生物药剂学药动学重点知识总结.docx

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生物药剂学药动学重点知识总结

名词解释：

1.吸收（absorption）：

药物从用药部位进入体循环的过程

2.分布（distribution）：

药物吸收进入体循环后，通过细胞膜屏障向机体可布及的组织、器官或体液转运的过程。

3.代谢（metabolism）：

又称生物转化，药物在体内酶系统、体液的pH或肠道菌丛的作用下，发生结构转变的过程

4.排泄（excretion）：

药物或其代谢物排出体外的过程。

5.肝首过效应（liverfirstpasseffect）：

从胃肠道吸收的药物，经肝门静脉进入肝脏，药物部分在肝脏被代谢，或随胆汁排泄，使进入体循环的原型药物量减少的现象，为肝首过效应

6.肠肝循环（enterohepatic）：

胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。

7.蓄积（accumulation）：

长期连续用药，机体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。

8.首过效应（firstpasseffect）：

在消化道和肝脏中，口服药物部分被代谢而导致进入体循环的原形药物量减少的现象，称为首过效应，也叫首过代谢。

9.肝提取率（extractionratio，ER）：

在肝细胞内随胆汁排出+药酶代谢的药物比例。

10.消除（elimination）：

代谢和排泄过程。

11.肾清除率（renalclearane，Clr）：

在一定时间内，肾脏能使多少容积的血浆中的该药物清除的能力。

12.药物动力学（pharmacokinetics）：

是应用动力学原理与数学处理方法，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程（即ADME过程）量变规律的学科，即药物动力学是研究药物体内过程动态变化规律的一门学科。

13.隔室模型（compartmentmodel）：

将整个机体（人或其他动物）按药物转运速率特征划分为若干个独立的隔室，这些隔室连接起来构成的一个完整的系统，反映药物在机体的动力学特征，成为隔室模型。

14.平均滞留时间（meanresidencetimeMRT）：

是指所有的药物分子滞留在体内的平均时间，也称为平均通过时间或平均通过时间或平均逗留时间。

15.治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）：

是以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代先进分析技术与电子计算机手段，通过对患者血液或其它体液中药物浓度检测，探讨临床用药过程中人体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的影响。

16.生物利用度（bioavailability）：

是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。

17.生物等效性（bioequivalence）：

指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收程度和速度无统计学差异，反应临床疗效、不良反应与毒性的一致性。

