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7血红蛋白
第七章血红蛋白：
蛋白质发挥作用的图景
在血管中，红细胞将肺部氧气运送到需要氧气的组织。
血红蛋白有四个亚基，每个亚基有一个结合氧的色素基团（即血红素）。
血红素使红细胞具有红色，能够根据需要运输和释放氧气。
血红蛋白是空间结构明了的首例蛋白质。
上图的右边是血红蛋白一个亚基的折叠结构。
[Left,DrDennisKunkel/VisualsUnlimited]
有氧代谢能够获得更多的能量，因此生物从厌氧代谢转变成有氧代谢是一个巨大的进步。
生物体有氧代谢葡萄糖所获得的能量是无氧代谢葡萄糖所获得能量的15倍。
单细胞生物或其它简单生物能够直接从空气或周围水溶液获取氧气。
脊椎动物获取氧气的方式有两种。
第一种方式是用循环系统将氧气输送到全身。
第二种方式是采用运氧和储氧蛋白（血红蛋白和肌红蛋白）。
血红细胞有血红蛋白。
血红蛋白能够将肺部氧气运送到各个组织，并将各组织的CO2和H+运回肺部。
位于肌肉的肌红蛋白是氧气储存蛋白，能及时提供肌肉需要的氧气。
比较肌红蛋白和血红蛋白能够阐明蛋白质结构和功能的一些重要内容。
这两种蛋白质进化相关，结合氧的结构几乎一致。
但是血红蛋白携带氧的能力大，能够达到90%的潜在氧容量。
在相似的条件下，肌红蛋白质能实现其潜在氧容量的7%。
这种巨大差异的原因何在？
肌红蛋白是单链多肽，而血红蛋白有4条多肽链。
血红蛋白四条多肽链结合氧是协同进行的，即一个亚基与氧结合能够增加同一蛋白其余三个亚基结合样的能力。
而且，血红蛋白结合氧的能力还受到结合的CO2和H+的正调节。
氧结合的协同性和受CO2和H+的调节性使血红蛋白在不同组合的结合状态能改变血红蛋白的三维结构。
血红蛋白和肌红蛋白在生物化学史上占重要地位。
这些蛋白是首例用x-射线晶体图谱解析三维结构的蛋白质。
而且基于蛋白质序列变异导致疾病的概念就是从镰刀型贫血病研究提出的。
这个疾病是血红蛋白多肽链单个氨基酸发生变异所致的。
血红蛋白研究给生物化学提供了很多内容，既包含血红蛋白自身的生物化学，也包括血红蛋白作为原型研究其它蛋白质的内容。
7.1肌红蛋白和血红蛋白将氧结合于血红素的铁原子上
测定三维结构的第一个蛋白质是鲸鱼的肌红蛋白。
1950年代，JohnKendrew在x-射线晶体学研究阐明了该蛋白质的结构（图7.1）。
肌红蛋白的α-螺旋多，螺旋间用拐弯连接形成球状结构。
图7.1肌红蛋白结构。
肌红蛋白是一条多肽链，形成的α-螺旋用拐弯连接，有一个氧结合位点。
肌红蛋白有氧结合状态（称为氧合肌红蛋白，oxymyoglobin）或无氧状态（称为去氧肌红蛋白，deoxymyoglobin）。
与血红蛋白一样，肌红蛋白结合氧的能力依赖于血红素辅基。
血红素辅基使血液和肌肉显示特有的红色。
血红素是有机分子，中央是铁原子。
这个有机分子叫原卜啉，四个卜啉环之间用次甲基连接起来形成四卜啉环。
卜啉环上连有四个甲基、两个乙烯基、和两个丙酸基团。
铁原子处于原卜啉的中央。
铁原子与四个卜啉环的氮原子结合。
正常状态下，铁原子处于氧化状态Fe2+。
在血红素平面的两侧，铁离子还能形成另外两个化学键。
这两个结合位点称为第五和第六配位位点。
肌红蛋白中，第五配位位点被蛋白质组氨酸的咪唑环占居。
这个组氨酸称为近位组氨酸（proximalhistidine）。
