The Evolving Challenge of Infections in CirrhosisWord格式.docx

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与肝硬化相关的免疫功能障碍影响大多数先天免疫和适应性免疫谱系，并伴有肠道免疫和屏障功能损害，因而使患者易发生肠道来源甚至其他来源（如皮肤、尿液和呼吸道）的感染7,8。

外部因素包括质子泵抑制剂使用过度、饮酒、虚弱、多疗程抗生素治疗、反复入院和有创操作9。

这些外部因素也使患者易发生真菌相对过度生长，而真菌是感染的重要原因10。

肠道屏障由多个物理层和免疫层组成（图1），随着肝硬化的分期进展逐渐受损。

肝硬化患者的肠道微生物群、黏液层、上皮细胞和固有层免疫功能改变促使细菌移位率增加11。

肝硬化患者的免疫损害导致粪便、肠黏膜上下层、血液、皮肤和唾液发生微生物失调11。

肠道中的这些变化包括原有或“有益”微生物类群减少，致病微生物（如属于肠杆菌科的革兰阴性杆菌[如埃希菌和克雷伯菌]、属于链球菌科和肠球菌科的革兰阳性球菌）增多12，细菌功能改变。

细菌移位通常是单类细菌，有属于肠杆菌科或链球菌科的入侵菌种，可导致自发性细菌性腹膜炎和菌血症10。

最终，导致有临床意义感染的细菌移位是在肝硬化相关免疫功能障碍的背景下，病原体因素（如致病微生物和毒力）与宿主因素（如肝病严重程度、糖尿病和营养不良状况，以及饮酒、质子泵抑制剂和糖皮质激素用药情况）之间的平衡。

图1. 

肠-肝轴变化和肝硬化相关免疫功能障碍在感染发生过程中的作用

肠腔内的酸、胆汁、胰液、IgA，肠上皮细胞间的紧密连接及固有层中的免疫细胞通常协同发挥作用，防止肠道细菌进入体循环。

固有层由上皮下方的疏松结缔组织构成，具有防御细菌等多种功能。

补体成分、急性期蛋白和可溶性模式识别受体（它们构成了针对细菌的部分防御系统）的肝脏合成因肝功能受损而减少（左上图）。

肠道微生物群变化，肠道黏膜通透性增加，肝网状内皮系统功能下降，再加上门体静脉吻合侧支，使肠道细菌绕过肝脏进入体循环。

发生肝硬化时，肠道微生物群的组成发生改变（右上图），致病微生物增加，原有微生物类群减少，因而导致有益的短链脂肪酸、次级胆汁酸和色氨酸代谢物（可增强肠道屏障和局部免疫应答）合成减少。

这些变化导致患者易发生肝硬化相关免疫功能障碍（影响单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞）。

免疫功能障碍导致患者对之后菌血症的抵抗力降低，也导致其易在肠道以外部位发生感染。

菌血症引起的促炎反应可导致组织损伤（下图）。

炎症反应的严重程度取决于宿主相关因素（如肝硬化的严重程度、年龄、是否有营养不良、糖皮质激素用药和合并症）和病原体相关因素（如细菌负荷、毒力，以及与模式识别受体相互作用的病原体相关分子模式[PAMP]）。

炎症通过活化白细胞、补体和凝血系统的方式传播。

由此导致的细胞坏死将释放可被模式识别受体识别的损伤相关分子模式（DAMP），炎症持续。

炎症引起的特定器官微血管循环和线粒体变化可导致缺氧，进而导致器官衰竭。

质子泵抑制剂、营养不良、饮酒和抗生素用药可增加细菌移位风险，而多重暴露会加大这一风险。

感染的风险和严重程度与肝硬化相关免疫功能障碍的严重程度成正比，而后者随着肝病严重程度的增加而增加。

目前抗生素治疗的目标是治疗细菌感染和防止进一步感染。

CLR表示C型凝集素受体，LSEC表示肝窦内皮细胞，NLR表示核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体，NK表示自然杀伤细胞，RLR表示维甲酸诱导基因I样受体，ROS表示活性氧自由基，TLR表示Toll样受体，TNF-α表示肿瘤坏死因子α。

