清洁验证检查指南.docx

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清洁验证检查指南

《美国FDA认证与申办指南》

权威资讯系列

《清洗过程验证检查指南》

GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES

美国洲际药业有限公司

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GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES

请注意：

本指南是检查官和其他FDA人员的参考材料。

本指南不受FDA约束，并没有赋予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。

Note:

ThisdocumentisreferencematerialforinvestigatorsandotherFDApersonnel.ThedocumentdoesnotbindFDA,anddoesnoconferanyrights,privileges,benefits,orimmunitiesfororonanyperson（s）.

I．介绍

I.INTRODUCTION

自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指南，大体上提到该清洗问题以来，就出现了关于清洗过程验证的大量讨论。

这些机构文件清晰的建立了要验证的清洗过程需要达到的要求。

Validationofcleaningprocedureshasgeneratedconsiderablediscussionsinceagencydocuments,includingtheInspectionGuideforBulkPharmaceuticalChemicalsandtheBiotechnologyInspectionGuide,havebrieflyaddressedthisissue.TheseAgencydocumentsclearlyestablishtheexpectationthatcleaningprocedures（processes）bevalidated.

本指南是为了通过讨论实际操作是可接受的（或不可接受的），来建立检查要求的一致性和统一性。

同时，对清洗验证需要了解的是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进行验证。

最后，任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。

Thisguideisdesignedtoestablishinspectionconsistencyanduniformitybydiscussingpracticesthathavebeenfoundacceptable（orunacceptable）.Simultaneously,onemustrecognizethatforcleaningvalidation,aswithvalidationofotherprocesses,theremaybemorethanonewaytovalidateaprocess.Intheend,thetestofanyvalidationprocessiswhetherscientificdatashowsthatthesystemconsistentlydoesasexpectedandproducesaresultthatconsistentlymeetspredeterminedspecifications.

本指南只适用于化学残留物的设备清洗。

Thisguideisintendedtocoverequipmentcleaningforchemicalresiduesonly.

II．背景

II.BACKGROUND

对于FDA来说，要求设备在使用前进行清洗并不新奇。

1963GMP法规（部分133.4）中指出“设备***应该按照清洁和有序的方式进行维护***。

”在1978CGMP法规中也包含了非常相似的有关设备清洗的章节（211.67）。

当然，清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。

在历史上，FDA检查官寻找由于对设备不当的清洗和维护和/或不良的灰尘控制系统而带来的总体不卫生情况。

而且，从历史上来说，FDA对非青霉素药品中的青霉素污染或药品中的活性激素或荷尔蒙交叉污染更加关注。

有很多药品在过去十年中被撤回就是因为实际的或潜在的青霉素的交叉污染。

ForFDAtorequirethatequipmentbecleanpriortouseisnothingnew,the1963GMPRegulations（Part133.4）statedasfollows"Equipment***shallbemaintainedinacleanandorderlymanner***."Averysimilarsectiononequipmentcleaning（211.67）wasincludedinthe1978CGMPregulations.Ofcourse,themainrationaleforrequiringcleanequipmentistopreventcontaminationoradulterationofdrugproducts.Historically,FDAinvestigatorshavelookedforgrossinsanitationduetoinadequatecleaningandmaintenanceofequipmentand/orpoordustcontrolsystems.Also,historicallyspeaking,FDAwasmoreconcernedaboutthecontaminationofnonpenicillindrugproductswithpenicillinsorthecross-contaminationofdrugproductswithpotentsteroidsorhormones.Anumberofproductshavebeenrecalledoverthepastdecadeduetoactualorpotentialpenicillincross-contamination.

