国家青年科学基金正文模版.doc

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正文：

参照以下提纲撰写，要求内容翔实、清晰，层次分明，标题突出。

请勿删除或改动下述提纲标题及括号中的文字。

（一）立项依据与研究内容（4000-8000字）：

1．项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。

附主要参考文献目录）；

1.1研究的科学意义

结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。

结核菌可侵入人体各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病，是我国发病及死亡人数最多的传染病之一。

它的主要传播途径是呼吸道传播，传染源是接触排菌的肺结核患者[1]，有一定的潜伏期（一般4~8周）。

结核病人经过治疗可减少其身上的结核杆菌，但有些结核杆菌却无法根除，约有10%的结核病人有再次复发的可能，因此具有较高的复发率[2]。

肺结核病人根据痰检结果的阳性和阴性又分为传染性肺结核和非传染性肺结核，阴性肺结核病人不会向外排菌，因此不具有传染性，但仍具有较高的复发率。

据世界卫生组织不完全统计，肺结核的致死率仅次于艾滋病，位居第二，肺结核病是全球最严重的公共卫生问题之一[3]。

既往数据表明，我国肺结核的病例数及新发病人数比较高，形势依旧严峻。

目前，我国肺结核病例数仅次于印度，居世界第二位[4]。

我国每年新发结核病人数达800-1000万，每天有8000人死于结核病，每年有300万人死于结核病，结核病已成为我国重大的社会问题[5]。

据2000年第四次全国结核病流行病学抽样调查（简称流调）显示，我国是全球22个结核病高负担国家之一[6]；2010年第五次流调显示，2001-2010年全国共发现和治疗肺结核患者828万例，其中传染性肺结核患者450万例，男性的患病率要高于女性，并且随着年龄增加逐步增加，75-79岁组达到高峰[7]。

调查结果表明，我国肺结核具有显著的地域特征和年龄结构。

肺结核作为一种慢性传染病，其发生、发展、流行与人口密度、生活习惯、交通、社会因素、环境、气候等都有联系，并且由于其传染性和普遍性，该病的发生、发展及流行是一种空间现象。

据资料显示，我国传染性肺结核集中分布在乡村、中西部地区和丘陵山区等地区，这部分地区肺结核疫情严重及疾病造成的经济负担较大。

西部地区的患病率约为中部地区的1.7倍和东部地区的2.4倍，农村地区患病率约为城镇地区的1.6倍，从中可以看出，我国肺结核病具有显著的地域特征[8]。

2011年卫生部报告指出，肺结核发病和死亡数始终位居甲乙类传染病之首，15岁到35岁的青少年是结核病的高发峰年龄，65岁及以上人群出现肺结核症状的比率是15-65岁人群的2.9-3.3倍，从而具有显著的年龄结构[9]。

因此，对具有空间扩散与年龄结构的肺结核传播机制和发展趋势进行研究具有重要的理论和实际意义。

1.2国内外研究现状及分析

利用数学的理论和方法对传染病进行定性、定量和模拟研究，揭示传染病的发展和传播机理，估计其发展趋势并给出防控策略是传染病动力学研究的重要课题之一。

传染病动力学模型研究已有百年历史，最早可追溯到1760年D.Bernoulli研究天花的预防接种，具有奠基性的工作是1927年由Kermack与McKendrick在[10]中提出的仓室模型，建立了区分疾病流行与否的重要的“阈值理论”，为传染病动力学的理论研究奠定了基础。

基于他们的工作，大批学者利用仓室建模的思想研究了传染病的流行与控制，并取得了丰硕的成果。

这些研究大多是基于空间均匀假设（即假设易感者、感染者和康复者等在空间是均匀分布的），利用常微分方程、差分方程或时滞微分方程等动力学模型，主要是在时间尺度上考虑系统随时间变化的趋势，寻找使疾病灭绝和持久的条件等等[11]。

