盐酸美普他酚的合成工艺改进及优化.docx
《盐酸美普他酚的合成工艺改进及优化.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《盐酸美普他酚的合成工艺改进及优化.docx(20页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
盐酸美普他酚的合成工艺改进及优化
目录
目录I
摘要II
AbstractIII
前言1
实验部分4
1.实验材料4
1.1仪器与设备4
1.2试剂与试药4
2.实验操作及结果分析5
2.1盐酸美普他酚合成工艺流程5
2.2化合物2的制备及该步的优化9
2.3步骤2的优化结果及分析10
2.4盐酸美普他酚的制备及优化13
2.5步骤5的优化结果及分析14
3.讨论15
结论17
参考文献18
致谢19
盐酸美普他酚的合成工艺改进及优化
摘要
目的:
改进并优化镇痛药物盐酸美普他酚的合成工艺。
方法:
以廉价的1,3-环己二酮为起始原料,经过甲基化,与N-甲基己内酰胺对接,卤化脱氢,乙基化,还原和成盐制备盐酸美普他酚。
该路线共六步,我们对步骤2及步骤5进行了优化,对步骤2的反应温度、反应时间及反应液pH进行了优化,对步骤5的反应溶剂及回流时间进行了优化。
结果:
通过优化使产品收率大大提高,总收率达到39.8%,节约了物料,降低了成本。
结论:
确定了一套完整的制备方法,该方法工艺简单,能耗少,工艺稳定,适合工业化生产。
关键词:
盐酸美普他酚;镇痛药物;合成;工艺优化
ImprovementofPreparationProcessofHydrochlorideMeptazinol
Abstract
Objective:
Improvedanalgesicdrugofmeptazinolsynthesisprocess.Methods:
Cheap1,3-cyclohexyltwoketoneasrawmaterial,throughmethylation,andN-MethylCaprolactamjointchain,halogenateddehydrogenation,ethylation,reductionandsalificationpreparationofmeptazinolhydrochloride.Therouteforatotalofsixstep,wehavetostep2andstep5isoptimized,On2stepsofreactiontemperatureandreactiontimeandreactionliquidpHwereoptimized,Onstep5solventsandbackflowtemperaturewereoptimized.Determineacompletesetofpreparationmethods.Results:
Throughtheoptimizationoftheproductsignificantlyimprovetheyield,totalyieldreached39.8%,savesthematerial,reducesthecost.Conclusion:
Themethodhastheadvantagesofsimpleprocess,lowenergyconsumption,stableprocess,suitableformassproduction.
Keywords:
HydrochlorideMeptazinol;Analgesicdrugs;Synthesis,Processoptimizatio
前言
美普他酚是国外推荐使用的6个激动拮抗镇痛药物之一,另有喷他佐辛(Pentazocine),布托菲诺(环丁羟吗喃Butorphanol),纳布啡(环丁甲羟吗喃,Nalbuphine),地佐辛(Dezocine)和丁丙诺啡(叔丁啡,Buprenorphine),国内很多药物专著和药物手册均把美普他酚作为有效镇痛药收录。
美普他酚化学名:
(±)3-乙基-六氢-3-(3-羟基苯基)-1-甲基-2H-氮杂卓
1-methyl-3-ethyl-3-(m-hydroxyphenyl)-hexahydro-1H-azepine
or3-(3-Ethylhexahydro-1-methyl-1H-azepin-3-yl)-phenol
综合文献报道情况,其合成方法主要有:
(1)间甲氧基苯甲醛法⋯:
重复性不好。
不适合工业生产;
(2)N-甲基-4-(甲氧基丙基)-3-乙氧基苯乙酰胺法,原料不易得;(3)间甲氧基苯乙酮法,步骤长、操作复杂,收率低;(4)己内酰胺法,条件温和,工艺需改进。
具体合成路线主要有如下几种:
路线1:
此路线反应条件温和,步骤较短,容易操作,但起始物料较贵,收率较低。
路线2:
此路线反应路线长,需要用到格式试剂,反应条件要求高难以控制。
路线3:
路线3步骤短,操作简便,但起始物料难以获得。
路线4:
路线4反应路线长,收率低且不稳定,不易实现工业化.