18表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）：

在药物充分分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。

第2章口服药物的吸收

药物转运机制（x）书13-16

一、被动转运：

是指不需要消耗能量，生物膜两侧的药物由高浓度侧向低浓度侧（顺浓度梯度）转运的过程。

1．单纯扩散

特点：

顺浓度差转运；不消耗能量；不需要载体；无饱和性；无竞争性

膜孔转运：

是指物质通过细胞间微孔按单纯扩散机制转运的过程。

2．促进扩散

特点：

顺浓度差转运；不消耗能量；需要载体；饱和性；竞争性

二、主动转运：

是指需要消耗能量，生物膜两侧的药物借助载体蛋白的帮助由低浓度侧向高浓度侧（逆浓度梯度）转运的过程。

特点：

逆浓度差转运；消耗能量；需要载体；饱和性；竞争性；受代谢抑制剂的影响；有结构特异性和部位特异性

1．ATP驱动泵

2．协同转运

三、膜动转运：

是指通过细胞膜的主动变形将物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。

1.入胞作用

2.出胞作用

胃肠道的结构与功能：

书22-24

胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。

一、胃

有褶壁，由于缺乏绒毛而使吸收面积有限，因此除一些弱酸性药物吸收较好外,大多数药物在胃内吸收较差。

成人每天分泌2L胃液；口服药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散和溶解。

（二）小肠

由十二指肠，空肠和回肠组成，长度2～3ｍ。

小肠表面有环状褶壁、绒毛和微绒毛，故吸收面积极大，约为70m2。

其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少。

因此小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位。

小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其他吸收机理，如小肠也是某些药物主动转运的特异部位。

（三）大肠

包括盲肠、结肠和直肠。

粘膜上有皱纹但没有绒毛；停留时间长：

20-30h；蛋白水解酶相对胃和小肠少的多；菌群丰富，厌氧菌400余种；分泌也少，药物释放可获高浓梯度

影响药物吸收的因素：

（x）书24-39

一、生理因素

（一）消化系统因素：

1.胃肠液的成分与性质

2.胃排空和胃空速率

3.肠内运行

4.食物的影响

5.胃肠道代谢作用的影响

（二）循环系统因素

1.胃肠血流速度

2.肝首过效应

3.肝肠循环

4.胃肠淋巴系统

（三）疾病因素

1.胃肠道疾病2.其他疾病

二、药物因素

（一）药物的理化性质

1.药物的解离度

P30例：

阿斯匹林pKa3.5

胃PH=2.5分子型/离子型=10倍（吸收好）

肠中PH=6.5分子型/离子型=1/1000

2.药物的脂溶性

3.药物的溶出

（2）药物在胃肠道的稳定性

3、剂型与制剂因素

（1）剂型与药物吸收-

口服剂型生物利用度高低的顺序为：

溶液剂＞混悬剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片（x）

1、液体剂型

2、固体剂型

（2）制剂处方与药物吸收

1.粘合剂2.稀释剂3.崩解剂4.润滑剂5.增稠剂6.表面活性剂

（3）药物间及药物与辅料间的相互作用