首先，1999年Keeling教授研究表明[12]，空间扩散影响着传染病（如肺结核等）的传播，因此在对肺结核进行建模时需要考虑空间因素。

空间均匀场假设的传染病动力学模型通常假设每个个体和其他任何个体接触的机会是一样的，系统动态是在同质空间里研究的等。

对空间异质性模型，需要考虑个体或种群的空间位置和他们的空间分布，疾病在空间中的传播具有更强的局部属性。

研究带空间扩散的偏微分方程模型，主要是利用反应扩散方程建模。

反应扩散方程用连续变量刻画时间、空间及个体的状态，且假设个体在空间的运动是以相同的概率向各个方向随机扩散。

反应是指个体变化或物种间相互作用过程，扩散是描述个体的空间运动。

反应扩散模型可分析出个体在空间扩散速度等相关问题，进而很好地反映个体时空分布的形成和变化规律。

基于反应扩散方程的传染病动力学模型是很有意义的工作，不但具有更为丰富的理论内涵，而且能全面揭示疾病传播的潜在实际。

Allen教授等[14]建立了基于反应扩散方程的空间传染病模型，其中假设易感者和感染者在空间中均可自由移动，且感染率和康复率在空间中不是常数，给出模型的基本再生数，研究了平衡点的稳定性。

并指出只限制感染者的活动未必能遏制疾病的传播，而通过接种疫苗和治疗将环境空间化为低危区，或通过隔离局部限制易感者的移动，则疾病有可能被消除。

王稳地教授等对登革热的研究发现，感染率和康复率在空间上的非均匀性对疾病动力学起着重要的作用,通过空间平均化得到的常微分方程系统可能很大程度地低估疾病的危险[15]。

但遗憾的是，据参阅文献所知，目前还没有学者利用反应扩散方程对肺结核的传播动力学行为进行研究。

因此，对反应扩散的肺结核动力学进行建模并分析其动力学行为，将帮助我们更好的认识肺结核的传播机理，准确分析疾病的空间分布特征，从而有的放矢地制定预防和控制措施。

其次，肺结核的传播与年龄结构有着密切的关系，是一个不可忽视的重要特征。

例如，15岁到35岁的青少年是结核病的高发峰年龄，65岁及以上人群出现肺结核症状的比率是15-65岁人群的2.9-3.3倍；为预防肺结核，按年龄接种疫苗是最为广泛应用的措施。

传统的常微分方程模型没有考虑不同年龄群体对肺结核传播的差异性，因此在对肺结核进行建模时需要考虑年龄结构。

这些与年龄有关的模型大都以一阶偏微分方程组或常微分偏微分方程组混合的方式来建立的，通常称之为年龄结构或类年龄结构模型，其模型分析的复杂程度要高于泛函微分方程。

具有年龄结构的传染病模型作为传染病动力学的重要内容之一，已经有了很好的研究[16-19]，但年龄结构的肺结核动力学模型的研究没有太多的进展。

Hoppensteadt最早建立和研究了年龄结构流行病模型[16]，该模型不仅具有年龄结构，而且具有类年龄（即个体在相应类所度过的时间）结构，由于模型比较复杂，作者只讨论了解的适定性，而对该模型平衡解的存在性和稳定性至今仍没有人讨论。

但此后，人们对它的各种特殊情况进行了许多研究，得到了一些有意义的结果。

Webb在专著[17]中介绍了非线性年龄结构种群模型和传染病模型的基本问题和处理方法。

李学志等在[18]中利用半群理论和稳定性理论研究一些高维年龄结构传染病模型。

Magal和Ruan在[19]中利用积分半群理论、中心流型定理和Lyapunov-Perron方法将类年龄结构模型抽象为非稠密定义域半线性的Cauchy问题，得到模型Hopf分支存在的充要条件，等等。

这些结果为建立和研究年龄结构的肺结核动力学模型提供了一定的理论基础。

相对于常微分方程和时滞泛函微分方程模型的稳定性分析，具有年龄结构或类年龄结构传染病模型的全局稳定性研究的复杂程度要高于泛函微分方程。

研究具有年龄结构或类年龄结构的肺结核动力学模型，依旧有很多需要解决的理论问题。

例如，将模型转化成非稠定半线性柯西问题后，如何去掉边值条件的非线性限制？

不同的状态空间对所研究的问题是否会有影响？

对于无穷维动力系统的年龄结构传染病模型，映射半流的一致持续性证明方法，除了利用Hale和Waltman[20]，Magal和Zhao[21]开创的无穷维动力系统的一致持续理论外，Smith和Thieme在[22]中提出的方法是否可以应用，能否将这两种方法推广到年龄结构模型中呢？

此外，当试图通过构造Lyapunov函数证明平衡点的全局稳定性，需要将LaSalle不变集原理平行推广到无穷维动力系统，此时就不得不证明系统生成的映射半流的相对紧性[23]。