感染的诊断和治疗

肝硬化患者中最多发的感染是自发性细菌性腹膜炎和尿路感染5，其次是肺炎、自发性菌血症、皮肤和软组织感染及艰难梭菌感染，死亡风险各不相同。

肝硬化患者的真菌感染发生率为10%～13%，细菌和真菌双重感染患者的生存率低于单纯细菌感染患者13。

对于疑似感染但细菌培养阴性的患者，应怀疑其发生真菌感染，尤其是肾功能不全患者和接受多疗程抗生素治疗的患者。

血色素沉着病患者有感染耶尔森菌、埃希菌、弧菌和李斯特菌的特殊风险，可能是因为过量铁对先天和适应性免疫应答产生了影响14。

由于免疫应答受损，大多数失代偿性肝硬化患者无法产生发热反应。

另一方面，无感染的酒精性肝炎患者可能有发热、呼吸急促和白细胞增多。

因此，肝硬化患者如果有新发急性肾损伤、精神状态改变、器官衰竭体征、发热和白细胞增多，应进行感染检查。

肝硬化患者的C反应蛋白和降钙素原水平升高，与感染无关，因此对感染的诊断价值有限；

然而，C反应蛋白水平持续升高可确定患者有死亡的近期风险15。

自发性细菌性腹膜炎是主要见于肝硬化患者的感染，患者可无症状或表现为腹痛、腹泻和肠梗阻、发热或体温过低、白细胞增多、肝性脑病或肝肾功能恶化。

腹水中性粒细胞计数≥250/mm3对自发性细菌性腹膜炎的诊断灵敏度最高，但500个中性粒细胞/mm3这一临界值的特异度最高16。

除非在床旁将腹水接种到培养瓶中（通常为10mL），否则腹水培养结果可能呈阴性。

使用无菌针接种两个培养瓶（用于需氧和厌氧培养）；

无菌针应不同于穿刺针，以避免腹水样本被皮肤菌群污染。

自发性细菌性腹膜炎的抗生素选择和治疗持续时间都不取决于培养结果为阳性还是阴性，因为根据中性粒细胞绝对计数诊断感染并且MDR感染风险低时，培养结果阳性和培养结果阴性患者的死亡率相似。

细菌性腹水（指的是腹水的细菌培养呈阳性，但腹水中的中性粒细胞计数正常）代表细菌在腹水定植，通常无需治疗。

一些细菌性腹水病例可能是早期自发性细菌性腹膜炎，如果患者有症状或出现症状，则可能需要抗生素治疗。

建议进行后续穿刺，确认患者并无中性粒细胞性腹水17。

静脉输入白蛋白（第1日1.5g/kg，第3日1g/kg）联用适当的抗生素（表1和表2）是降低肾损害和死亡风险的标准治疗22。

令人担忧的是院内自发性细菌性腹膜炎病例的细菌耐药性，这一情况可使死亡风险翻倍40。

碳青霉烯类抗生素应用增多可能与耐碳青霉烯类肠杆菌的出现相关。

由于质子泵抑制剂可增加自发性细菌性腹膜炎和艰难梭菌感染风险，因此可能的话应停用这些药物。

肝硬化患者发生自发性细菌性腹膜炎之外的其他感染时，其表现与无肝硬化的患者发生相同感染后的表现相似。

表1列出了肝硬化患者感染的具体治疗方法。

表1. 

肝硬化患者的感染谱*

*FMT表示粪菌移植，MDRO表示多药耐药微生物，MRSA表示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，NR表示未报告。

†对于接受过棘白菌素治疗的患者和感染过光滑念珠菌（C.glabrata）或近平滑念珠菌（C. 

parapsilosis）的患者，应考虑进行棘白菌素敏感性检测；

对于某些非危重患者，氟康唑可代替棘白菌素用于初始治疗；

建议对所有血液念珠菌分离株和其他临床相关念珠菌分离株进行唑类药物敏感性检测27。

治疗肝硬化患者感染首先需要确定病原体，包括真菌病原体；

其次是要预防多器官衰竭；

第三是避免院内感染；

最后是判断预后。

此外，治疗感染的同时需要决定是否转诊患者接受危重症治疗评估、肝移植和临终照护（图2）。

图2. 