脱氧肌红蛋白第六配位点空余，可以结合氧。
铁离子处于卜啉环平面外0.4A处（此时的铁离子比卜啉环中央孔大，无法嵌入中央孔）（图7.2，左边）。
图7.2氧结合改变铁离子位置。
在脱氧状态铁离子处于卜啉环平面的外部（左边）。
当铁离子与氧结合，铁离子就移入血红素平面的中央（右边）。
氧分子与铁离子第六配位点的结合导致铁的电子云发生重排，铁离子比原来的直径小得多，因此铁离子就被移入卜啉环平面中央孔内（图7.2，右边）。
铁离子电子结构的改变伴随着磁性的改变，成为功能性磁共振成像（fMRI）的基础。
fMRI是脑功能检测的有效手段（32.1节）。
1936年LinusPauling基于磁性测量就预测出氧结合导致结构改变，比肌红蛋白和血红蛋白三维结构阐明时间早25年。
肌红蛋白结构阻止活性氧释放
肌红蛋白结构阻止活性氧释放
氧与血红素内铁离子的结合使铁离子的电子向氧偏移。
三价铁离子（Fe3+）与超氧阴离子（O2-）形成的复合物（图7.3）能很好解释其结构。
离去氧是氧气，而不是超氧离子。
首先释放超氧离子是能够破坏很多生命物质的活性氧。
其次，释放超氧离子使铁离子处于三价状态，即正铁肌红蛋白（metmyoglobin），不能重新结合氧。
因此丧失了储氧功能。
肌红蛋白的这些特征使之不大可能释放超氧负离子。
尤其是结合口袋还有一个远端组氨酸（distalhistidine）供应氢键供体与氧形成氢键（图7.4）。
结合氧的超氧特性强化了这种相互作用。
因此肌红蛋白的蛋白质部分控制血红素活性，使之更适于与氧可逆性结合。
图7.3铁-氧结合。
血红蛋白铁与氧的相互作用可以看作Fe2+与氧气结合和Fe3+与超氧负离子结合的共振结构。
图7.4稳定结合的氧。
远端组氨酸与结合氧形成氢键有助于氧合肌红蛋白的稳定。
血红蛋白是四个肌红蛋白类亚基组合而成的蛋白质
在肌红蛋白三维结构确定不久，MaxPerutz就解析出马血红蛋白的三维结构。
自此之后，很多血红蛋白（包括人类血红蛋白）的三维结构被确定。
这些血红蛋白分子有四条多肽链，两个多肽链叫α-链，另两个多肽链叫β-链（图7.5）。
每个亚基的α-螺旋排列与肌红蛋白的α-螺旋排列完全相同（图6.13有两者之间的结构比较）。
蛋白质结构是球状。
在鲸鱼及红蛋白和人血红蛋白之间，α-链有25%的一致性，β-链有24%的一致性。
关键残基，包括近端组氨酸和远端组氨酸，都高度保守。
因此，蛋白质的α-链和β-链相互之间，以及这些多肽链与鲸鱼肌红蛋白之间发生了差异进化。
图7.5脱氧血红蛋白的四级结构。
血红蛋白有两个α-链和两个β-链，成αβ-二聚体发挥作用。
（A）绸缎示意图。
（B）空间填充模型。
血红蛋白四聚体也叫血红蛋白A（HbA）。
这种四聚体更恰当地描述成一对αβ-二聚体（α1β1和α2β2）结合构成的四聚体。
在脱氧状态，这些αβ二聚体界面间相互结合广泛，包括C-端的相互结合。
四聚体中血红素是相互分开的，铁原子之间的距离达24~40A。
7.2血红蛋白与氧协同结合
比较这些蛋白质结合氧的特性。
结合氧的特征用氧结合曲线表示，即蛋白质结合氧的饱和度对氧浓度作图。
饱和度Y是已经结合的氧的个数与可能的氧结合位点之间的比值。
Y值得取值范围是0~1之间。
0表示所有结合位点都没有结合氧，1表示所有结合位点都结合氧。
氧气浓度用氧分压pO2表示。
肌红蛋白的氧结合曲线就是简单的化学平衡（图7.6）。