导致FDA对由于不满足要求的过程导致交叉污染的可能性的进一步关注的案例是，1988年对成品药消胆胺树脂USP的撤回。

用于生产成品的原料药被生产农用杀虫剂中产生的中间体和降解物污染。

本案例中的交叉污染被认为是由于回收溶剂的重新使用。

回收溶剂由于缺乏对溶剂桶的重新使用的控制而被污染。

用于储存杀虫剂生产过程中的回收溶剂的溶剂桶，后来又用于储存树脂生产过程的回收溶剂。

公司没有对这些溶剂桶进行适当的控制，而且没有对桶中的溶剂进行适当的测试，也没有对桶的清洗过程进行验证。

OneeventwhichincreasedFDAawarenessofthepotentialforcrosscontaminationduetoinadequateprocedureswasthe1988recallofafinisheddrugproduct,CholestyramineResinUSP.Thebulkpharmaceuticalchemicalusedtoproducetheproducthadbecomecontaminatedwithlowlevelsofintermediatesanddegradantsfromtheproductionofagriculturalpesticides.Thecross-contaminationinthatcaseisbelievedtohavebeenduetothereuseofrecoveredsolvents.Therecoveredsolventshadbeencontaminatedbecauseofalackofcontroloverthereuseofsolventdrums.Drumsthathadbeenusedtostorerecoveredsolventsfromapesticideproductionprocesswerelaterusedtostorerecoveredsolventsusedfortheresinmanufacturingprocess.Thefirmdidnothaveadequatecontrolsoverthesesolventdrums,didnotdoadequatetestingofdrummedsolvents,anddidnothavevalidatedcleaningproceduresforthedrums.

一些被杀虫剂污染的原料药后来被运输到另外一家在其他地方的工厂进行最后加工。

这导致了由于工厂的流体床干燥器被杀虫剂污染而把使用的包装袋污染。

结果导致了在该工厂地点生产的很多批次被交叉污染，该地点在正常情况下是不生产杀虫剂的。

Someshipmentsofthispesticidecontaminatedbulkpharmaceuticalweresuppliedtoasecondfacilityatadifferentlocationforfinishing.Thisresultedinthecontaminationofthebagsusedinthatfacility'sfluidbeddryerswithpesticidecontamination.Thisinturnledtocrosscontaminationoflotsproducedatthatsite,asitewherenopesticideswerenormallyproduced.

FDA在1992年对使用普通设备生产的活性激素产品和非激素产品的国外原料药生产商提出了进口警告。

该公司是多用途原料药制药工厂。

FDA认为交叉污染的可能性非常大，并对公众健康产生严重威胁。

公司只是在最近被检查的时候才开始进行清洗验证程序，FDA认为这是不够的。

其中的一个原因是，公司只寻找了以前化合物缺乏的证据。

公司从冲洗水的TLC测试上有证据表明，来自以前的过程中反应副产品和降解物的残留物的存在。

FDAinstitutedanimportalertin1992onaforeignbulkpharmaceuticalmanufacturerwhichmanufacturedpotentsteroidproductsaswellasnon-steroidalproductsusingcommonequipment.Thisfirmwasamulti-usebulkpharmaceuticalfacility.FDAconsideredthepotentialforcross-contaminationtobesignificantandtoposeaserioushealthrisktothepublic.ThefirmhadonlyrecentlystartedacleaningvalidationprogramatthetimeoftheinspectionanditwasconsideredinadequatebyFDA.Oneofthereasonsitwasconsideredinadequatewasthatthefirmwasonlylookingforevidenceoftheabsenceofthepreviouscompound.Thefirmhadevidence,fromTLCtestsontherinsewater,ofthepresenceofresiduesofreactionbyproductsanddegradantsfromthepreviousprocess.

III.常规要求

III.GENERALREQUIREMENTS

FDA要求公司具有详细地记录设备各种零件的清洗过程的书面程序（SOP's）。

如果公司在清洁不同批次的相同产品时使用一种清洗过程，而在清洗不同产品时使用一种不同的清洗过程，那么我们要求书面程序能包括这些不同的细节。

相似地，如果公司在除掉可溶于水的残留物时使用一种过程，而对于不可溶于水的残留物时使用另外一种过程，书面程序应当说明这两种过程，并且明确的阐述出何时应该遵守已知的过程。

原料药公司也许会使用特定的设备来进行特定的化学生产过程，这些过程会产生的焦油状或粘状的残留物而可能很难被除掉。

流体床的干燥器袋是很难清洗的设备之一，经常用于特定的产品。

清洗过程本身留下的任何残留物也必须清除掉（清洁剂、溶剂等）。

FDAexpectsfirmstohavewrittenprocedures（SOP's）detailingthecleaningprocessesusedforvariouspiecesofequipment.Iffirmshaveonecleaningprocessforcleaningbetweendifferentbatchesofthesameproductanduseadifferentprocessforcleaningbetweenproductchanges,weexpectthewrittenprocedurestoaddressthesedifferentscenario.Similarly,iffirmshaveoneprocessforremovingwatersolubleresiduesandanotherprocessfornon-watersolubleresidues,thewrittenprocedureshouldaddressbothscenariosandmakeitclearwhenagivenprocedureistobefollowed.Bulkpharmaceuticalfirmsmaydecidetodedicatecertainequipmentforcertainchemicalmanufacturingprocessstepsthatproducetarryorgummyresiduesthataredifficulttoremovefromtheequipment.Fluidbeddryerbagsareanotherexampleofequipmentthatisdifficulttocleanandisoftendedicatedtoaspecificproduct.Anyresiduesfromthecleaningprocessitself（detergents,solvents,etc.）alsohavetoberemovedfromtheequipment.