肝硬化患者疑似感染的治疗流程

这些宽泛指南可被各医院临床规范、细菌的地区和全国耐药模式和临床判断所取代。

DVT表示深静脉血栓形成，ICU表示重症监护病房，MAP表示平均动脉压，PMN表示多形核白细胞。

经验性抗生素治疗需考虑以下因素：

医疗环境（即患者是否在危重症治疗病房）、临床表现的严重程度、感染来源（医疗相关感染、院内感染或社区获得性感染），以及抗生素的地区或全国耐药模式。

对于感染性休克患者，确定致病微生物是关键，而且时间紧迫。

必须尽早应用有效抗生素，甚至是将患者收入院之前在急诊科应用，肝硬化患者的抗生素治疗每延迟1小时，死亡风险将增加至1.86倍41。

根据患者接受治疗后的反应和抗生素敏感性，在合理范围内尽早降低治疗强度28。

危重症治疗

肝硬化患者的感染可能无并发症，也可能导致肝衰竭和肝外器官衰竭，这种情况称为慢性肝衰竭急性发作42。

感染可发展为感染性休克，这是一种以循环、细胞和代谢严重异常为特征的分布性休克（distributiveshock）。

心脏对低血压的反应可能因肝硬化性心肌病而受损43。

肝硬化患者感染性休克的死亡率高达65%，但与约20年前的几乎全部死亡相比已经大幅降低44。

感染性休克的判定标准是在无血容量不足的情况下，平均动脉压＜65mmHg或血清乳酸水平＞2mmol/L（18mg/dL）45。

但这些标准尚未在肝硬化患者中进行验证。

感染性休克的治疗包括早期采取目标导向治疗、就诊后1小时内给予抗生素、血管内容量复苏、通过乳酸清除率监测组织氧合、支持衰竭器官和对某些患者进行肝移植（图2）。

对于肝硬化患者，建议的目标平均动脉压为≥60mmHg，而不是≥65mmHg，而在心室充盈压、容积、乳酸水平或中心静脉血氧饱和度方面无具体目标46。

对于循环休克患者，还建议放置动脉导管和中心静脉通路，并在液体复苏期间使用超声心动图进行监测。

腹水引起腹内压升高时，通过监测中心静脉压评估容量状态可能不准确。

但不建议通过常规测定膀胱压力来确定腹内压，而且测定膀胱压力也不能帮助我们判断是否需要穿刺47。

建议通过超声心动图测定快速补液后的动态变化，以评估容量状态。

下腔静脉直径随呼吸的变化和左心室流出道的速度-时间积分可用于测定脓毒症患者的液体反应性，但它可能很难测定下腔静脉受压的腹水患者的下腔静脉塌陷。

除右心室功能不全或肺动脉高压患者外，不建议放置肺动脉导管，因为有出血风险。

监测尿量是理想方法，因为少尿可比血清肌酐水平升高更准确地反映血容量不足的初始阶段，但不建议常规插入导尿管46。

通过测定血清乳酸水平的方式判断缺氧，乳酸水平升高表明缺氧48。

虽然肝硬化患者的乳酸清除率降低，但血流动力学不稳定患者的乳酸水平升高在证明有其他原因之前仍归因于感染性休克。

肝硬化患者的白蛋白结构和功能改变导致免疫缺陷和感染风险增加，输入白蛋白可降低感染风险49。

各项研究尚未证明白蛋白对脓毒症患者的疗效优于晶体制剂，但对关于脓毒症扩容治疗的所有研究进行的荟萃分析提示，输入白蛋白与90日生存率提高相关50。

使用5%白蛋白时，血浆容量的扩增量约等于输入量。

使用25%白蛋白时，血浆容量扩增量等于输入量的3～5倍，但扩增速度较慢。

因此，快速容量复苏首选5%白蛋白。

在肝硬化合并1型肝肾综合征的成人患者中，在改善肾功能方面，特利加压素+白蛋白比安慰剂+白蛋白更有效，但前者与较高的呼吸衰竭风险相关51。