注意，肌红蛋白氧结合曲线随pO2增加急剧升高，随后达到平台。
结合一半饱和度的pO2值是2torr（mmHg）。
图7.6肌红蛋白氧结合情况。
当氧分压达到2torr时，有一半的肌红蛋白与氧结合。
相反，血红蛋白结合氧的曲线具有一些显著特征（图7.7）。
这种曲线与肌红蛋白的简单平衡曲线不同，与“S’形很相似。
因此血红蛋白的氧结合曲线成为S曲线。
结合氧的能力比肌红蛋白弱。
一半结合位点结合氧的浓度达到26torr。
注意这种结合曲线是血红蛋白离开红细胞的情况。
实际上，在红细胞内血红蛋白与2,3-二磷酸甘油相互作用更加降低了血红蛋白与氧的亲和性。
这一情况在稍后将详细讨论。
图7.7血红蛋白的氧结合曲线。
这个曲线是红细胞血红蛋白结合氧的情况，呈S形。
该曲线显示血红蛋白各个结合位点结合特性不同，但各位点间存在相互作用。
为了与肌红蛋白进行比较，肌红蛋白氧结合曲线用黑线表示。
S型结合曲线表明蛋白质结合氧的行为特殊。
一个位点结合氧分子将增加该蛋白其它空余位点结合氧的能力。
相反，一个位点排出氧分子将增加该蛋白质其它位点排出氧分子的能力。
这种结合行为叫协同性，因为一个位点的结合反应与该蛋白质其它位点结合性相互依赖。
下面我们将详细讨论协同结合的机理。
血红蛋白结合氧的协同性有什么生理意义？
氧必须在血液中从肺部（相对压强是100torr）运输到代谢活跃的组织（氧分压很低，典型的数据是20torr）。
S型曲线的协同行为能够有效地运输氧（图7.8）。
在肺部，氧结合血红蛋白达到98%的饱和度。
进入组织血红蛋白结合氧的饱和度就跌至32%，即释放了66%的氧气（98%-32%=66%）。
协同性释放有助于血液在组织更完全地释放氧气。
如果采用肌红蛋白运输氧气，在肺部98%的氧结合位点结合氧，但是在组织还有91%的位点处于氧结合状态，即只有7%的结合位点运输氧气。
因此肌红蛋白结合氧的能力太强而不适于承担运氧功能。
如果蛋白没有协同性（但生物进化是蛋白结合氧能力达到最佳状态），从100torr的氧分压环境到达20torr的氧分压环境，有38%的氧结合位点运送氧（63%-25%=38%）。
因此血红蛋白的协同性结合和释放氧气使血红蛋白运氧能力相当于肌红蛋白和非协同性氧结合蛋白运氧能力的10倍和1.7倍。
图7.8协同性促进血红蛋白的运氧能力。
由于血红蛋白氧结合位点具有协同性，血红蛋白运氧能力比肌红蛋白和非协同性蛋白（即使这种蛋白具有最佳的氧亲和性）运氧能力更大。
进一步考察休息状态和运动状态组织的氧浓度揭示血红蛋白运氧的效率（图7.9）。
在休息状态，肌肉的氧浓度达到40torr。
在运动状态肌肉的氧浓度只有20torr。
从肺部氧分压100torr到休息肌肉的40torr，血红蛋白氧结合位点从98%结合降低至77%结合，释放了21%的氧气（而氧分压降低了60torr）。
从40torr的氧分压降低至20torr，氧结合的饱和度从77%降低至32%，释放了45%的结合氧（虽然氧分压只降低20torr）。
因此从静止到运动氧浓度的变化相应于氧结合曲线最陡峭的区域，因此能够在组织最需要的时候有效地供应氧。
7.3节我们还要介绍血红蛋白促进生理应答的其它特性。
图7.9对运动的应答。
从40torr的分压氧（休息组织）进入20torr的分压氧（运动组织）氧结合饱和度在结合曲线的急剧降低区域。
因此血红蛋白能够将氧气有效地运往运动组织。
氧结合能显著改变血红蛋白的四级结构