通过查阅相关文献及反复验证找到一种原料容易获得,操作简便,收率稳定,重现性好,易于实现工业化的合成方法,具体路线如下:
在此合成路线中,步骤1、3、4都无需优化,产率稳定,质量可控,故本实验对步骤2及步骤5进行了优化。
实验部分
1.实验材料
1.1仪器与设备
冷阱,油泵,氮气钢瓶,导气管,鼓泡器,三通管,加热套,蒸馏头,直形冷凝管,导气弯头,耐压胶管,24#口径弯管,单口接收瓶,梨形瓶,锥形瓶,旋蒸装置,恒压滴液漏斗,移液管,加料漏斗,溶剂蒸馏器,大小接头,三口瓶,单口圆底烧瓶,机械搅拌,四氟搅拌桨,磁力搅拌及转子,温度计,球形冷凝管,硅胶板(GF254),点样管,展开瓶(广口瓶),广泛PH试纸,抽滤瓶,布氏漏斗,烧杯,鼓风干燥箱。
1.2试剂与试药
1,3-环己二酮N-甲基己内酰胺正丁基锂(2.5M)二异丙胺液溴碘乙烷氢化铝锂四氢呋喃氯仿(化学纯)二氯甲烷(化学纯)乙腈(化学纯)甲苯(化学纯)石油醚(化学纯)无水硫酸钠氢氧化钠盐酸(浓)氯化钠对甲苯磺酸乙酸乙酯(化学纯)活性炭钠
2.操作及结果分析
2.1盐酸美普他酚合成工艺流程
化合物1的工艺流程
化合物2的工艺流程
化合物3的工艺流程
化合物4的工艺流程
美普他酚的工艺流程
2.2化合物2的制备及该步的优化
(1)氮气保护下,向2L三口瓶中加入正丁基锂,冷却降温至-10℃。
(2)滴加140g二异丙胺和130ml四氢呋喃混合溶液,温度控制在-10℃左右。
(3)1.5小时左右滴加完毕,保持温度搅拌60分钟。
(4)开始滴加130gN-甲基己内酰胺和220ml四氢呋喃,控制温度在-20℃以下。
(5)1.5小时左右滴加完毕,保持0℃反应60分钟。
(6)开始滴加120g3-甲氧基环己基-2-烯-酮和220ml四氢呋喃混合液。
(7)1-1.5小时滴加完毕,保持室温(20℃左右)反应过夜,大约13个小时。
(8)降温至-20℃,开始滴加3MHCl溶液,将pH调至3-4,温度控制在-20℃左右,约用900ml。
(9)滴加完毕,升至室温,搅拌60分钟。
(10)静置分液,用200ml*3次二氯甲烷萃取水层。
(11)合并有机相,以适量无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干溶剂得橘红色固体。
(12)0℃左右,按固液比1:
0.3-0.5加无水乙醇打浆60分钟。
(14)抽滤,烘干,得到淡黄色固体粉末126g左右,收率60%。
步骤二的优化:
此步骤中主要影响收率的因素有反应温度,反应时间及反应液pH。
反应温度的优化:
按以上操作步骤将反应时间及反应液pH固定不变,温度分别控制在10℃,0℃,-10℃,-30℃,重复验证三次,得到产品收率如表1所示。
反应时间的优化:
按以上操作步骤将反应温度及反应液pH固定不变,反应时间分别为15分钟,60分钟,1小时30分钟,2小时,重复验证三次,所得产品收率如表2所示。
反应液pH值的优化:
按以上操作步骤将反应温度及反应时间固定不变,将pH值分别调至1-2、2-3、4-5,重复验证三次,所的产品收率如表3所示。
2.3步骤2的优化结果及分析
2.3.1反应温度的优化结果及分析
表1:
不同反应温度下的产品收率
反应温度
10℃
0℃
-10℃
-20℃
-30℃
收率(%)
45
48
44
52
57
55
75
69
72
60
58
61
48
51
47
平均收率(%)
45.67
54.67
72
59.67
48.67
图一:
不同反应温度下的产品收率图
由图1可以看出,当反应温度为-10℃,产品的收率最高。
2.3.2反应时间的优化结果及分析
表2:
不同反应时间下的产品收率
反应时间(min)
15
30
60
90
120
收率(%)
45
49
51
75
77
71
60
47
54
61
68
55
49
55
46
平均收率(%)
48.33
74.33
53.67
61.33
50
图2:
不同反应时间下的产品收率图
由图2可以看出,当反应时间为30分钟时,产品的收率最高。
2.3.3反应液pH的优化结果及分析
表3:
不同反应pH下的产品收率
反应液pH值
1-2
2-3
3-4
4-5
收率(%)
48
50
46
69
73
70
60
56
51
45
47
39
平均收率(%)
48
70.67
55.67
43.67
图3:
不同反应pH下的产品收率图
由图3可以看出,当反应液pH为2-3时,产品的收率最高。
2.4盐酸美普他酚的制备及优化
(1)向2L三口瓶中加入800ml无水四氢呋喃和20g氢化铝锂,反应中有一些气泡生成。
(2)向上述反应中加入50g3-乙基-3-(3-羟基苯基)-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-2-酮,室温下缓慢加入并搅拌,加入过程会有放热和泡沫产生注意防止喷料,加入后反应也形成乳白色悬浊液。
(3)加热反应液,回流反应5小时,反应完毕,停止反应。
(4)将反应液降温至0℃,向反应液中滴加60ml水,有大量絮状物生成。
(5)加入690ml甲醇,絮状物逐渐凝聚,加热至回流,趁热抽滤,产物溶解在滤液中,趁热将反应液过滤,由于产生大量氢氧化铝胶体物质收率过程比较困难缓慢,时间较长,抽滤过程注意反应液保温。