上述问题都是深入研究年龄结构和类年龄结构模型需要解决的重要的理论前提,本项目将应用上述理论研究年龄结构的肺结核动力学模型，分析年龄结构模型和常微分方程模型之间的内在联系和本质差别，从而更好地揭示肺结核的传播机制。

事实上，带有空间扩散和年龄结构的模型已经在种群模型方面做过研究[24-26]，但关于传染病模型还没有相关的研究成果，目前这方面的结果亟待丰富和发展。

Gurtin[24]首先提出了一个将扩散项引入到年龄结构种群模型，假设出生函数是常数。

对于出生函数是非常数的情况，直到1988年才由Ndiaye[25]研究，他采用分离变量法和半群方法得到模型解的存在性，但解的正则性和正性并没有讨论。

Nakoulima等在[26]中考虑了一个具有空间扩散和年龄依赖的非线性种群模型，利用粘性消去法和Leray-Schauder不动点定理研究了模型的抛物正则性、解的存在性、唯一性和正性。

上述模型都属于二阶抛物问题，具有更加丰富和复杂的动力学行为。

肺结核的传播具有空间特征和年龄结构，如何建立并分析具有空间扩散和年龄结构的肺结核动力学模型呢？

这类模型将更加符合实际，所得到的动力学性态将会有更加实际的指导作用。

传染病模型与种群模型相比，建模时考虑的变量增多，所建立模型的维数增加，从而用于研究种群模型的一些方法和理论不再适用。

首先需要解决的问题就是如何确定模型的基本再生数，然后分析模型的阈值现象，给出模型行波解及最小波速的存在性等问题。

这些问题的解决将更好的帮助我们去认识和控制肺结核的传播。

最后，肺结核作为传染病的一种，其建模的思想及其稳定性分析方法可用于研究其他具有相似特征的传染病，例如麻疹、霍乱、HIV和孢疹病毒等。

该项目通过对所建立模型的Lyapunov稳定性研究，总结出构造Lyapunov函数的框架性方法，拓宽Lyapunov-LaSalle不变性原理的应用范围。

获得反应扩散的传染病模型、年龄结构的传染病模型和具有空间扩散和年龄结构的传染病模型的一系列简单有效的平衡点稳定性判定准则，从而发展这几类方程的一些相关基本理论和研究方法。

1.3本项目研究宗旨

空间扩散及年龄年龄的肺结核动力学的建模及分析，理论上，系统地发展具有空间扩散和年龄结构模型的理论和方法，促进这几类方程一些相关基本理论和研究方法的发展；实践上，揭示我国肺结核病流行规律及发展趋势；应用方面，肺结核的建模思想和分析方法适合研究其他具有相似特征的传染病，具有广泛的应用性。

该项目的研究不仅将发展和完善传染病模型研究的理论和方法，而且为肺结核等传染病的防控提供理论依据，因而具有丰富的理论和实际意义。

主要参考文献：

[1]

[2]ZhangJH,LiY,ZhangXA.MathematicalmodelingoftuberculosisdataofChina,J.Theor.Biol.,36:

159-163,2015.

[3]HoaNP,ChucNTK,ThorsonA.Knowledge,attitudes,andpracticesabouttuberculosisandchoiceofcommunicationchannelsinaruralcommunityinVietnam,Healthpolicy,90

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8-12,2009.

[4]WorldHealthOrganization.GlobalTuberculosisReport2012.WorldHealthOrganization,Geneva,Switzerland,2012.

[5]卫生部疾病控制司．中国结核病防治规划实施工作指南,3,2002．

[6]端木宏谨.第四次全国结核病流行病学抽样调查报告.中华结核和呼吸杂志,25

（1）:

3-7,2002.

[7]全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组.全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室,2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告,中国防痨杂志,34（8）:

485-508,2012.

[8]李峻,刘小秋,李雪,姜世闻,张慧,王黎霞.肺结核可疑症状者的发生频度和地区分布研究.中国防痨杂志，34（9）:

567-571,2012.

[9]张元浩.卫生部介绍全国肺结核疫情现状.中国全科医学：

医生读者版，6,2011.

[10]KermackWO,McKendrickAG.Acontributiontothemathematicaltheoryofepidemic,Proc.R.Soc.A.,115:

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[11]马知恩.传染病动力学的基本知识与发展方向,见:

陆征一,周义仓,数学生物学进展.北京：

科学出版社,2006.