血红蛋白协同性结合氧要求一个位点结合氧能够影响这个蛋白其余的氧结合位点结合氧的能力。
由于血红蛋白铁离子之间距离大，因此一个位点直接影响另一位点是不可能的。
位点之间只可能间接影响。
影响的机理涉及蛋白质的四级结构。
血红蛋白结合氧导致四级结构发生改变，即α1β1二聚体和α2β2二聚体之间旋转15度。
二聚体内部没有变化（仅仅是二聚体之间发生移动）。
结果，两个二聚体之间的界面受到很大的影响。
最近研究表明，氧结合后血红蛋白两个二聚体相互间的自由度比脱氧血红蛋白高。
图7.10血红蛋白结合氧导致的四级结构变化。
注意，结合氧导致一个αβ二聚体相对于另一个αβ二聚体旋转15度。
脱氧血红蛋白的四级结构称为T（即紧缩，tense）型（因为亚基之间的限制大）。
所有位点都结合氧的四级结构称为R型（即松弛，relax）。
根据R约束少的观察，紧缩（T）和松弛（R）的称谓似乎特别贴切。
重要的地方在于，R状态限制少，与氧气的结合力大；而T状态受限多，与氧结合力弱。
氧与血红蛋白一个结合位点结合启动整个蛋白分子从T-型转化成R-型，增加了其余位点结合氧的亲和性。
血红蛋白的亲和性可以用几个模型解释
为了解释配体与多亚基蛋白质之间的结合特性，建立了两个限制模型。
协同模型，即MWC模型，是JacquesMonod,JeffriesWyman,和Jean-PierreChangeux首先提出来的。
该模型假定多亚基蛋白质有两个结构状态，即T态和R态。
配体与多亚基蛋白的结合使两种结构状态发生移动（图7.11）。
因此血红蛋白每与一个氧气分子结合，就导致四聚体向R态转变的可能性就增加。
在脱氧状态，血红蛋白四聚体几乎全都是T态。
但是，氧分子与一个结合位点结合就会导致蛋白质从T态向R态转变，因此蛋白质结合氧的亲和力大大提高。
氧气更容易与其它三个空余的结合位点结合。
氧气浓度低，所有蛋白质分子处于T态，与氧的结合曲线就很低。
有一部分位点结合氧气，导致蛋白质分子变成R态，氧结合曲线就非常陡峭。
随后，R态蛋白质所有位点都结合氧分子不能在结合氧分子，氧结合曲线回复成平坦（图7.12）。
这些事件导致血红蛋白结合氧呈“S”型曲线，蛋白质结合氧的这种特性使之能够有效地运输氧气。
图7.11协同模型。
所有分子要么呈T态，要么是R态。
在各种氧结合水平都存在T结构和R结构之间的平衡。
蛋白质没有结合氧，平衡倾向于T结构。
当所有位点都与氧结合，平衡倾向于R结构。
R态结合位点对氧的亲和性远远大于T态。
图7.12T到R的转化。
血红蛋白的氧结合曲线可以视为所有蛋白质都是T型的氧结合曲线和所有蛋白质都是R型的氧结合曲线的综合。
由于氧分子的结合导致T型向R型转化，血红蛋白结合氧的曲线变成S形。
在协同模型中，每个四聚体只能选取全是R型或全是T型之一。
还有一种模式，即序变模型，配体与一个位点结合只增加相邻位点的结合亲和性，不会导致蛋白质一次性地将T型转变成R型（图7.13）。
图7.13序变模型。
一个配体的结合改变该配体结合亚基的构型。
这种构型变化诱导邻近亚基的变化，使后者与配体的亲和性增加。
协同模型或序变模型能够很好地描述血红蛋白协同结合曲线吗？
没有一种模式能彻底解释血红蛋白的氧结合行为。
实际上，需要将两种模式综合才能解释。
血红蛋白三个位点都结合氧分子时，表现为协同模型（此时四聚体结构呈全R态），剩下的结合位点与氧气的亲和力比全T模型的氧亲和性高20倍。