1.胃酸调节2.络合作用3.吸附作用4.固体分散作用5.包合作用

（四）制剂制备工艺对药物吸收的影响

1．混合与制粒2.压片与包衣

★生物药剂学分类系统（BCS）分类：

Ⅰ类为高溶解性/高渗透性药物

Ⅱ类为低溶解性/高渗透性药物

Ⅲ类为高溶解性/低渗透性药物

Ⅳ类为低溶解性/低渗透性药物

基于BCS的制剂设计基本策略：

分类

限速过程

制剂设计的重点

制剂策略

Ⅰ类

胃排空

辅料不应影响药物的溶解及渗透

简单的胶囊或片剂

Ⅱ类

肠内溶出

改善制剂的崩解与溶出

药物微粉化+表面活性剂、纳米粒技术、固体分散体、熔融制粒和挤出、液体或半固体充填胶囊、包衣技术

Ⅲ类

跨膜作用

改善药物的膜渗透性

简单的胶囊或片剂、加吸收促进剂

Ⅳ类

多种因素

改善溶出与膜渗透性

联合Ⅱ类的制剂策略+吸收促进剂

第三章非口服给药途径药物的吸收

注射给药（x）

不同注射给药方式的吸收特点：

1、静脉注射iv

①直接进入血液循环②BA≈100%③注射容量：

5～50mL静脉滴注：

100～1000mL

④制剂：

水溶液（偶为水醇溶液，乳剂或脂质体）

2、肌内注射im

1起效速率仅次于静脉注射②较iv更安全③注射容量为2～5mL

4制剂：

水溶液或油溶液、乳液或混悬液

3、皮下注射sc

①注射容量：

1～2mL②皮下：

结缔组织→毛细血管→血液循环→全身作用③血管少、血流慢→吸收慢④局部用药（局麻药）或延长治疗作用（胰岛素）可给予油混悬剂和植入剂

4、皮内注射id

①很难进入血液循环②药敏实验③0.1～0.2mL

4.其他部位注射

①腹腔内注射（门静脉）②动脉内注射③鞘内注射（血脑屏障）

药物从制剂中的释放是吸收的限速步骤

注射剂中的药物释放速率：

水溶液>水混悬液>油溶液>O/W乳剂>W/O乳剂>油混悬液

皮肤给药（x）

皮肤给药的吸收途径：

表皮途径和附属器途径

主要途径：

角质层和表皮→真皮→毛细血管→体循环

药物以被动扩散的方式进行转运。

主要障碍：

角质层

第四章药物分布

表观分布容积：

在药物充分分布的假设前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。

1、非真实的分布容积

2、没有生理学意义

3、为药动学参数

★影响分布的因素：

（JS）

1、血液循环与血管通透性的影响

组织：

血流量大，循环好，通透性大

药物：

分子小，脂溶性高

2、药物与血浆蛋白结合率的影响

（一）蛋白结合与体内分布

K值越大（结合常数），药物与蛋白质结合能力越强

（2）蛋白结合与药效

（三）影响蛋白结合的因素

1、动物种差2、性别差异3、生理、病理状态

（四）药物血浆蛋白结合的常用研究方法

1、平衡透析法2、超滤法3、超离心法4、凝胶过滤法

三、药物理化性质的影响

脂溶性、解离度、分子量的大小；体液pH

四、药物与组织亲和力的影响

五、药物相互作用的影响

★药物的血浆蛋白结合率>99％，解释为什么当患者患有肝硬化时，游离药物浓度增加，而总血浆药物浓度降低。

肝病→蛋白↓→β↓→游离型↑→中毒？

（剂量↓）

蛋白结合强的药物，体内药物量低时，几乎大部存在于血浆中，当体内药物量增加至某种程度时，血浆中药物所占比例急剧下降，大量药物转移至组织中。

当应用蛋白结合率高的药物时，由于给药剂量增大使蛋白出现饱和，或者同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物后，由于竞争作用将其中一个蛋白结合能力较弱的药物置换下来，这样都能够随着蛋白结合率下降导致药物体内分布急剧变动，从而引起药理作用显著增强。