FDA要求公司具有验证清洗过程的常规书面程序。

FDAexpectsfirmstohavewrittengeneralproceduresonhowcleaningprocesseswillbevalidated.

FDA要求常规验证程序说明负责执行和批准验证研究的人员，验收标准以及所要求的再验证时间。

FDAexpectsthegeneralvalidationprocedurestoaddresswhoisresponsibleforperformingandapprovingthevalidationstudy,theacceptancecriteria,andwhenrevalidationwillberequired.

FDA要求公司在对每个生产系统或设备进行研究之前准备特定的书面验证协议。

这些协议应当涉及样本程序，采用的分析方法以及这些方法的灵敏性等问题。

FDAexpectsfirmstopreparespecificwrittenvalidationprotocolsinadvanceforthestudiestobeperformedoneachmanufacturingsystemorpieceofequipmentwhichshouldaddresssuchissuesassamplingprocedures,andanalyticalmethodstobeusedincludingthesensitivityofthosemethods.

FDA要求公司按照协议来进行验证研究，并将这些研究结果记录备案。

FDAexpectsfirmstoconductthevalidationstudiesinaccordancewiththeprotocolsandtodocumenttheresultsofstudies.

FDA要求一份最终验证报告，该报告需经管理部门批准并且指出了该清洗过程是否有效。

数据应当证明，残留物级别已经达到“可接受的程度”。

FDAexpectsafinalvalidationreportwhichisapprovedbymanagementandwhichstateswhetherornotthecleaningprocessisvalid.Thedatashouldsupportaconclusionthatresidueshavebeenreducedtoan"acceptablelevel."

IV.清洗验证的评估

IV.EVALUATIONOFCLEANINGVALIDATION

第一步应该集中在验证过程的目标上，而且我们已经知道一些公司没有实现这样的目标。

生产商在清洗过程中使用大量的样本和验证程序，而从未真正地对设备的清洗步骤进行有效性评估，这样的做法不足为奇。

当对清洗设备进行评估时，应当说明一些问题。

例如，认为设备或系统是清洁的标准是什么？

必须要用手擦洗吗？

手擦清洗跟洗涤剂清洗相比应该伴随什么过程？

从批次到批次的手工清洗过程与从产品到产品有什么样的变化？

由于我们必须确定整个过程的有效性，所以在检查和评估清洗过程时，回答这些问题的重要性是显而易见的。

对这些问题的回答也可能断定哪些步骤可以省略，来进行更有效的评估，并为公司节省资源。

Thefirststepistofocusontheobjectiveofthevalidationprocess,andwehaveseenthatsomecompanieshavefailedtodevelopsuchobjectives.Itisnotunusualtoseemanufacturersuseextensivesamplingandtestingprogramsfollowingthecleaningprocesswithouteverreallyevaluatingtheeffectivenessofthestepsusedtocleantheequipment.Severalquestionsneedtobeaddressedwhenevaluatingthecleaningprocess.Forexample,atwhatpointdoesapieceofequipmentorsystembecomeclean?

Doesithavetobescrubbedbyhand?

Whatisaccomplishedbyhandscrubbingratherthanjustasolventwash?

Howvariablearemanualcleaningprocessesfrombatchtobatchandproducttoproduct?

Theanswerstothesequestionsareobviouslyimportanttotheinspectionandevaluationofthecleaningprocesssinceonemustdeterminetheoveralleffectivenessoftheprocess.Answerstothesequestionsmayalsoidentifystepsthatcanbeeliminatedformoreeffectivemeasuresandresultinresourcesavingsforthecompany.

确定对每个设备部件的清洗过程的数量。

在理想的情况下，每个设备或系统的部件都应该有相应的一种清洗过程。

但是，这要取决于被生产的产品，以及清洗是否发生在同一产品的批次之间（如在较大的清洗规模中），还是发生在不同产品的批次之间。

当在同一产品的批次之间进行清洗时（或者在原料药工艺中同一中间体的不同批次之间），公司只需要达到“设备看起来是清洁”的标准就行了。

批次之间的清洗过程并不需要验证。

Determinethenumberofcleaningprocessesforeachpieceofequipment.Ideally,apieceofequipmentorsystemwillhaveoneprocessforcleaning,howeverthiswilldependontheproductsbeingproducedandwhetherthecleanupoccursbetweenbatchesofthesameproduct（asinalargecampaign）orbetweenbat