但是，血红蛋白氧结合行为又不全是协同模式。
如果四聚体只有一个位点结合氧，四聚体主要是T态，但此时的血红蛋白结合氧的亲和性相当于全是T态的脱氧血红蛋白的3倍。
从这个角度看，其行为呈序变模式。
这些结果表明协同模型和序变模型是理想情况。
血红素结构变化传递到α1β1和α2β2界面
现在我们看看一个位点与氧结合如何导致T和R型结构之间的平衡发生转化的。
如同肌红蛋白，血红蛋白一个亚基与氧结合导致铁原子从卜啉环平面外侧移入卜啉环平面内部。
铁原子移动导致第五配位键的邻近组氨酸移动。
而该组氨酸是一个α-螺旋的一部分，因此这个α-螺旋也跟着移动（图7.14）。
这个螺旋的C-端处于两个αβ-二聚体之间的界面，此螺旋C-端位置的变化有利于T态向R态转化。
结果，一个亚基铁原子移位直接传递到其它亚基。
二聚体界面的重排提供了亚基之间通讯的途径，导致氧结合具有协同性。
图7.14血红蛋白的构型转化。
铁原子氧化后移动，带动组氨酸残基向卜啉环移动。
而组氨酸所在的α-螺旋也跟着移动改变了两个αβ-二聚体之间的界面，诱导其它的结构变化。
氧合血红蛋白（红色）后面画出了脱氧血红蛋白（灰色），以利于结构比较。
红细胞的2,3-二磷酸甘油酸是影响血红蛋白氧亲和性的关键
为了让血红蛋白有效地发挥作用，需要血红蛋白在T-型稳定到足量氧气与血红蛋白结合才转化成R-型。
但是T-型血红蛋白很不稳定，生理条件下少量氧气就能将T-型转化成R-型。
因此需要一种机制来稳定血红蛋白的T-型结构。
比较纯化血红蛋白和红细胞血红蛋白的氧结合性质，发现红细胞稳定血红蛋白T-态结构的机制（图7.15）。
纯化血红蛋白结合氧的亲和性比红细胞高。
这种差异的基础是细胞含有2,3-二磷酸甘油酸（2,3-BPG，或2,3-DPG）。
红细胞的2,3-BPG含量与血红蛋白含量几乎相当（约2mM）。
这个化合物含有很多阴离子。
没有2,3-BPG，血红蛋白运输氧的能力很差，在组织只能释放8%的氧气。
图7.15纯化的血红蛋白和红细胞的血红蛋白结合氧的情况。
纯化血红蛋白结合氧的亲和性与红细胞血红蛋白结合氧的亲和性大。
这种差异的基础在于红细胞含有2,3-二磷酸甘油酸（2,3-BPG）。
为什么2,3-BPG能够显著降低血红蛋白的氧亲和性？
在2,3-BPG存在时脱氧血红蛋白的晶体结构显示，2,3-BPG结合于血红蛋白四聚体中心的口袋中。
血红蛋白T-态才有这个口袋，而R-态没有这个口袋（图7.16）。
T-态转化成R-态，这个口袋就崩溃，释放2,3-BPG。
因此，为了发生T-态向R-态转变，就要破坏2,3-BPG与血红蛋白之间的相互作用力。
在2,3-BPG存在时，血红蛋白四聚体需要更多位点与氧结合才能将T-态转化成R-态。
如此一来，2,3-BPG能够将T-态维持至氧气浓度达到足够高度。
图7.162,3-BPG与人脱氧血红蛋白结合的模式。
2,3-BPG与脱氧血红蛋白中央孔穴结合（左边）。
每个β-亚基有三个正电荷基团与2,3-BPG相互作用（右边）。
[Drawnfrom1B86.Pb]
2,3-BPG与氧气没有任何相似之处，因此用2,3-BPG调节血红蛋白就显得相当特别。
血红蛋白的主要功能是运输氧气。
2,3-BPG是别构效应剂（allostericeffector）。
别构效应剂结合位点与蛋白质行使功能的结合位点完全不同，因此别构效应剂的结构与氧气结构不同就可以理解了。
