌工艺基本都能达到除菌的目的。
2.9压缩空气等气源的无菌
与药液、直接接触药液的物品接触的压缩空气、蒸汽、氮气等气源都需除菌过滤，一般要达到无菌、无热原、无尘、无油、无水的要求。
这些气源可能存在的风险有：
①没有经过除菌过滤会带来微生物的污染。
②过滤滤芯没有经过完整性检测或者检测的频率不够，无法保证滤芯的过滤效果。
3设备
3.1除菌过滤设备
药液应通过滤芯除菌过滤达到无菌水平。
GMP建议采用二道除菌过滤滤芯来保证除菌效果，防止一道滤芯破裂或泄漏而导致微生物污染。
应采用0.2um或更小孔径的除菌过滤级滤芯。
滤芯使用前后需要进行完整性检测确保其除菌效果。
除菌过滤设备可能存在的风险：
①有的厂家选择仅仅考虑孔径，而没有考虑材质、平均孔径和绝对孔径的差别。
②滤芯的除菌效果没有进行验。
③在检测过程中忽略了过滤系统的完整性检测。
④在滤芯灭菌后安装过程可能带入污染。
⑤采取一道过滤滤芯，如果破裂会造成较大的损失。
⑥采用一道过滤滤芯，如果放在无菌区可能对无菌环境引起微生物污染。
⑦滤芯重复使用没有经过充分验证等。
3.2干热除菌设备
无菌药品生产过程中用于干热除菌的主要是玻璃器皿（如瓶子等）和不锈钢管路，如果能采用湿热灭菌的话尽量采用。
常用的干热除菌设备有干热烘箱和灭菌隧道。
一般建议采用灭菌隧道，可以减少人员转移物品过程中的污染。
灭菌隧道的加热方式有远红外方式和热风循环加热方式两种，建议选择热风循环加热方式。
灭菌隧道可能存在的风险主要有：
①隧道内传送带下有很多碎玻璃和微粒。
②隧道进出口的压差设计不合理会影响隧道内的热风流向。
③排风口没有防倒灌措施，在停产时会有外部空气进入污染。
④百级压差没有控制，堵塞和穿透无法知道。
⑤隧道安装方式会影响无菌区环境。
⑥隧道保温不好，容易影响洁净区的温湿度。
⑦出瓶口瓶温过密封胶的质量至关重要，在高温下容易老化或毁坏。
⑨不同的加热方式对温度影响很大，远红外加热方式的灭菌隧道内部温差可能达到50℃以上，而且远红外的石英管有可能脱屑产生微粒的污染。
⑩灭菌隧道的温差很大，在某些点可能存在干热灭菌效果不好的情况等。
3.3湿热灭菌设备
对于无菌生产区域的包材（胶塞与铝盖）、无菌工衣、管路和器具等宜于采用湿热灭菌，为保证最终使用的干燥，最好采用脉动真空湿热灭菌箱。
湿热灭菌设备可能存在的风险主要有：
①有的采用工业蒸汽灭菌，多脏物、有热原。
②没有进行不同装载方式的灭菌验证，尤其是比较拥挤的物品最内部的验证。
如一包胶塞、一盒铝盖等。
③空气过滤器的完整性没有检测，穿透后外部空气进入灭菌箱内污染已灭菌产品。
④没有已灭菌和未灭菌标识，会造成人员误打开。
高可能影响无菌操作环境的温度。
⑤已灭菌后物品的存放不合理，也有可能污染已灭菌物品等。
3.4灌封设备灌封设备目前很多，质量参差不齐。
灌封机的好坏，运行的稳定程度，直接影响到产品无菌水平。
应尽量采用自动化程度高，灌装、下塞、盖塞、压盖联动的设备。
有屏蔽门，能采用全屏蔽设施的更好。
灌封设备可能存在的风险主要有：
①设备自动化程度不高，人员的污染会加大。
②设备运行不稳定，会增大微生物污染机会。
设备采用隔离装置会减少外部的污染。
③设备清洁不净，会出现交叉污染和微生物污染等。
3.5无菌操作区灌封管路和器具
无菌操作区的管路一般采用软连接和硬连接，有条件的建议采用硬连接，这样易于处理和灭菌。
无菌操作区管路和器具处理有在线清洗和灭菌、拆卸清洗和灭菌等，考虑到风险程度的控制，采用后者较好。
无菌操作区灌封管路和器具存在的风险主要有：
①软连接长时间使用易老化，难于处理。
②器具长时间拆卸清洗，会对系统密封效果造成影响。
③灭菌后的存放不当有可能污染。
④拆卸清洗灭菌后的安装有可能被人员和环境污染等。
4 物料
无菌生产区域所涉及的物料主要有包材（胶塞、铝盖、玻璃瓶等）、消毒剂、相关能源（WFI、压缩空气等）。
这些物料的无菌水平会直接关系到药品的无菌水平，因为许多物料都是直接与药液接触的。
4.1玻璃瓶的无菌
玻璃瓶一般采用干热灭菌方式来除菌。
建议采用联动方式的洗瓶、除菌除热原、灌封的设备，可以减少人为转移过程的微生物污染。
由于需要经过较高温度、较长时间（一般350℃、5min）的烘烤，玻璃瓶的质量和玻璃瓶与胶塞的匹配密封情况非常重要，既要保证盖塞效果，又要保证密封效果。
玻璃瓶的除菌过程中可能存在的风险主要有：
①玻璃瓶有可能在高温下或碰撞挤压下出现肉眼无法观察的裂痕而染菌。
②玻璃瓶与胶塞不匹配，密封效果不好。
③玻璃瓶灭菌前微生物水平影响灭菌效果。
④玻璃瓶如果质量不好，高温下易破碎，而影响灌封效果，间接导致药品的污染等。