对于毒副作用较强的药物，易发生用药安全问题。

第5章药物的代谢

药物代谢的作用：

（JD/x）

药物的Ⅰ相代谢：

（x）

1、氧化反应：

（1）侧链烷基的氧化

（2））醛基氧化RCHO→RCOOH

（3）氮原子的氧化伯胺、仲胺、芳胺等：

N-羟基化

（4）硫原子的氧化生成亚砜或砜类化合物例：

奥美拉唑氧化成砜

（5）杂原子上烷基的氧化杂原子N、O、S上烷基（要甲基和乙基）脱离，生成酚、胺和巯基化合物。

2、还原反应

一、P450参与的反应：

（1）脱卤还原反应：

氟烷生成卤代烯

（2）硝基还原反应：

齐多夫定

二、醛-酮还原酶参与的反应：

纳洛酮

3、水解反应

（1）酯类水解：

阿司匹林

（2）酰胺水解：

利多卡因

（3）芳烃类药物水解：

罗非昔布

（4）烯烃类药物水解：

卡马西平

药物的Ⅱ相代谢：

（1）葡萄糖醛酸（GA）结合

（2）与硫酸结合：

磺基结合反应

（3）甲基化

（4）乙酰化：

-NH2

（5）谷胱甘肽结合反应

影响药物代谢的因素：

（x）

1.生理因素：

种属、性别、年龄、个体、疾病等

2.病理因素：

肝脏疾病

3.药物相互作用：

酶诱导和抑制作用

（1）酶诱导作用：

乙醇、巴比妥类、二氯醛比林、苯妥英、利福平

酶诱导作用→促进代谢→药理作用加强→产生耐药性（自身促进代谢）

（2）酶抑制作用：

氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、保泰松

酶抑制作用→抑制肝微粒体酶→抑制代谢→药理作用、毒副作用加强

4.其他

（1）剂型因素：

给药途径对药物代谢的影响与“首过效应”有关

普萘洛尔：

口服静注2~5倍

异丙基肾上腺素：

口服静注1000倍

（2）饮食

（3）环境

第6章药物排泄

肾总的排泄率：

药物肾排泄=药物滤过+药物分泌-药物重吸收

肾小管的重吸收：

肾血流量：

1800L/天；肾小球滤过：

180L/天；尿量：

1.5L/天

99%重吸收

葡萄糖、氨基酸、维生素和氯化钠大部分被重吸收。

代谢废物、尿酸几乎不被重吸收。

肌酸酐完全不被重吸收。

NaCl：

肾小球滤过------1000g/天

尿排出------5~10g/天

被动重吸收的影响因素：

1、药物的脂溶性

脂溶性↑→重吸收↑→非解离↑

硫喷妥；季铵盐

大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除

2、尿pH值和药物的pKa：

4.5~8.0（食物、药物）

pKa＞pH，非解离↑，重吸收↑

巴比妥中毒：

服NaHCO3→尿pH↑→解离度↑→排泄↑

3、尿量：

重吸收为一级速度

尿量↑→药浓↓→重吸收↓

药物中毒，服利尿药

肾小管的主动分泌

特征：

需要载体；需要能量；逆浓度；竞争性；饱和性

弱酸性药物→阴离子分泌：

有机酸

弱碱性药物→阳离子分泌：

有机碱

影响肾排泄的因素：

（x）

1.生理因素

血流量——肾小球率过+肾小管主动分泌

尿量——重吸收，排泄——中毒解救

尿pH——酸碱、碱酸易排泄

其他——年龄、性别、遗传等

2.药物及剂型因素--理化性质

分子量＜300，肾排泄

药物的pKa和解离状态：

强酸、强碱，不解离的弱酸弱碱影响小

水溶性/脂溶性：

硫喷妥重吸收多，排泄少；季铵盐类不重吸收，迅速排泄

血浆蛋白结合率——肾排泄

药物体内代谢：

代谢使极性增加，利于排泄；甲基化和乙酰化使药物极性降低，不利于排泄

药物制剂因素：

不同剂型；不同辅料；新型制剂

3.疾病因素

肾脏受损：

肾小球滤过、主动分泌降低，药物排泄降低，血药浓度升高，药效/毒性增加。

磺酰脲类降糖药用于肾功能不全者，血糖降低

4.药物相互作用

（1）对血浆蛋白的影响

（2）对肾脏排泄的影响

影响肾小球滤过：

普列类提高肾血流量。

影响药物在肾小管的主动分泌：

头孢+丙磺舒

影响竞争性结合重吸收位点：

重吸收减少，排泄增加。

尿液pH及尿量的变化

第八章单室模型

静脉注射给药：

lgC=

t+lg

书175例8-1

其他参数的求算：

1、半衰期（t1/2）：

=

=

2、表观分布容积（V）：

V=

3、血药浓度—时间曲线下面积（AUC）

4、体内总清除率（Cl）

静脉滴注给药：

稳态血药浓度（Css）：

Css=

达稳态所需时间（达坪分数

与半衰期t1/2的关系）

第十章多计量给药

一、多剂量函数-相同剂量、相等给药间隔

稳态最大血药浓度

稳态最小血药浓度

五、达坪分数：

是指n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数。

欲达到达坪度的90%，需要3.32个

，欲达到达坪度的99%，需要6.64个t1/2，

第十一章非线性药物动力学

非线性药物动力学的特点：

（J）

1.药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从米氏方程。

2.药物的消除半衰期随剂量增加而延长；

3.血药浓度和AUC与剂量不成正比；

4.其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；

5.药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化

非线性药物动力学方程--米式方程

（1）当km>>C时，

因此在低浓度或小剂量时，药物体内消除呈现一级动力学特征。

（2）当C>>km时，

在此情况下消除速度与药物浓度无关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零级过程

（3）当C介于以上两种情况之间的时候，药物的消除速度随着剂量的增加而减小，而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增加。

非线性药物动力学的识别：

1、血药浓度/剂量判断

高、中、低不同剂量给药后，相同时间t取血样，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图（剂量与血药浓度归一化）。