在第十章我们介绍酶活性调解时还会介绍别构效应剂。
2,3-BPG与血红蛋白结合还有其它的生理意义。
胎儿表达的血红蛋白是两个α链和两个γ链构成的四聚体（与成人不同）。
γ链与β链一致性达到72%，其中143位的组氨酸背丝氨酸代替。
这个位点在成人血红蛋白中参与蛋白质与2,3-BPG结合。
用Ser替代His，删除了2,3-BPG的两个阳离子结合位点（每条链提供一个），降低了2,3-BPG与血红蛋白的亲和性。
因此胎儿血红蛋白结合氧的亲和性比成年人血红蛋白结合氧的亲和性高（图7.17）。
氧亲和性差异使母体红细胞结合氧气能被有效地运送到胎儿红细胞。
γ链也是基因重复后特异化的产物。
胎儿血红蛋白是基因重复-特异化解决生物所面临挑战（如何将母体氧气运送到胎儿体内）的实例。
图7.17胎儿红细胞的氧亲和性。
由于胎儿红细胞的血红蛋白不结合2,3-BPG，胎儿红细胞对氧的亲和性比母体红细胞高。
7.3H+和CO2促进氧气释放：
Bohr效应
我们已经知道，血红蛋白所携带的氧气在最需要氧气的组织（氧分压低）能协同性释放。
血红蛋白应答需氧的其它环境信号能加强这种协同能力。
快速代谢组织，例如收缩肌肉，产生大量的H+和CO2。
血红蛋白发生进化，H+和CO2浓度愈高，血红蛋白释放O2愈多。
如同2,3-BPG，H+和CO2也是血红蛋白的别构效应剂，其结合位点与氧结合位点不同。
在ChristianBohr于1904年发现这一现象之后，H+和CO2对血红蛋白结合氧的调节称为Bohr效应。
血红蛋白结合氧的亲和性随pH值从7.4降低而下降（图7.18）。
当血红蛋白进入pH值低的区域，血红蛋白释放氧的能力提高。
例如肺部pH值是7.4，氧分压是100torr，而运动肌肉的pH值是7.2，氧分压是20torr，血红蛋白能够释放77%的氧气。
如果pH值没有改变，血红蛋白只能释放66%的氧气。
蛋白质结构和化学研究揭示了pH效应的化学基础。
产生这种效应的化学基团至少有两套：
α-链N-端的α-氨基和β146和α122的组氨酸侧链（它们的pKa值接近于7）。
在脱氧血红蛋白中，β146与另一αβ二聚体的α链的赖氨酸形成盐键。
由于多肽链C-端β146与另一αβ二聚体的α链的赖氨酸形成盐键，锁定β146组氨酸与同一链的β94Asp相互作用形成盐键（图7.19）。
图7.18pH对血红蛋白氧亲和性的影响。
pH从7.4（红色）降至7.2（蓝色）导致氧合血红蛋白释放氧气。
图7.19Bohr效应得化学基础。
在脱氧血红蛋白中，三个氨基酸残基形成两个盐桥稳定T-态结构。
一个盐桥依赖于β146氨基酸侧链质子化。
脱氧血红蛋白带负电荷的β94位天冬氨酸羧基与质子化的β146氨基酸侧链形成盐桥。
注意，这两个残基间的氢键（绿色虚线）能稳定这个盐桥。
还有其它基团参与，形成血红蛋白四聚体分子内的盐键。
这些盐键的形成稳定了蛋白质的T-态结构，使蛋白质释放氧气的能力更大。
例如在pH值高时，β链的β146氨基酸侧链没有质子化，不能形成盐键。
但是，pH值降低使β146氨基酸侧链质子化，与β94位天冬氨酸形成盐键，稳定T-态结构。
CO2是能够穿过红细胞膜的中性物质。
红细胞膜的运输蛋白（包括与Rh血型结合的蛋白质）有助于CO2的跨膜运输。
CO2刺激血红蛋白释放氧气的机制有两种。
第一，胞内CO2浓度过高导致红细胞内pH值降低（图7.20）CO2与水结合形成碳酸。
这个反应受碳酸脱水酶促进。