4.2胶塞的无菌
胶塞一般采用湿热灭菌方式来除菌。
对于非最终灭菌产品而言，胶塞需要在灭菌之前进行硅化，这样不影响胶塞的下塞、盖塞。
胶塞灭菌前的微生物水平也会影响灭菌效果。
一般情况下，胶塞都是一个包装容器内会有几百个胶塞灭菌，因此对于胶塞的任何一种灭菌方式都需要进行详细验证。
胶塞可能存在的风险主要有：
①胶塞硅化不好影响下塞、盖塞，增加污染风险。
②胶塞与输液瓶不密封易于染菌。
③胶塞的灭菌前微生物水平影响灭菌效果，尤其是胶塞大包灭菌时中心位置等。
4.3铝盖的无菌
一般情况下，为了确保产品的无菌，铝盖也需要灭菌后在无菌生产区域压盖。
铝盖灭菌前的微生物水平也会影响灭菌的效果。
同样，铝盖的装载方式也需要全部验证，对于大包装铝盖中心位置的灭菌效果需要验证。
同时还需要进行铝盖的密封效果验证。
铝盖可能存在的风险主要有：
①铝盖密封不严，可能导致胶塞脱落而染菌。
②铝盖的灭菌装载方式没有进行验证，更没有针对中心位置（可能是最冷点）进行微生物挑战验证等。
5 工艺
无菌操作工艺主要指无菌生产区域的物品和器具进入时所采用的干热灭菌工艺、湿热灭菌工艺、以及其他方式的除菌或消毒工艺，厂房、环境、设备的除菌或消毒工艺，药液的除菌处理，人员的净化处理工艺，人员的无菌操作工艺等。
无菌操作工艺的选择需要结合对象选择合适的工艺，并且需要经过全面而详细的验证。
无菌操作工艺应明确、详细、全面、可操作性强，以能保证无菌水平为原则。
5.1干热灭菌工艺干热灭菌一般选择350℃、5min或其他温度与时间，但是一般要达到相当于250℃、30min的除热原效果，这时可以达到细菌内毒素浓度下降3个对数值的要求。
实际上大容量注射剂都是洗瓶后不经过高温除热原，如果采用大容量注射剂的洗瓶方式，经过热原限度检查合格后，采用干热除菌的工艺条件即可，保证FH值达到60以上。
干热灭菌工艺上可能存在的风险主要有：
①干热灭菌验证不彻底，无法确定灭菌箱和所选灭菌条件的除菌除热原效果。
②灭菌的装载方式影响灭菌效果。
③有的灭菌隧道灭菌时间控制不好，无法保证灭菌时间。
④百级泄漏可能污染输液瓶。
⑤干热灭菌工艺的验证没有考虑到刚开始的玻璃瓶的除菌除热原效果，因为此时玻璃瓶前面隧道是空的，风流流向和温度都不同于满载时的情况。
⑥干热灭菌工艺的验证没有考虑到最后的玻璃瓶的除菌除热原效果，因为此时玻璃瓶后面的隧道是空的，风流流向和温度都不同于满载时的情况等。
5.2湿热灭菌工艺湿热灭菌工艺一般采用过度杀灭法，保证F0值大于12。
建议选择121℃、20min以上的灭菌工艺。
湿热灭菌可能存在的风险主要有：
①装载方式影响灭菌效果，有些物品最内部蒸汽无法穿透灭菌。
②没有进行不同装载方式的验证。
③脉动次数和时间影响灭菌效果等。
5.3过滤工艺药液的无菌过滤工艺最好采用层级过滤，过滤孔径需要不断减少，最后采用2道除菌过滤，这样可以通过多次不同孔径的过滤，降低最终药液中的微生物负荷水平，保证最终的除菌过滤器过滤效果。
有的企业采用超滤膜进行除菌过滤，这是不可取的，因为超滤膜不能采用高温灭菌，无法保证膜后的无菌水平。
所以终端过滤器必须采用能高温灭菌的绝对孔径不超过0.2um的滤膜和滤芯。
过滤工艺可能存在的风险主要有：
①没有采用层级过滤，导致终端过滤器微生物数量多，可能出现微生物漏过的情况。
②采用超滤膜除菌不能达到除菌的要求。
③有的企业选用0.2um的滤膜和滤芯，没有考虑到是绝对孔径的除菌过滤，有可能是相对孔径的滤芯。
④没有进行除菌过滤滤芯的微生物挑战性试验。
⑤重复使用有可能引起热原和微生物污染，需要对清洗、保存、灭菌等进行验证。
⑥除菌过滤采用1道滤芯，有可能出现破裂而加大微生物污染的风险等。
5.4人员的无菌更衣工艺
实际上，无菌操作人员的更衣可能有非常大的微生物污染风险，因为在更衣过程中保证更衣室的无菌水平也很困难，而且人体污染源在更衣过程中很有可能污染无菌服。
因此，两套无菌服非常重要，外层的无菌服要求严格做到在无菌的更衣室更衣，并且确保不被人体污染。
关于更衣过程有很多种，从减少微生物污染的风险角度而言，建议戴手套和戴口罩在穿好内层无菌服之后进行，然后再穿上外层无菌服。
无菌更衣过程建议见附图。
5.5清洗工艺清洗工艺包括无菌区设备、管路、器具等的清洗工艺，无菌工作服、手套、口罩、眼罩以及无菌工作鞋的清洗工艺，无菌操作区所使用的物料的清洗工艺，无菌操作人员的清洗工艺等，其主要原则是要保证微生物水平、尘埃粒子、残留药
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