(6)浓缩滤液至无馏分,剩余液加入3M盐酸调节pH至2-3。
(7)减压浓缩,旋干,析出固体。
(8)所得固体用甲醇打浆得到类白色固体(底物与甲醇比为1:
3)。
得到了固体46g左右,收率57%。
步骤五的优化:
此步骤中,主要影响收率的因素有反应溶剂和回流时间的长短。
反应溶剂的优化
按以上操作步骤将回流时间固定不变,分别用乙腈,氯仿,丙酮作为反应溶剂,重复验证三次,所得结果如表4所示。
回流时间的优化
按以上操作步骤将反应溶剂固定不变,回流时间分别控制在3h、10h、15h,重复验证三次,所得结果如表5所示。
2.5步骤5的优化结果及分析
2.5.1反应溶剂的优化及分析
表4:
不同反应溶剂下的产品收率
溶剂
乙腈
甲醇
氯仿
丙酮
收率(%)
84
79
82
57
54
61
68
57
63
74
71
66
平均收率(%)
81.67
54
62.67
70.33
图4:
不同反应溶剂下的产品收率图
由图4可以看出,溶剂为乙腈时,产品的收率最高。
2.5.2回流时间的优化及分析
表5:
不同回流时间下的产品收率
回流时间
3h
5h
10h
15h
收率(%)
44
51
47
57
62
55
75
71
70
42
48
45
平均收率(%)
47.33
58
72
45
图5:
不同回流时间下的产品收率图
由图5可以看出,回流时间为10h时,产品的收率最高。
3.讨论
步骤2:
反应温度过高,反应会十分剧烈,生成许多杂质,使最后收率下降;相反如果反应温度太低,反应速度会十分缓慢,反应不完全,收率下降。
当反应时间小于30分钟时,原料不能充分反应,所得产品减少;而反应时间大于30分钟时,某些中间体会分解或生成其他物质,是杂质增多,收率下降。
加盐酸的目的是为了洗去大极性杂质,如果调得不够酸,杂质去出不完全,最后收率会减少;如果调的过酸,会使产品溶解过多,造成损失,即收率也会减少。
步骤5:
用甲醇作为溶剂时,加热至回流后产品可溶解完全,但常温打浆时,部分产品溶解在其中无法析出,产品损失量大,收率低。
而用氯仿和丙酮做溶剂时,加热至回流后产品溶解不完全,与氢氧化铝胶体物质一起滤除,损失较多。
回流时间太短,反应不完全,收率下降;回流时间过长,杂质生成的较多,最后总收率也下降。
结论
通过本实验我们确立了一套完整的制备方法,该方法利用廉价的1,3-环己二酮和N-甲基己内酰胺为原料经五步反应合成了美普他酚;通过条件实验对工艺进行了优化,确定了最佳反应条件;提高了反应的总收率,合成收率为39.8%(文献最高收率为30.6%);该方法工艺简单,能耗少,收率稳定,质量可控,适合工业化生产。
参考文献
[1]JohnFrederickCavalla,Isleworth,andAlnaChapman,US3729465[P].1973-4-27.
[2]何新蕾,常选妞.盐酸美普他酚的合成研究[J],中国当代医药,2010.2:
17.
[3]J.D.Castro,Regionalopioidanalgesia:
Physiopharmacologicalbasicdrugs,equipmentandclinicalapplication1991,KluwerAcademicPublishers
[4]张宝华,陈向民,史香兰,等.美普他酚合成工艺研究[J],河北科技大学学报,2009-6,30
(2):
163-165.
[5]P.J.Iloskinetal.Opioidagonist-antagonistdrugsinacuteandchronicpainstates.Drugs,1991,41(3),326-344.
[6]陈燕.美普他酚合成、拆分及光学活性体的研究[D].复旦大学硕士学位论文,2004:
1-14.
[7]M.Alexander,Analgesiccompositionfortreatmentofmigraineheadaches,WO9803179[P].1999-11-24.
[8]郑丽敏,宋宏锐,王玉玲,等.美普他酚合成工艺研究[J].精细化工中间体,2010.8,40(4):
27-31.
[9]陈芬儿.有机药物合成法[M],中国医药科技出版社,1999:
851-854.
[10]JohnFrederickCavalla,Hexahydroazepine,ihrehersteandverwendung.1941.5:
34.
致谢
我的论文是在主管..博士的指导下完成的。
主管在工作、学习等各方面给予了我无私的指导和帮助,特此向王博士表示最诚挚的感谢。
王博士平易近人的态度,严谨求实的工作作风和勤恳忘我的工作精神将在今后的学习生活中引导我不断探索前进。
再次向王博士致以诚挚的谢意和的祝福。
在论文完成期间,得到了..合成部的大力支持,感谢合成部各个领导的帮助。
感谢在一起做实验的同事..,..,..,..等。
很庆幸我们能共同生活在这样一个充满欢乐的大家庭里!
感谢我所有的同事对我的真诚帮助。
感谢在生活学习中给予我帮助的..老师,感谢药学系所有老师们,感谢在大学四年期间我所有的同学朋友,使我慢慢地进步成长。
最后,对精心审阅论文的各位老师致以最真诚的谢意!