经过容量复苏和24～48小时抗生素治疗后，如果平均动脉压仍低于60mmHg时，则去甲肾上腺素是一线治疗药物（图2）。

去甲肾上腺素可增加心脏前负荷和收缩力，但长期用药可导致心动过缓、心律失常和组织缺血。

如果低血压持续，可给予氢化可的松，因为肾上腺功能不全在肝硬化合并脓毒症患者中常见52。

糖皮质激素可加快休克的消退速度，但并无远期生存获益，且可能与胃肠道出血相关53。

经充分治疗后病情仍恶化的患者可能适合肝移植。

多器官功能衰竭患者的死亡风险较高，但目前并不清楚我们应根据器官功能衰竭评分54,55将患者排除出器官移植名单（因为无效），还是反之，即根据该评分将患者在肝移植名单上的位置提前。

在一组病重患者中选出接受器官移植的人既是科学亦是艺术。

对于已接受24～48小时抗生素治疗的感染患者，我们可考虑为其进行肝移植，而如果有肌肉减少、虚弱、对血管升压药需求增加，以及因急性呼吸窘迫综合征接受通气支持等因素，我们通常会将患者排除出考虑移植的名单。

对于不适合移植的患者，可评估其是应接受临终照护。

此类决策往往涉及多学科，而且这些状况下的治疗目标需尽早与患者家人和姑息治疗团队讨论，并经常更新。

感染预防

由于肝硬化合并感染患者的预后糟糕，因此需考虑采取预防策略，包括抗生素预防和接种疫苗。

抗生素预防

对于以下三组高危肝硬化高危，应考虑每日应用抗生素预防自发性细菌性腹膜炎：

急性胃肠道出血患者（一级预防），感染风险高的晚期肝硬化患者（一级预防），有自发性细菌性腹膜炎病史的患者（二级预防）（表2）。

在胃肠道出血患者中，应用抗生素与感染率和再出血率下降，生存率提高相关。

对于患晚期肝硬化（Child-Pugh评分≥9分[评分范围为5～15分，评分较高表示肝病较严重]，血清胆红素水平≥3mg/dL[51μmol/L]）、腹水蛋白质含量低（＜1.5g/dL）34，并且肾功能受损（血清肌酐水平≥1.2mg/dL[106.1μmol/L]或血液尿素氮水平≥25mg/dL[9mmol/L]）或有低钠血症（血清钠水平≤130mmol/L）的患者，建议采取一级预防35。

建议对后续自发性细菌性腹膜炎采取长期二级预防，直至患者接受肝移植或死亡。

然而，预防策略有抗生素耐药风险。

表2. 

肝硬化患者的感染、预防和多药耐药*

*GI表示胃肠道，MDR表示多药耐药。

†晚期肝病的定义为有以下至少两种情况：

腹水、严重营养不良、脑病或黄疸。

‡ 

将胆红素值转换为μmol/L需乘以17.1。

将肌酐值转换为μmol/L需乘以88.4。

将尿素氮值转换为mmol/L需乘以0.357。

§

双倍强度药片含有160mg甲氧苄啶和800mg磺胺甲噁唑。

接种疫苗

肝硬化患者需要接种流感、肺炎球菌、带状疱疹、甲型和乙型肝炎、破伤风-白喉-无细胞百日咳、麻疹-腮腺炎-风疹和水痘疫苗。

患者对疫苗的免疫应答与肝失代偿程度成反比。

因此，甲型和乙型肝炎疫苗最好在肝硬化早期接种。

关于COVID-19疫苗的临床试验未纳入肝硬化患者56。

然而，鉴于肝硬化患者面临的COVID-19相关死亡风险高，因此考虑为肝硬化患者接种疫苗是合理的57。

新兴疗法

致病微生物的非培养鉴定法

快速多重聚合酶链式反应“综合征组合检测”可以同时检测和鉴定与典型临床综合征（如血流、呼吸系统、胃肠道或中枢神经系统感染58）相关的多种病原体，并且可能对肝硬化患者有价值。