红细胞的碳酸脱水酶含量很丰富（在第九章将详细讨论这个酶）。
碳酸的pKa值是3.5，因此一旦形成碳酸，碳酸将解离成HCO3-和H+，导致pH值降低。
pH值降低会稳定血红蛋白T-态结构，促进血红蛋白释放氧气。
图7.20CO2和pH。
组织产生的CO2能扩散到红细胞。
在红细胞内，CO2与水反应生成碳酸（此反应收碳酸脱水酶催化）。
碳酸能解离形成HCO3-和H+，导致红细胞内pH值降低。
第二种机制是CO2直接与血红蛋白相互作用刺激血红蛋白释放氧气。
在同一pH值条件下，CO2对血红蛋白结合氧的影响行为见图7.21。
有CO2时，pH7.2氧分压达40torr血红蛋白能够能够释放90%的氧。
CO2与血红蛋白N-端氨基反应形成羧胺，将N-端带正电荷或中性的氨基转化成带负电荷的胺羧基。
多肽链的N-端处于两个αβ二聚体界面，带负电荷的N-端参与盐键形成稳定血红蛋白的T-态结构，有利于氧气释放。
这个过程不仅有利于氧气释放，还能运输CO2。
实际上有14%的CO2是利用血红蛋白运输的。
图7.21CO2效应。
CO2使血红蛋白氧亲和性降低范围超出pH值降低所造成的影响，使肺部氧气能更为有效地输送到组织。
红细胞释放的CO2大多数是以HCO3-形式（在红细胞内CO2被转化成碳酸）在肺部释放（图7.22）。
红细胞膜上特殊的运输蛋白将细胞内HCO3-与细胞外的Cl-交换，将红细胞内大多数HCO3-运出。
用这种方式将高浓度CO2以HCO3-形式从组织运到肺部。
在肺部，HCO3-又逆转生成CO2，以气体的形式从肺部呼出。
因此，组织产生的CO2导致红细胞pH值降低促进血红蛋白释放氧气，而CO2自身转变形式在血浆运输、在肺部释放。
图7.22CO2从组织向肺运输。
大多数CO2以HCO3-形式（在红细胞内将CO2转变成HCO3-，然后释放到血浆）运输到肺部。
少量CO2与血红蛋白结合形成胺羧基的形式运输。
7.4血红蛋白亚基突变产生疾病
在现代，尤其是人类基因组序列测定已经完成之后，通常会考虑蛋白质序列变异导致的一些疾病。
1949年LinusPauling在研究镰刀性贫血病时提出分子有缺损会致病。
这个概念比Watson和Crick提出DNA双螺旋模型早4年。
患者红细胞在缺氧时形成镰刀状（图7.23）。
Pauling提出这个疾病可能是一个血红蛋白链的氨基酸序列发生改变所致。
现在，我们知道这个假设是非常正确的。
实际上全世界有7%的人是血红蛋白疾病携带者。
本章结尾，我们集中讨论两种重要疾病，即镰刀性贫血和地中海贫血。
图7.23镰刀型红细胞。
正常红细胞附近的一个镰刀型红细胞。
镰刀形贫血是变异的脱氧血红蛋白分子聚集产生的
镰刀性贫血有危险。
患者的红细胞内血红蛋白聚集成纤维（图7.24）。
这些纤维向外伸出，穿过红细胞，使红细胞变形导致毛细血管堵塞、血液流动异常。
患者症状是painfulswellingofextremities，心脏病风险高，因循环障碍易于细菌感染。
镰刀型红细胞不同于正常红细胞，在血液中存活时间短、导致贫血。
图7.24镰刀型红细胞血红蛋白纤维。
电镜图谱显示一个刺破的红细胞有镰刀型细胞血红蛋白纤维。
镰刀型贫血症损伤分子是什么？
VernonIngram在1956年用层析技术证实镰刀型贫血症患者血红蛋白β链
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