[12]KeelingMJ.Theeffectsoflocalspatialstructureonepidemiologicalinvasions.P.Roy.Soc.Lond.B.Bio.,266（1421）:

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[13]楼元.空间生态学中的一些反应扩散方程模型.中国科学:

数学,45（10）:

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[14]AllenL,BolkerB,LouY,etal.AsymptoticprofileofthesteadystatesforaspatialSISepidemicdiseasereaction-diffusionmodel.DiscreteContin.Dyn.Sys.B.,21:

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147-168,2011.

[16]HoPPensteadF.Anagedependentepidemicmodel.FranklinInst.,197:

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[17]WebbGF.“TheoryofNonlinearAge-DependentPopulationDynamics,”MonographsandTextbooksinPureandAppliedMathematics,89,MarcelDekker,NewYork,1985.

[18]LiXZ,GupurG,ZhuGT.MathematicalTheoryofAge-structuredEpidemicDynamics.ResearchinformationLtd,UK,2002.

[19]MagalP,RuanSG.Centermanifoldsforsemilinearequationswithnon-densedomainandapplicationstoHopfbifurcationinagestructuredmodels.MemoirsoftheAmericanMathematicalSociety,202（951）,2009.

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[21]MagalP,ZhaoXQ.Globalattractorinuniformlypersistencedynamicalsystems.SIAMJ.Math.Anal.,37:

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[22]SmithHL,ThiemeHR.“DynamicalSystemsandPopulationPersistence”.Amer.Math.Soc.,Providence,2011.

[23]WalkerJA.“DynamicalSystemsandEvolutionEquations”.PlenumPress,NewYorkandLondon,1980.

[24]GurtinME.Asystemofequationsforagedependentpopulationdiffusion.J.Theoret.Biol.,40,389-392,1973.

[25]NdiayeS.Surunproblèmenonlinéaireendynamiquedespopulations.Thèsede3èmecycle,UniversitéCheikhAntaDiopdeDakar,1988.

[26]NakoulimaO,OmraneA,VelinJ.Nonlinearproblemforage-structuredpopulationdynamicswithspatialdiffusion.JournaloftheJuliuszSchauderCenter,17:

307-319,2001.

2．项目的研究内容、研究目标，以及拟解决的关键科学问题（此部分为重点阐述内容）；

2.1研究目标

本项目将提出几类代表性的肺结核动力学模型，给出考虑空间扩散和年龄结构的肺结核动力学模型理论分析的基本框架，解决这几类模型定性、稳定性及行波解存在性等关键问题。

该项目的研究将在理论上系统地发展具有空间扩散和年龄结构模型的理论和方法，并且在实践上揭示我国肺结核病流行规律及发展趋势，为开展肺结核流行调查和制定防控措施提供理论依据。

2.2研究内容

本项目将分别建立反应扩散的肺结核动力学模型、年龄结构的肺结核动力学模型及带空间扩散和年龄结构的肺结核动力学模型,分析所建立模型的动力学行为，并结合我国肺结核的统计数据，对模型的参数进行最优估计，分析和预测该疫情的发展趋势，评估接种疫苗对肺结核传播的影响。

具体的研究内容为：

（1）反应扩散的肺结核动力学模型的建立及分析：

根据肺结核的地域特征，建立一类反应扩散的肺结核动力学模型。

利用偏微分方程中抽象半群理论、谱理论、单调迭代和上下解等方法，计算模型的阈值，分析模型的动力学性态，包括模型稳态解的存在唯一性、稳定性、行波解及其最小波速的存在性，研究空间扩散对模型基本再生数、稳定性及行波解的影响，讨论肺结核空间传播的态势。

（2）年龄结构的肺结核动力学模型的建立及分析：

根据肺结核的年龄结构特征，建立一类年龄结构的肺结核动力学模型。

利用泛函微分方程中无穷维动力系统的一致持续理论和Lyapunov稳定性理论等，分析模型的动力学性态，给出模型所对应特殊情况，并揭示偏微分方程和常微分方程建模的内在联系。