线性：

　高、中、低三条线基本重合

非线性：

高、中、低三条线不重合

2、t1/2判断

高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。

如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。

3、AUC判断

可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0-

线性：

AUC/剂量　高、中、低三种剂量比值基本相等

非线性：

AUC/剂量　高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大

4、Css判断（剂量归一化）

线性：

Css/剂量　高、中、低三种剂量比值基本相等

非线性：

Css/剂量　高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大

清除率Cl：

1）当Km>>C时；相当于线性动力学药物总消除率

2）当Km<

3）当一种药物既有线性消除又有非线性消除时两者之和

第十二章统计矩分析

统计矩优缺点：

主要优点:

不受数学模型的限制，适用于线性动力学的任何隔室模型，是一种非房室的数据分析方法。

缺点：

不适用于非线性药动学。

用于药动学研究的数学基础：

基于药物的体内过程是一个随机过程，将药-时曲线看成是一种统计分布曲线，因此根据药-时曲线下的面积就可以进行统计矩计算。

零阶矩S0（AUC）

一阶矩S1（AUMC）

平均滞留时间（MRT）：

MRT=S1/S0=AUMC/AUC

第十三章药物动力学在临床药学中的应用

制定给药方案的步骤：

（x）

已经确定有效治疗血药浓度的药物

1、根据治疗的目的和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂

2、根据药物治疗指数和半衰期，按照药动学方法估算血药浓度允许的波动范围，确定最佳给药间隔

3、根据已知有效治疗血药浓度的范围，按照药动学方法计算最合适的给药剂量

4、根据病人疗效，再调整剂量，直至获得最佳方案

给药方案设计的基本方法：

（x）

（一）、根据生物半衰期设计

常用药物按t1/2长短分为四类：

超速处置类药物，t½1h

快速处置类药物，t1/21~4h

中速处置类药物，t1/24~8h

慢或极慢处置类药物，t½>8h

（1）t½很短的药物（t½＜1hor1~4h）

①若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的方案；

例：

青霉素，t½=0.75h，每6h服250mg

②若治疗窗很窄的药物，可采用静脉滴注的给药方案。

（2）对于中速处置类药物（t½=4~8h）

临床多采用按t½给药（=t½），首次给以负荷剂量的给药方案（首剂加倍）。

（3）t½较长的药物（t½>8h）

临床多采用适当缩短给药间隔，多次分量的给药方案，以减少血药浓度的波动性。

例：

洋地黄毒苷，120h，每天一次，每次0.1mg

（二）平均稳态血药浓度与给药方案设计

（三）稳态血药浓度与给药方案设计

（四）非线性药物动力学给药方案设计

（五）抗菌药物的给药方案

特殊病理与生理状况下给药方

1、根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案：

Wagner法、Giusti-Hayton法

2、根据血药浓度调整给药方案：

Ritschel一点法、重复一点法

TDM的临床意义：

1、指导临床合理用药，提高治疗水平

2、确定合并用药的原则

3、对防止药物过量中毒的诊断具重要意义

4、作为临床辅助诊断的手段

5、TDM研究可作为医疗差错或事故鉴定依据和评价病人是否按处方用药的手段

治疗药物监测的指征：

1、治疗指数窄的药物，如地高辛、茶碱等

2、中毒症状容易与疾病本身相混淆的药物如苯妥英、三环类抗抑郁药

3、个体差异大、具遗传种族差异的药物

4、在治疗剂量范围内具非线性动力学特征的药物

5、需长期用药的病人

6、了解病人服药的顺应性

7、合并用药时药物的相互作用

8、常规剂量时出现毒副反应

9、病人肝肾功能损伤

10、药物过量中毒

11、需调整剂量或改变药物剂型时

第十四章药物动力学在新药研究中的应用

新药各期临床研究的特点及一般要求：

一期临床试验：

健康志愿者，对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究

二期临床试验：

一般选择25-100例病人，特殊的病例要求500例。

确定最佳的治疗剂量范围，记录受益/危害比率。

三期临床实验：

一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验，进一步评价利益与风险关系，为药物注册申请的审查

四期临床实验：

上市后再评价

生物利用度有绝对生物利用度和相对生物利用度之分。

绝对生物利用度：

相对生物利用度：

A吸收最快，C最慢

A有毒性，C不起效

B最好