宏基因组学是对混合生物群落中基因组物质的研究，在诊断特定感染方面的应用相对较新。

宏基因组学有可能在诊断感染方面发挥重要作用，因为肝硬化合并感染患者住院时的微生物群与非感染患者不同59。

在对人工关节感染、糖尿病足感染和不明原因脑炎患者进行的研究中，宏基因组学对微生物的检出率远高于传统的培养法，进而帮助我们实现成功治疗60。

特异性宏基因组技术也可在已鉴定出的微生物中检测MDR和广泛耐药基因58。

宏基因组学面临的挑战包括费用、周转时间、宿主DNA造成的污染、无法区分死细菌和活细菌，以及需要生物信息学专业知识。

这些障碍随时间推移已逐渐减少，在现阶段，我们可以探索应用宏基因组检测疑似感染但不能培养的体液中的微生物。

静脉输入白蛋白

除提高胶体渗透压外，静脉输入白蛋白还具有抗感染和减少病原体的作用，对药物的结合和转运也很重要。

长期给予白蛋白有可能减少肝硬化门诊患者的并发症（包括感染61），但对等待肝移植的患者效果较差62。

在失代偿性肝硬化住院患者中，输入白蛋白不能预防感染，且严重不良事件的数量超过目前的标准治疗63。

因此，不建议常规给予白蛋白来预防感染。

微生物靶向治疗

肝硬化患者感染的微生物靶向治疗包括益生菌和益生元、粪菌移植和噬菌体疗法（表3）。

表3. 

肝硬化患者感染的现有和新兴疗法的疗效和局限性*

*FDA表示美国食品药品管理局，IND表示试验性新药，RCT表示随机对照试验。

益生菌和益生元

对MDR微生物定植的门诊患者进行的多项研究未能证明使用多株或单株益生菌有益64,65。

乳果糖是用于治疗肝性脑病的益生元，乳果糖用药后MDR微生物的感染率或携带率无明显变化66。

粪菌移植

粪菌移植是以胶囊或液体制剂形式将经过过滤的粪便物质从供者安全地转移到受者67。

对MDR细菌感染率高的患者（如接受骨髓移植的中性粒细胞减少症患者）开展的研究表明，粪菌移植可降低抗生素耐药感染的风险68。

粪菌移植对于肝硬化患者是安全的，解决了与抗生素相关的微生物群结构和功能崩溃，且减少了受者的大量抗生素耐药基因69,70。

然而，如果供者未经过仔细选择，粪菌移植这一操作本身就可能成为感染源71。

虽然对晚期肝硬化开展的初步研究表现出前景，但通过粪菌移植来降低重复感染和抗生素耐药感染风险仍需进一步研究。

噬菌体疗法

噬菌体已经用于治疗抗生素耐药感染，并取得了不同程度的成功72。

噬菌体疗法的优点包括可杀灭细菌和穿透生物膜，而缺点则与菌株特异性和耐药风险相关73。

噬菌体疗法可外用、静脉给药或口服。

噬菌体疗法用于肝硬化合并感染患者尚未通过审批，而且该疗法需做到个体化，因此目前噬菌体疗法难以广泛应用。

未来方向及总结

感染严重影响肝硬化的自然史。

流行病学特征和致病微生物正发生急剧变化，部分原因是合并用药和抗生素滥用。

改善患者生存需要提出高度怀疑、早期诊断、快速使用有效抗生素和预防多器官衰竭。

预防进一步感染及感染对肝移植候选资格的负面影响仍然是难题。

我们亟须可改善肝硬化合并感染患者不良预后的有效治疗策略。

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