考虑肺结核病人的感染年龄、易感人群的年龄或接种疫苗的年龄，建立并分析所建立模型基本再生数和稳定性，探讨年龄结构及接种疫苗对肺结核传播的效应。

（3）带空间扩散和年龄结构的肺结核动力学模型的建立及分析：

根据肺结核的地域特征和年龄结构，建立带空间扩散和年龄结构的肺结核动力学模型。

利用偏微分方程中抽象半群理论、椭圆算子的特征值理论、不动点理论、单调迭代和上下解等方法，分析模型解的正则性、存在唯一性、正性、行波解及其最小波速的存在性，讨论空间扩散和年龄结构对模型的影响，揭示肺结核持续存在的机制。

（4）几类模型的数值模拟和参数估计：

收集我国肺结核的实际数据，结合以上所建立的几类空间扩散和年龄结构的肺结核动力学模型，对模型的参数进行估计与假设检验，预测该疫情的发展趋势，评估接种疫苗对其传播的影响，找出最优的控制措施。

2.3拟解决的关键科学问题

（1）Lyapunov函数的构造：

本项目分别研究的空间扩散和年龄结构的肺结核传播动力学模型，在建模上要比以往的模型更一般化，在无穷维动力系统上构造Lyapunov函数来获得系统平衡点的全局稳定性的判定准则具有很大的挑战。

最大的困难是边值条件是非线性时，如何确定合适的核函数；

（2）失稳关键因素的确定：

传染病动力学中，平衡点的全局稳定性用来判定传染病是最终灭亡还是持久存在，这往往由模型基本再生数的阈值所决定。

而对非线性边值条件的反应扩散和年龄结构肺结核动力学模型的研究，不但要保证其平衡点的存在性，而且要确保其Lyapunov稳定性。

在非线性边值下，需要确定模型参数中的哪一项或几项是模型平衡点失稳的关键因素；

（3）参数估计方法的选取：

利用最小二乘法、极大似然估计、MCMC方法或拉丁超立方体抽样等参数估计方法及Matlab软件，结合我国肺结核的统计数据，对模型的参数进行估计与假设检验，预测该疫情的发展趋势，评估接种疫苗的效果。

多种方法的情况下，如何选取参数估计方法并进行最优估计。

3．拟采取的研究方案及可行性分析（包括研究方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明）；

3.1研究方案

本项目拟建立几类考虑反应扩散与年龄结构的肺结核动力学模型，借助于动力系统、泛函分析和偏微分方程中的单调动力系统理论、无穷维动力系统的一致持续理论、Lyapunov稳定性理论、抽象半群理论、线性算子半群理论、谱理论、不动点理论和椭圆算子的特征值理论等，研究模型的定性、稳定性、持续性及行波解等问题，给出模型的基本再生数，稳态解的存在唯一性及局部或全局稳定性，以及行波解的存在性，分析主要阈值参数的生物学机制。

结合我国肺结核病的统计数据，利用统计方法对模型参数进行估计与假设检验，探索我国肺结核病的流行规律，预测其发展趋势，寻找最优控制措施。

对相关文献进行归纳、分析，找到问题的难点和解决问题的关键所在。

具体的技术路线如下：

（1）反应扩散的肺结核动力学模型：

首先给出反应扩散方程的一般形式（以一维空间为例）：

其中表示t时刻位置x处人群的密度函数，d表示人群的扩散系数，表示人群的定向移动，表示人群在一维空间的随机扩散。

称为扩散项，称为反应项。

结合仓室建模的思想，建立一类反应扩散的肺结核动力学模型，并加上恰当的初始条件和边界条件，这是一类二阶偏微分方程。

利用偏微分方程中的算子半群理论和谱理论，计算模型的两类重要阈值：

基本再生数（描述肺结核传播与否）和人口统计学阈值（描述统计学过程，即人口增长与否）。

分析无病稳态解和地方稳态解的存在性及稳定性，研究模型行波解及其最小波速的存在性，讨论人口扩散速度对肺结核传播的影响，利用数值模拟进一步说明空间扩散如何影响肺结核的传播动力学行为。

（2）年龄结构的肺结核动力学模型：

首先给出年龄结构的种群模型的一般形式：

其中表示t时刻年龄时种群的密度函数，表示种群的死亡率。

结合仓室建模的思想，建立一类年龄结构的肺结核动力学模型，并加上恰当的初始条件和边界条件，这是一类一阶偏微分方程。

我们已有的工作[NonlinearAnal.RWA.2015（24）:

18-35]是建立并研究具有潜伏年龄结构和复发年龄结构的传染病模型的全局稳定性，通过将模型转化为Volterra型方程，借助构造